Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей

 

Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы R,V I VA-ВЗ ,,. НЛ/ н где RJ и R - замещенный низшим алкокси фенил, один из остатков R. или Ra1 пиридил, а другой - фенил замещенный низшим алкокси, окси или галоидом , или тиенил, или, где один из остатков R, или Rg- 1- оксидопиридил, а другой - фенил или замещеннь галоид ом фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкипиден с 3-8 членами; R- - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоштоксинизший алкоксикарбонил или карбг1моил, или кх. солей при условии, что если А этилиден и R - карбокси, этоксикарбонил или карбамоил, оба. остатка R и Rj неозначают одновременно п-метоксифенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Л R R Н .1 XX N Н А-КЗ- Y a i где R , - R, А имеют указанные значения; У - окси или амино, или его таутомер, или солй лодвергают взаимодействию с кислотой при 20-211 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбоновой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила. 1C о W Од 00

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

И

PEGllYSËÍН

<5р@ С 07 0 233/54//А 61 К 31/415

®/PAL „,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ."

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ3

К ПАТЕНТУ

Н вЂ” Rg ;,>

Я 1 А— 2 N

Н,(21) 3618708/23-04 (62) 3317053/23-04 (22) 19.07.83 (23) 24.07.81 (31) 5715/80 (32) 25.07.80 (33) СН (46) 15.01.86. Бюл. Р 2 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Альфред Саллманн (СН) (53) 547.781 ° 785.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро Г.В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия, 1984, с, 146. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ. (57) Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы

N ля в

Н где R u R - замещенный низшим апкокси фенил, один иэ остатков R< или

R — пиридил, а другой — фенил замещенный низшим алкокси,окси или галоидом, или тиенил, или, где один из остатков R, или К - 1оксидопиридил, а другой — фенил или замещенный галоидом фенил;

„„SU„„1205763 А

А — низший алкнлен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами;

R — карбокси, низший алкокснкарбонил, низ.ший алканоилоксинизший алкоксикарбонил или карбамоил, или их солей при условии, что если А этилиден и R > — карбокси, этоксикарбонил или карбамоил, оба остатка

К и R > не означают одновременно д п-метоксифенил, о т л и ч а ю—

9 щ н и с я тем, что соединение общей формулы где R - R А имеют указанные значеуЭ ния в

У вЂ” окси или амино, или его таутомер, или сол лодвергают взаимодействию с кислотой при . о

20-21 1 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбо. новой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила.

1 1205

Изобретение относится к способу получения новых производных тризамещенных имидазолов общей формулы (N

А — Я )

763 2 сухого остатка. Остаток перекристал лизовывают из эфира. Получают этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)-(3пиридил)-имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты в виде белых кристаллов с т,пл. 134-136 С. где R u R — замещенный низшим ал2 килокси фенил, один из остатков R и R, пиридил, а другой фенил, замещенный низшим алкоксилом, окси или галоидом, или тиенил, или где один из остатков R и R —

1-оксидопиридил, а другой — фенил или за. мещенный галоидом фенил;

А — низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами;

Р— карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил или карбомоил, а также их солей при условии, что если А — этилиден и Рз — карбокси, этоксикарбонил или соответственно карбамоил, оба остатка R< и К не означают одновременно и-метоксифенил, обладающих противовоспалительным действием.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. Смесь из 13,9 г

1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля, 9,6 г этилового эфира с -формил-М,М,. диметил-уксусной кислоты, 35,6 г ацетата аммония и 100 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают в смесь из 200 r льда и 145 г концентрированного водного аммиачного раствора.

Кристаллы и маточный раствор дважды экстрагируются этилацетатом по 150 мл и органическую фазу промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и при 11 торр при 40 С упаривают до о

Аналогичным образом можно полу15 чить: этиловый эфир 2- f4(5)-фенил-5(4)— (3-пиридил) -имидазол-2-ил)-2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С,, исходя из этилового эфираМ,-формил20 о -аллилуксусной кислоты и 1-фенил-2(3-пиридил)-глиоксаля;

1 — (4(5)-фенил — 5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) — 1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 115- 117 С, исходя из о

1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и

1-формил-1-карбэтокси-циклопентана; этиловый эфир 2-(4(5) †(n-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2ил)-2-метилпропионовой кислоты о

У т.пл. 126-128 С, исходя из 1-(п30 метоксифенил) -2- (3-пиридил) -глиок< аля и этилового эфира М,-формил-Ж,Кдиметилуксусной кислоты.

Пример 2. Смесь из 7,0 г

1-фенил-2-(1-оксидо-3-пиридил)..лиоксаля, 4,5 г этилового эфира о.-формил-k,ж-диметилуксусной кислоты, 17,8 r ацетата аммония и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при перемешивании выливают в смесь из

100 г льда и 70 мл концентрированного водного аммиачного раствора.

При этом образуется соответствующее соединение формулы II, которое при этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Высадившееся масло дважды экстрагируют 70 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой до

Ю нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают При о

11 торр при 40 С до сухого остатка.

Остаток перекристаллиздвывают из смеси метанол †во. Этиловый эфир

55 2-(4-(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты плавится при

82-85 С (как моногидрат).

3 1

Пример 3. Смесь из 38,9 r

1-фенил-2-(пиридил)-глиоксаля, 44,6 г 2-(2,2 †диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина, 99,1 r ацетата аммония и 275 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 3 ч с обратным холодильником при пропускании азота, охлаждают и при перемешивании выливают в смесь из 900 г льда и 550 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуется соответствующее соединение формулы

II которое при этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Суспензию дважды экстрагируют 700 мл этилацетата и органическую фазу промывают 500 мл воды, высушивают сульфатом магния и о при 40 С и пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Этиловый эфир 2- (4-(5)-фенил5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты плавится при 134-136 С.

Аналогичным образом можно получить: этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(2-метилкарбоэтоксиметил)

4,4,6-триметил-2,3,3,6-тетрагидро1,3-оксазина; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(карбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2 3 5 á-тетрагидро-1,3-окса- ° зина; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С (из этилацетата-эфира), исходя из

1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и

2-(2-аллилкарбэтоксиметил)-4,4,6триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3оксазина;

1-(4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-ил) — 1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 115-117 С, исходя из

1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и

1-карбэтокси-1-(4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазин-2-ил)циклопентана; этиловый эфир 2- (4(5)-(n-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидаэол-2205763 4 нл)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 125-128 С (из простого эфира), исходя из 1 †(и-метоксифенил)-2-(3пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2, 3, 5, 6-тетрагидро- 1, 3-оксазина; этиловый эфир 2- (4(5)-(м — метокси. фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2ил) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137 С (из этилацетатао простого эфира), исходя из 1 — (м-меток сифенил)-2- (3-пиридил) -глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4, 4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро1,3-оксазина; этиловый эфир 2- 14(5)-(3, 4-д 1метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)—

1 имидазол-2-ил1-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144- 146 С (из этил о ацетата-простого эфира), исходя из

1 †(3,4 — диметоксифенил)-2-(3-пиридил)глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина; этиловый эфир 2-(4(5) †(и-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161- 163 С (из метиленхлоридан-гексана), исходя из 1 †(n-хлор—

30 фенил)-2 — (3-пиридил) -глиоксаля и

2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4, б-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3оксазина; этиловый эфир 2-(4(5)-фенил — 5(4)— (4-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метил35 пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С о (из этилацетата-простого эфира), исходя из 1-фенил-2-(4 — пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил — 2,3,5,6-тетра— гидро-1,3-оксазина.

Пример 4. Смесь 7,14 г гидробромида с6-бром-(3-пиридил)-бензилкетона и 19,56 г аммониевой соли эти лового эфира метилмалоновой кислоты

45 и 30 мл безводного диметилформамида при перемешивании и пропускании азота нагревают 5 ч до 100 С. При этом образуется соответствующее соединение формулы II которое в этих усло5О виях реакции при конденсации непосредственно дальше. реагирует. Затем охлаждают и концентрируют при о

11 торр при температуре бани 70 С до сухого остатка. К остатку приблв55 ляют 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Смесь доводят с помощью концентрированного водного аммиачного раствора до рН 8-9. Органическую флзу

5 отделяют, дважды промывают 50 мл воДы, высушивают сульфатом магния и упаривают при 11 торр до сухого остатка. Остаток хроматографируют на

100 г силикагеля. Фракции 1-8, элюированная каждая смесью 600 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции

9-16 мл, элюированная каждая смесью

600 мл хлороформ-метанола (99: 1), объединяют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток, этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил) -пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С. о

Аналогично можно получить: этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)— (1-оксида-3-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилмасляной кислоты, т.пп. 101—

104 С, исходя изg -бром-(1 — оксидо1-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилового эфира 2-этил2 — метилмалоновой кислоты; этиловьп эфир 2 в f4-(5) — фенил-5(4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134— о.

136 С (из простого эфира), исхоця из ъ-бром — (3-пиридил) -бензил-кетона и аммони .вой соли моноэтилового эфира циметилмалоновой кислоты.

Аналогичным образом реакцию можа но вести в течение 48 ч при 20 С.

Исходное вещество можно получить следующие образoM.

Раствор 42,5 г бензил-(3-пиридил) кетона в 400 мл этиленхлорида нагрео вают до 50 С. При этой температуре прибавляют по каплям раствор 36,2 г брома в 30 мл этиленхлорида. Суспено зию перемешивают 15 ч при 50 С, затем охлаждают и фильтруют. Отфильтрованные кристаллы три раза промывают 30 мл этиленхлорида и высушиваа ют при О, 1 торр и при 50 С. Гидробромид-g-бром-бензил-(3-пиридил)— кетона плавится при 218-219,5 С.

Пример 5. 46,0 r амида моноэтилового эфира N (4-метокси-2(n ìåòîêñèôåíèë)-фенацил)-малоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с 70,1 г ацетата аммония в 400 мл ледяной уксусной кислоты. Затем раствор выливают на

800 мл концентрированного аммиака и 900 r льда и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насьпценным раствором хлорида натрия до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении.

5763 б

Остаток растворяют в 500 мл смеси эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют при пониженном о давлении при 40 С. Остаток кристал5 лизуют из этилацетата-эфира. Этиловьп эфир 2- (4,5-бис — n-метоксифенил)имидазсл-2-ил)-уксусной кислоты плао вится при 131 †1 С, Аналогичным образом можно получить. этиловый эфир 1 — (4,5-бис-(пметоксифенил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты, т.пл. l28o

132 С. исходя из амида моноэтилового эфира N (4-метокси-М-(и-метоксифенил)-фенацил3-диметилмалоновой кис-лоты; этиловый эфир 2-(4(5) †вменил †5(4).

>0 (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метиллропионовой кислоты, т. пл. 134д

136 С |из простого эфира), исходя из амида моноэтилового эфира И-(К-(3 — пиридилкарбонил)-бензил) — диметилмалоновой кислоты. е

Исходный материал можно получить следующим образом.

Х суспензии 17,8 r гидрохлорида

2-амино-4 -метоксл-2-(п-метокси1

ЗО фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавляют 18 мл триэтиламина. Затем прибавляют по каплям 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаждении в течение 15 мин

35 таким образом, что температура не о превышала 20 С. Через последующие

10 мин добавляют еще 9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают о

16 ч при 20-25 С, затем прибавляют воду и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают

2 н. раствором карбоната натрия, насьпценным раствором хлорида натрия, Д5 и еще раз водой высушивают сульфат том магния и упаривают при понижено ном давлении и 40 С до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетаT-ýôèð. Амид монометилово50 го эфира И-(4-метокси-о -(п-метоксифенил)-фенацил)-малоновой кислоты плавится при 96-97 С.

Аналогичным образом можно получить: амид моноэтилового эфира М-(455 метокси-0C-(n-метоксифенил)-фенацил)диметилмалоновой кислоты, исходя из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2т (и-метоксифенил)-ацетофенона и хлорида моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты; амид этилового эфира N-(N-(3пиридил-карбонил)-6eнзил)-диметилмалоновой кислоты, масло, исходя из хлорида монометилового эфира -амино-бензил-(3-пиридил)-кетона и хлорида моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты.

oL-Амино-бензил-. (3-пиридил)-кетон можно получить следующим образом.

10,8 r бензил-(3-пиридил)-кетона .перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиамингидрохлорида в 15 мл пиридина 6 ч при о

100 С ° Реакционную смесь выливают на лед-вода и дополнительно перемешивают 15 мин. Высадившиеся кристаллы отжимают, промывают водой и высушивают в глубоком вакууме. Получают бензил-(3-пиридил)-кетоноксим с т.пл. 122-126 С.

К перемешиваемому при -10 С раствору 8,5 г бензил-(3-пиридил)-кетона в 20 мл пиридина прибавляют по каплям в течение 5 мин раствор

7,7 г и-толуолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь 24 ч хранят в холодильнике и затем выливают на смесь лед-вода. После некоторого перемешивания и растирания высадившееся масло застывает в кристаллы. Эти кристаллы промывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают эфир бензил-(3-пиридил)-кетоноксим-итолуолсульфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки используется в последующей ступени. . L

11,6 r сырого бензил-(3-пиридил)кетоноксим-п-толуолсульфоэфира суспендируют в 90 мл абсолютного этао иола. Затем при 0 С и при перемешивании прибавляют по каплям раствор

3,7 г трет;бутилата калия B 30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0 С. Сусо пензию промывают на нутче и фильтрат который содержит о4 -амино-бензил(3пиридил)-кетон, сразу же превращается дальше в последующей ступени.

1205763 (4, 5-бис (n-ме то к сифе нил) -имид аз ол2-ил)-уксусной кислоты, т.,пл.

187-190 С, исходя из этилового эфира 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)—

50 имидазол-2-ил1-уксусной кислоты.

f5

45 амид 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил)-2-метил-пропионовой кислоты, ИК (Br): 1660 см ; этиловый эфир 2- (4-(5)-(2-тиенил)

5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-Haj"2метилпропионовой кислоты, т.пл. 134135 С; этиловый эфир 2-(4(5)-2-тиенил5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидаэол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т. пл. 134-135 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь из 11, 1 г (тиенил-2-метил)2-пиридил-кетона, 7,3 г двуокиси селена и 110 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 4 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Фракцию

1, элюированную с помощью 700 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции

2-4, элюированные каждый раз 700 мл хлороформа, соединяют и при уменьшен" ном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток 1-(2-тиенил)-2-,(3пиридил)-глиоксаль имеется в виде масла.

Пример 7. К раствору 3,32 г этилового эфира 2-(4-(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 20 мл метанола прибавляют 40 мл 0 5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и при поо ниженном давлении при 40 С упаривают. К остатку прибавляют 50 мл хлористого метилена и желтые кристаллы отфильтровывают. Натриевая соль

2- (4-(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)— имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты (как гидрат) плавится при

273-276 С.

Аналогичным образом можно получить моногидрат натриевой соли 255

Пример 6. Аналогичным образом как описано в примерах 1-5 получают:

2- 4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)имидазол-2-ил1 -уксусную кислоту, масло, ИК (Вг): 1740, 3500 (шир.) см;

Пример 8. Раствор 0,9 г этилового эфира 2- Pi(5)-фенил-5(4)(1-оксидо-3-пиридил)-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 10 мл метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл

1 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 15 ч при комнатной

0с тб > ю > 0

9 12 температуре и при 11 торр и при

40 С освобождают от метанола. К остатку прибавляют 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мл хлороформа. Затем водную фазу отделяют и при

>; >

0 С подкисляют 2 н. соляной кислоты.

Прозрачный раствор еще раз экстрагируют l0 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 торр и при 40 С упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток высушивают при

О> 1 торр и при комнатной температуре 20 ч. 2- (4(5) — Фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2 — ил) -2-метил. пропионовая кислота плавится при

178-180 С.

Пример 9. Раствор 5, 9 г этилового эфира 2- 4{5) -фенил-5(4)(3-пиридил).-имидазол-2-ил)-2-»етилпропионовой кислоты в 120 мл метилено хлорида охлаждают до 0-5 С и приб>авляют 3,5 г м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор два раза промывают 20 мл

2 н, раствора бикарбоната калия и

30 мл воды, высушивают сульфатом магс> ния и при 40 С и пониженном давлении концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола. После добавления воды кристаллизуется этиловый эфир 2-(4-{5)-фенил-5(4) †(:— оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты в виде моногидрата, т.пл. 82-85 С.

Аналогичным образом можно получить: моногидрат 2-f4(5) — фенил-5(4)— (1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил 2-метилпропионовой кислоты, т.пл, о

96-98 С (из метанола/воды); этиловый эфир 2 — (4(5)-фенил-5(4)(1-оксидо-4-пиридил) -имидаз ол-2-ил)2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 164-166 С (из этилацетата), исходя из этилового эфира- 2-(4-(5)-фенил-5(4)(4-пиридил) — имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты; гемигидрат этилового эфира .2(4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил) — имидазол — 2 — ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 145-148 С, исходя из этилового эфира 2- (4(5)-фенил-5(4)(З-пиридил)-имидазол-2-ил)-пропионо. вой кислоты;

1 — (4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил)-1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 153-156 С, исходя из 1-(4(5)-фенил-5(4)-(3-пири5

55 дил, -имидазол-2-ил)-карбэтоксицикло пентана; этиловый эфир 2- P4(5) â€, (и-хлорфенил)-5(4) †(1-оксидо-3 — пиридил)— ямидазол-2-ил)-2-мегилпропионовой кислоты, т.пл. 137- 140 С (из метиленхлорида-петролейного эфира), исходя из "-:тилового эфира 2- j4(5) †(n-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2ил) -?-метилпропионовсй кислоты.

Пример 10. К раствору l,3 г этилового эфира 2- <4(5)-(n»eтоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-ими- . дазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида прибавляют по каплям в атмосфере азота при перемешивании при -70 С раствор

4,7 г бартрибромида в 20 мл метилен;-:лорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем о . даляют охлаждающую баню и переме;:.ивают до тех пор,, пока температура о не,остигает 25 С. После этого белую сусгеязию выливают на 50 мл смеси льда = водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и

2 н, раствором карбоната натрия до= одят до рН 8. Высадившиеся кристаллы два раза экстрагируют этилацетатом по 30 мл. Объединенные этилацетатные фазы высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток

BbtKpHcòàëëèçовывают из этилацетата—

>фира. Этиловый эфир 2-(4(5) †(паксифснил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазсл

".-.-ил1-2»етилпропионовой кислоты пла1

О вится при 186-187 С.

Пример 11. К 100 мл насыщен ного хлористым водородом безводного метанола прибавляют 5, 0 r 2- (4,5б>ис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил)пропионовой кислоты. Смесь нагреван>т 15 ч при температуре дефлегмации, охлаждают и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. К остатку прибавляют 10 мл воды и с по»ощью водного концентрированного ам. миачного раствора доводят до щелочного состояния. Зкстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5 С

20 мл 2 н. раствора бикарбоната нат" рия и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловый эфир 2-(4 5-бис(п-метоксифенил) †.:"". èäàýол-2-ил)—

11 1 пропионовой кислоты кристаллизуется из смеси эфир -петролейный эфир, т.пл. 124-127 С.

Пример 12. К раствору

3,52 r калиевой соли 2- (4(5)-3-(ппиридил)-имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида прибавляют при 80 С при о перемешивании 3,0 г диэтилсульфата.

Смесь перемешивают 15 мин при 80 С, оохлаждают и выливают на смесь льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органическую фазу два раза экстрагируют 2 н. раствором бикарбоната калия, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил) йропионовой кислоты кристаллизуето ся из эфира, т. пл. 158-162 С.

П р и и е р i3. К суспензии

3,5 г моногидрата натриевой соли

2-(4(5) — фенил-,5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям 2,5 г пивалоилоксиметилйодида. Смесь пере мешивают 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом магния и при 11 торр концентрируют до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля.

Фракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по

300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформэтилацетат (80:20) по 300 мл, соеди. няют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфир

2- (4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты плавится при 143-145 С. о

Пример 14. Раствор 50r амида 2- (4,5 — бис-(n-метоксифенил)имидазол — 2-ил)-уксусной кислоты и, 5,0 r гидроксида калия в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч при температуре дефлегмации. Затем охлаждао ют и при 0,1 торр и 50 С упаривают до сухого остатка. Остаток раство45

Пример 16. Аналогичным образом как в примерах 1-15 получают: этиловый эфир 2- (4(5)-(n ìåòîêñèфенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол—

2-ил|-2-метилпропионовой кислоты, т. пл. 126-128 С; этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил) -имидазол-2 — ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-136 С этиловый эфир 2-(4(5)-(1-оксидо3-пиридил)-имидазол-2- ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 82-85 С; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2 — ил) †пропионоо вой кислоты, т.пл. 131-133 С. э тиловый эфир 2- (4 (5)-фен ил-5 (4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С, 205763 12 ряют в 200 мл воды. Раствор фильтру" ют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил) -уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (Br):

3500 (шир.), 1760 см, T.ïë. 159161 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

11, 1 г этилового эфира 2- (4,5бис-(n-метоксифенил)-оксазол-2-ил)уксусной кислоты нагревают с

97,0 г жидкого аммиака и 64 г формамида в автоклаве 5 ч до 200 С. (давление составляет 185 ати.). Охлаждают и реакционную смесь выпивают на 300 мл воды. Высадившееся масло экстрагируют 150 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Амид 2-(4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты кристаллизуется из метанола, ИК (Вг): 1670

Пример 15. Смесь 2,7 r

4,4-диметоксистильбендиамина и

1,2 г моноамида альдегида диметилмалоновой кислоты в 50 мл нитробензола нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор охлаждают и при О, 1 торр и 60 С упаривают до суо

35 хого остатка. Остаток, амид 2 — (4 5бис-(и-метоксифенил)-имидазол-2-ил)2 — метилпропионовой кислоты, кристаллизуется из смеси этанол-воды, 40

ИК (Br) 1670 см, T.пл. 128-130 С.

13 1205763

1тиловый эфир 2- (4(5)-(м-метокси-

Фe HIDER) -5 (4) — (3-пиридип) -имидазол2-ил) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135- 137 С; этиловый эфир 2- (4(5) †(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-HJIj-2-метилпропионовой о кислоты, т. пл. 144-146 С; этиловый эфир 2-(4(5)-(n-хпорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол?-ил)-2-метилпропионовой кислоты,, т.нл. 161 †1 С; о э тиловый эфир 2- L4 (5) -фенил — 5 (4)— (4-пиридил) -имидазол-2-ил1-2-метил-. а пропионовой кислоты, т. пл. 210-212 С; этиловый эфир 2- (4 (5) -вменил — (4)— (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С; этиловый эфир 2- (4(5) — фенил-5(4)(I-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101—

104 С; этиловый эфир 2- (4,5 †б(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 131 †1 С; этиловый эфир 2-С4 5-0Hc-(n-мет-, оксифенил)-имидазол-2-ил)-2-метило пропионовой кислоты, т. пл. 128-132 С; натриевая соль 2- (4 (5) -фенил-5 (4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-метилпропионовой кислоты (в виде гидрата), т.пл. 273-276 С; моногидрат натриевой соли 2-(4,5бис-(п-метоксифенил) — имидазол-2-ил1уксусной кислоты, т.пл. 187- 190 С;

3- (4(5)-фенил — 5(4) †(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил) -2-метилпропионовая кислота, т.пл. 178180 С, моногидрат метилового эфира 2-(4(5)-фенил-(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)-?-метилпропиоо новой кислоты, т.пл. 96-98 С,, этиловый эфир 2- j4 (5) -фенил-5 (4)(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилпропионовой кислоты, т.пл.

164-166 С; гемигидрат этилового эфира ?-С4(5)— фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)— имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, ",.пл. 145-148 С;

1 †"4(5)-фенил-5(4) †(1 — оксидо-3пиридил)-ичидазол-2-ил)-1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 153-156 С; этиловый эфир 2- P4(5) (и-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой о кислоты, т. пл. 137-140 С; этиловый эфир 2- (4 (5) — (п-оксифенил)-5 (4)- (3-пиридил)-имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 186-187 С;

5 метиловый эфир 2- (4,5-бис-(пметоксифенил)-имидазол-2-ил|-пропионовой кислоты, .па. 124-127 С; метиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4). (3-пиридил)-имидазол-2-ил1-метил10 пропионовой кислоты, т.пл. 158162 С„ пивалоилоксиметиловый эфир 2-(4(5)-фенил 5(4) †(З-пиридил)-имид. азол-?-ил)-2-метилпропионовой кисло15 ты, т пл. 143-145 С;

2-(4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил)-уксусная кислота, ИК (KBr)

3500 (шир,), 1760 см, т.пл. 159161 С;

20 амид 2- (4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил1 -уксусной кислоты, ИК (KBr): 1670 см, т.пл. 119-121 С;

"--(4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) -уксусная кислота, т. пл. 129-131 С; амид 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил|-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 см т. пл. 128-130 С;

3О этиловый эфир 2-14(5)-(2-тиенил)5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты, т.пл. 134135 С; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)о (3-пиридил) -имидаз ол-2-ил1 — 2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;

1-f4(5)-фенил-5(4)-(3-пирицил)имидазол-2-ил) -1-карбэтоксициклоо пентан„ т.пл. 1 15-117 С.

Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.

Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;

Соединение формулы I Эд мг-мл

Этиловый эфир 2- (4(5)-фенил5(4)-(3-пиридил)-имидазол2-ил1-2-метилпропионовой кислоты

Этиловый эфир 2- (4(5)фенил-5(4)-(1-оксидо3-пиридил)-имидазол-2-ил)—

2-метилпропионовой кислоты

16

1205763

Пивалоилоксиметиловый эфир (2-(4 (5) -3-пиридил) -имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты

Этиловый эфир 2-(4(5)-(пметоксифенил)-5 (4) — (3-пиридил) -имидаз ол-2-ил) -2-ме тилпропионовой кислоты

2- (4(5)-Фенил-5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил)„-1т-.карбэтоксициклопентан

Этиловый эфир 2- (4(5)-(пхлорфенил) -5 (4) — (1-оксидо3-rmpnpan)- - -2-ап3-2метилпропионовой кислоты

Этиловый эфир 2-(4(5)-фенил5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2,ил)-2-аллилуксусной кислоты

Этиловый эфир 2-14(5)-фенил5(4)-(3-пиридкл)-имидазол-2ил)"уксусной кислоты

Этиловый эфир 2- (4(5)-бис(п-метоксифенил)-имидазол2-ил -2-метиппропионовой кислоты

Этиловый эфир 2-(4(5) — (2тиенил)-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты

20

15

l5

2-(4(5)-Фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусная кислота

1.7

Заказ 8548/61 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Ff. подхалюзина

Редактор Н. Киштулинец Техред Т.Тулик . Корректор М. Максимишинец

Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей 

 

Похожие патенты:

Ан ссср // 380652

 

Наверх