Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей
Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы R,V I VA-ВЗ ,,. НЛ/ н где RJ и R - замещенный низшим алкокси фенил, один из остатков R. или Ra1 пиридил, а другой - фенил замещенный низшим алкокси, окси или галоидом , или тиенил, или, где один из остатков R, или Rg- 1- оксидопиридил, а другой - фенил или замещеннь галоид ом фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкипиден с 3-8 членами; R- - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоштоксинизший алкоксикарбонил или карбг1моил, или кх. солей при условии, что если А этилиден и R - карбокси, этоксикарбонил или карбамоил, оба. остатка R и Rj неозначают одновременно п-метоксифенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Л R R Н .1 XX N Н А-КЗ- Y a i где R , - R, А имеют указанные значения; У - окси или амино, или его таутомер, или солй лодвергают взаимодействию с кислотой при 20-211 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбоновой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила. 1C о W Од 00
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
И
PEGllYSËÍН
<5р@ С 07 0 233/54//А 61 К 31/415
®/PAL „,„
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ."
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ3
К ПАТЕНТУ
Н вЂ” Rg ;,>
Я 1 А— 2 N
Н,(21) 3618708/23-04 (62) 3317053/23-04 (22) 19.07.83 (23) 24.07.81 (31) 5715/80 (32) 25.07.80 (33) СН (46) 15.01.86. Бюл. Р 2 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Альфред Саллманн (СН) (53) 547.781 ° 785.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро Г.В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия, 1984, с, 146. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ
СОЛЕЙ. (57) Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы
N ля в
Н где R u R - замещенный низшим апкокси фенил, один иэ остатков R< или
R — пиридил, а другой — фенил замещенный низшим алкокси,окси или галоидом, или тиенил, или, где один из остатков R, или К - 1оксидопиридил, а другой — фенил или замещенный галоидом фенил;
„„SU„„1205763 А
А — низший алкнлен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами;
R — карбокси, низший алкокснкарбонил, низ.ший алканоилоксинизший алкоксикарбонил или карбамоил, или их солей при условии, что если А этилиден и R > — карбокси, этоксикарбонил или карбамоил, оба остатка
К и R > не означают одновременно д п-метоксифенил, о т л и ч а ю—
9 щ н и с я тем, что соединение общей формулы где R - R А имеют указанные значеуЭ ния в
У вЂ” окси или амино, или его таутомер, или сол лодвергают взаимодействию с кислотой при . о
20-21 1 С и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбо. новой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила.
1 1205
Изобретение относится к способу получения новых производных тризамещенных имидазолов общей формулы (N
А — Я )
763 2 сухого остатка. Остаток перекристал лизовывают из эфира. Получают этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)-(3пиридил)-имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты в виде белых кристаллов с т,пл. 134-136 С. где R u R — замещенный низшим ал2 килокси фенил, один из остатков R и R, пиридил, а другой фенил, замещенный низшим алкоксилом, окси или галоидом, или тиенил, или где один из остатков R и R —
1-оксидопиридил, а другой — фенил или за. мещенный галоидом фенил;
А — низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами;
Р— карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил или карбомоил, а также их солей при условии, что если А — этилиден и Рз — карбокси, этоксикарбонил или соответственно карбамоил, оба остатка R< и К не означают одновременно и-метоксифенил, обладающих противовоспалительным действием.
Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными свойствами.
Пример 1. Смесь из 13,9 г
1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля, 9,6 г этилового эфира с -формил-М,М,. диметил-уксусной кислоты, 35,6 г ацетата аммония и 100 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают в смесь из 200 r льда и 145 г концентрированного водного аммиачного раствора.
Кристаллы и маточный раствор дважды экстрагируются этилацетатом по 150 мл и органическую фазу промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и при 11 торр при 40 С упаривают до о
Аналогичным образом можно полу15 чить: этиловый эфир 2- f4(5)-фенил-5(4)— (3-пиридил) -имидазол-2-ил)-2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С,, исходя из этилового эфираМ,-формил20 о -аллилуксусной кислоты и 1-фенил-2(3-пиридил)-глиоксаля;
1 — (4(5)-фенил — 5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) — 1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 115- 117 С, исходя из о
1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и
1-формил-1-карбэтокси-циклопентана; этиловый эфир 2-(4(5) †(n-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2ил)-2-метилпропионовой кислоты о
У т.пл. 126-128 С, исходя из 1-(п30 метоксифенил) -2- (3-пиридил) -глиок< аля и этилового эфира М,-формил-Ж,Кдиметилуксусной кислоты.
Пример 2. Смесь из 7,0 г
1-фенил-2-(1-оксидо-3-пиридил)..лиоксаля, 4,5 г этилового эфира о.-формил-k,ж-диметилуксусной кислоты, 17,8 r ацетата аммония и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 ч с обратным холодильником и затем при перемешивании выливают в смесь из
100 г льда и 70 мл концентрированного водного аммиачного раствора.
При этом образуется соответствующее соединение формулы II, которое при этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Высадившееся масло дважды экстрагируют 70 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой до
Ю нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают При о
11 торр при 40 С до сухого остатка.
Остаток перекристаллиздвывают из смеси метанол †во. Этиловый эфир
55 2-(4-(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты плавится при
82-85 С (как моногидрат).
3 1
Пример 3. Смесь из 38,9 r
1-фенил-2-(пиридил)-глиоксаля, 44,6 г 2-(2,2 †диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина, 99,1 r ацетата аммония и 275 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 3 ч с обратным холодильником при пропускании азота, охлаждают и при перемешивании выливают в смесь из 900 г льда и 550 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуется соответствующее соединение формулы
II которое при этих условиях реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Суспензию дважды экстрагируют 700 мл этилацетата и органическую фазу промывают 500 мл воды, высушивают сульфатом магния и о при 40 С и пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Этиловый эфир 2- (4-(5)-фенил5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты плавится при 134-136 С.
Аналогичным образом можно получить: этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(2-метилкарбоэтоксиметил)
4,4,6-триметил-2,3,3,6-тетрагидро1,3-оксазина; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С, исходя из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и 2-(карбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2 3 5 á-тетрагидро-1,3-окса- ° зина; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С (из этилацетата-эфира), исходя из
1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и
2-(2-аллилкарбэтоксиметил)-4,4,6триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3оксазина;
1-(4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-ил) — 1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 115-117 С, исходя из
1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксаля и
1-карбэтокси-1-(4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазин-2-ил)циклопентана; этиловый эфир 2- (4(5)-(n-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидаэол-2205763 4 нл)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 125-128 С (из простого эфира), исходя из 1 †(и-метоксифенил)-2-(3пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2, 3, 5, 6-тетрагидро- 1, 3-оксазина; этиловый эфир 2- (4(5)-(м — метокси. фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2ил) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137 С (из этилацетатао простого эфира), исходя из 1 — (м-меток сифенил)-2- (3-пиридил) -глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4, 4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро1,3-оксазина; этиловый эфир 2- 14(5)-(3, 4-д 1метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)—
1 имидазол-2-ил1-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144- 146 С (из этил о ацетата-простого эфира), исходя из
1 †(3,4 — диметоксифенил)-2-(3-пиридил)глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина; этиловый эфир 2-(4(5) †(и-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161- 163 С (из метиленхлоридан-гексана), исходя из 1 †(n-хлор—
30 фенил)-2 — (3-пиридил) -глиоксаля и
2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4, б-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3оксазина; этиловый эфир 2-(4(5)-фенил — 5(4)— (4-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метил35 пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С о (из этилацетата-простого эфира), исходя из 1-фенил-2-(4 — пиридил)-глиоксаля и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4,6-триметил — 2,3,5,6-тетра— гидро-1,3-оксазина.
Пример 4. Смесь 7,14 г гидробромида с6-бром-(3-пиридил)-бензилкетона и 19,56 г аммониевой соли эти лового эфира метилмалоновой кислоты
45 и 30 мл безводного диметилформамида при перемешивании и пропускании азота нагревают 5 ч до 100 С. При этом образуется соответствующее соединение формулы II которое в этих усло5О виях реакции при конденсации непосредственно дальше. реагирует. Затем охлаждают и концентрируют при о
11 торр при температуре бани 70 С до сухого остатка. К остатку приблв55 ляют 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Смесь доводят с помощью концентрированного водного аммиачного раствора до рН 8-9. Органическую флзу
5 отделяют, дважды промывают 50 мл воДы, высушивают сульфатом магния и упаривают при 11 торр до сухого остатка. Остаток хроматографируют на
100 г силикагеля. Фракции 1-8, элюированная каждая смесью 600 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции
9-16 мл, элюированная каждая смесью
600 мл хлороформ-метанола (99: 1), объединяют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток, этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил) -пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С. о
Аналогично можно получить: этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)— (1-оксида-3-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилмасляной кислоты, т.пп. 101—
104 С, исходя изg -бром-(1 — оксидо1-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилового эфира 2-этил2 — метилмалоновой кислоты; этиловьп эфир 2 в f4-(5) — фенил-5(4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134— о.
136 С (из простого эфира), исхоця из ъ-бром — (3-пиридил) -бензил-кетона и аммони .вой соли моноэтилового эфира циметилмалоновой кислоты.
Аналогичным образом реакцию можа но вести в течение 48 ч при 20 С.
Исходное вещество можно получить следующие образoM.
Раствор 42,5 г бензил-(3-пиридил) кетона в 400 мл этиленхлорида нагрео вают до 50 С. При этой температуре прибавляют по каплям раствор 36,2 г брома в 30 мл этиленхлорида. Суспено зию перемешивают 15 ч при 50 С, затем охлаждают и фильтруют. Отфильтрованные кристаллы три раза промывают 30 мл этиленхлорида и высушиваа ют при О, 1 торр и при 50 С. Гидробромид-g-бром-бензил-(3-пиридил)— кетона плавится при 218-219,5 С.
Пример 5. 46,0 r амида моноэтилового эфира N (4-метокси-2(n ìåòîêñèôåíèë)-фенацил)-малоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с 70,1 г ацетата аммония в 400 мл ледяной уксусной кислоты. Затем раствор выливают на
800 мл концентрированного аммиака и 900 r льда и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насьпценным раствором хлорида натрия до нейтрального состояния, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении.
5763 б
Остаток растворяют в 500 мл смеси эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют при пониженном о давлении при 40 С. Остаток кристал5 лизуют из этилацетата-эфира. Этиловьп эфир 2- (4,5-бис — n-метоксифенил)имидазсл-2-ил)-уксусной кислоты плао вится при 131 †1 С, Аналогичным образом можно получить. этиловый эфир 1 — (4,5-бис-(пметоксифенил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты, т.пл. l28o
132 С. исходя из амида моноэтилового эфира N (4-метокси-М-(и-метоксифенил)-фенацил3-диметилмалоновой кис-лоты; этиловый эфир 2-(4(5) †вменил †5(4).
>0 (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метиллропионовой кислоты, т. пл. 134д
136 С |из простого эфира), исходя из амида моноэтилового эфира И-(К-(3 — пиридилкарбонил)-бензил) — диметилмалоновой кислоты. е
Исходный материал можно получить следующим образом.
Х суспензии 17,8 r гидрохлорида
2-амино-4 -метоксл-2-(п-метокси1
ЗО фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавляют 18 мл триэтиламина. Затем прибавляют по каплям 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаждении в течение 15 мин
35 таким образом, что температура не о превышала 20 С. Через последующие
10 мин добавляют еще 9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают о
16 ч при 20-25 С, затем прибавляют воду и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают
2 н. раствором карбоната натрия, насьпценным раствором хлорида натрия, Д5 и еще раз водой высушивают сульфат том магния и упаривают при понижено ном давлении и 40 С до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетаT-ýôèð. Амид монометилово50 го эфира И-(4-метокси-о -(п-метоксифенил)-фенацил)-малоновой кислоты плавится при 96-97 С.
Аналогичным образом можно получить: амид моноэтилового эфира М-(455 метокси-0C-(n-метоксифенил)-фенацил)диметилмалоновой кислоты, исходя из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2т (и-метоксифенил)-ацетофенона и хлорида моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты; амид этилового эфира N-(N-(3пиридил-карбонил)-6eнзил)-диметилмалоновой кислоты, масло, исходя из хлорида монометилового эфира -амино-бензил-(3-пиридил)-кетона и хлорида моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты.
oL-Амино-бензил-. (3-пиридил)-кетон можно получить следующим образом.
10,8 r бензил-(3-пиридил)-кетона .перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиамингидрохлорида в 15 мл пиридина 6 ч при о
100 С ° Реакционную смесь выливают на лед-вода и дополнительно перемешивают 15 мин. Высадившиеся кристаллы отжимают, промывают водой и высушивают в глубоком вакууме. Получают бензил-(3-пиридил)-кетоноксим с т.пл. 122-126 С.
К перемешиваемому при -10 С раствору 8,5 г бензил-(3-пиридил)-кетона в 20 мл пиридина прибавляют по каплям в течение 5 мин раствор
7,7 г и-толуолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь 24 ч хранят в холодильнике и затем выливают на смесь лед-вода. После некоторого перемешивания и растирания высадившееся масло застывает в кристаллы. Эти кристаллы промывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают эфир бензил-(3-пиридил)-кетоноксим-итолуолсульфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки используется в последующей ступени. . L
11,6 r сырого бензил-(3-пиридил)кетоноксим-п-толуолсульфоэфира суспендируют в 90 мл абсолютного этао иола. Затем при 0 С и при перемешивании прибавляют по каплям раствор
3,7 г трет;бутилата калия B 30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0 С. Сусо пензию промывают на нутче и фильтрат который содержит о4 -амино-бензил(3пиридил)-кетон, сразу же превращается дальше в последующей ступени.
1205763 (4, 5-бис (n-ме то к сифе нил) -имид аз ол2-ил)-уксусной кислоты, т.,пл.
187-190 С, исходя из этилового эфира 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)—
50 имидазол-2-ил1-уксусной кислоты.
f5
45 амид 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил)-2-метил-пропионовой кислоты, ИК (Br): 1660 см ; этиловый эфир 2- (4-(5)-(2-тиенил)
5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-Haj"2метилпропионовой кислоты, т.пл. 134135 С; этиловый эфир 2-(4(5)-2-тиенил5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидаэол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т. пл. 134-135 С.
Исходный продукт получают следующим образом.
Смесь из 11, 1 г (тиенил-2-метил)2-пиридил-кетона, 7,3 г двуокиси селена и 110 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 4 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Фракцию
1, элюированную с помощью 700 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции
2-4, элюированные каждый раз 700 мл хлороформа, соединяют и при уменьшен" ном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток 1-(2-тиенил)-2-,(3пиридил)-глиоксаль имеется в виде масла.
Пример 7. К раствору 3,32 г этилового эфира 2-(4-(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 20 мл метанола прибавляют 40 мл 0 5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и при поо ниженном давлении при 40 С упаривают. К остатку прибавляют 50 мл хлористого метилена и желтые кристаллы отфильтровывают. Натриевая соль
2- (4-(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)— имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты (как гидрат) плавится при
273-276 С.
Аналогичным образом можно получить моногидрат натриевой соли 255
Пример 6. Аналогичным образом как описано в примерах 1-5 получают:
2- 4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)имидазол-2-ил1 -уксусную кислоту, масло, ИК (Вг): 1740, 3500 (шир.) см;
Пример 8. Раствор 0,9 г этилового эфира 2- Pi(5)-фенил-5(4)(1-оксидо-3-пиридил)-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 10 мл метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл
1 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 15 ч при комнатной
0с тб > ю > 0
9 12 температуре и при 11 торр и при
40 С освобождают от метанола. К остатку прибавляют 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мл хлороформа. Затем водную фазу отделяют и при
>; >
0 С подкисляют 2 н. соляной кислоты.
Прозрачный раствор еще раз экстрагируют l0 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 торр и при 40 С упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток высушивают при
О> 1 торр и при комнатной температуре 20 ч. 2- (4(5) — Фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2 — ил) -2-метил. пропионовая кислота плавится при
178-180 С.
Пример 9. Раствор 5, 9 г этилового эфира 2- 4{5) -фенил-5(4)(3-пиридил).-имидазол-2-ил)-2-»етилпропионовой кислоты в 120 мл метилено хлорида охлаждают до 0-5 С и приб>авляют 3,5 г м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем желтый раствор два раза промывают 20 мл
2 н, раствора бикарбоната калия и
30 мл воды, высушивают сульфатом магс> ния и при 40 С и пониженном давлении концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола. После добавления воды кристаллизуется этиловый эфир 2-(4-{5)-фенил-5(4) †(:— оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты в виде моногидрата, т.пл. 82-85 С.
Аналогичным образом можно получить: моногидрат 2-f4(5) — фенил-5(4)— (1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил 2-метилпропионовой кислоты, т.пл, о
96-98 С (из метанола/воды); этиловый эфир 2 — (4(5)-фенил-5(4)(1-оксидо-4-пиридил) -имидаз ол-2-ил)2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 164-166 С (из этилацетата), исходя из этилового эфира- 2-(4-(5)-фенил-5(4)(4-пиридил) — имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты; гемигидрат этилового эфира .2(4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил) — имидазол — 2 — ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 145-148 С, исходя из этилового эфира 2- (4(5)-фенил-5(4)(З-пиридил)-имидазол-2-ил)-пропионо. вой кислоты;
1 — (4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил)-1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 153-156 С, исходя из 1-(4(5)-фенил-5(4)-(3-пири5
55 дил, -имидазол-2-ил)-карбэтоксицикло пентана; этиловый эфир 2- P4(5) â€, (и-хлорфенил)-5(4) †(1-оксидо-3 — пиридил)— ямидазол-2-ил)-2-мегилпропионовой кислоты, т.пл. 137- 140 С (из метиленхлорида-петролейного эфира), исходя из "-:тилового эфира 2- j4(5) †(n-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2ил) -?-метилпропионовсй кислоты.
Пример 10. К раствору l,3 г этилового эфира 2- <4(5)-(n»eтоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-ими- . дазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида прибавляют по каплям в атмосфере азота при перемешивании при -70 С раствор
4,7 г бартрибромида в 20 мл метилен;-:лорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем о . даляют охлаждающую баню и переме;:.ивают до тех пор,, пока температура о не,остигает 25 С. После этого белую сусгеязию выливают на 50 мл смеси льда = водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и
2 н, раствором карбоната натрия до= одят до рН 8. Высадившиеся кристаллы два раза экстрагируют этилацетатом по 30 мл. Объединенные этилацетатные фазы высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении до сухого остатка. Остаток
BbtKpHcòàëëèçовывают из этилацетата—
>фира. Этиловый эфир 2-(4(5) †(паксифснил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазсл
".-.-ил1-2»етилпропионовой кислоты пла1
О вится при 186-187 С.
Пример 11. К 100 мл насыщен ного хлористым водородом безводного метанола прибавляют 5, 0 r 2- (4,5б>ис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил)пропионовой кислоты. Смесь нагреван>т 15 ч при температуре дефлегмации, охлаждают и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. К остатку прибавляют 10 мл воды и с по»ощью водного концентрированного ам. миачного раствора доводят до щелочного состояния. Зкстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5 С
20 мл 2 н. раствора бикарбоната нат" рия и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловый эфир 2-(4 5-бис(п-метоксифенил) †.:"". èäàýол-2-ил)—
11 1 пропионовой кислоты кристаллизуется из смеси эфир -петролейный эфир, т.пл. 124-127 С.
Пример 12. К раствору
3,52 r калиевой соли 2- (4(5)-3-(ппиридил)-имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида прибавляют при 80 С при о перемешивании 3,0 г диэтилсульфата.
Смесь перемешивают 15 мин при 80 С, оохлаждают и выливают на смесь льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органическую фазу два раза экстрагируют 2 н. раствором бикарбоната калия, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил) йропионовой кислоты кристаллизуето ся из эфира, т. пл. 158-162 С.
П р и и е р i3. К суспензии
3,5 г моногидрата натриевой соли
2-(4(5) — фенил-,5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) — 2-метилпропионовой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям 2,5 г пивалоилоксиметилйодида. Смесь пере мешивают 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом магния и при 11 торр концентрируют до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля.
Фракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по
300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформэтилацетат (80:20) по 300 мл, соеди. няют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфир
2- (4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты плавится при 143-145 С. о
Пример 14. Раствор 50r амида 2- (4,5 — бис-(n-метоксифенил)имидазол — 2-ил)-уксусной кислоты и, 5,0 r гидроксида калия в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч при температуре дефлегмации. Затем охлаждао ют и при 0,1 торр и 50 С упаривают до сухого остатка. Остаток раство45
Пример 16. Аналогичным образом как в примерах 1-15 получают: этиловый эфир 2- (4(5)-(n ìåòîêñèфенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол—
2-ил|-2-метилпропионовой кислоты, т. пл. 126-128 С; этиловый эфир 2-(4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил) -имидазол-2 — ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-136 С этиловый эфир 2-(4(5)-(1-оксидо3-пиридил)-имидазол-2- ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 82-85 С; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол-2 — ил) †пропионоо вой кислоты, т.пл. 131-133 С. э тиловый эфир 2- (4 (5)-фен ил-5 (4)(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С, 205763 12 ряют в 200 мл воды. Раствор фильтру" ют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил) -уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (Br):
3500 (шир.), 1760 см, T.ïë. 159161 С.
Исходный материал можно получить следующим образом.
11, 1 г этилового эфира 2- (4,5бис-(n-метоксифенил)-оксазол-2-ил)уксусной кислоты нагревают с
97,0 г жидкого аммиака и 64 г формамида в автоклаве 5 ч до 200 С. (давление составляет 185 ати.). Охлаждают и реакционную смесь выпивают на 300 мл воды. Высадившееся масло экстрагируют 150 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, высушивают сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Амид 2-(4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил)-уксусной кислоты кристаллизуется из метанола, ИК (Вг): 1670
Пример 15. Смесь 2,7 r
4,4-диметоксистильбендиамина и
1,2 г моноамида альдегида диметилмалоновой кислоты в 50 мл нитробензола нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор охлаждают и при О, 1 торр и 60 С упаривают до суо
35 хого остатка. Остаток, амид 2 — (4 5бис-(и-метоксифенил)-имидазол-2-ил)2 — метилпропионовой кислоты, кристаллизуется из смеси этанол-воды, 40
ИК (Br) 1670 см, T.пл. 128-130 С.
13 1205763
1тиловый эфир 2- (4(5)-(м-метокси-
Фe HIDER) -5 (4) — (3-пиридип) -имидазол2-ил) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135- 137 С; этиловый эфир 2- (4(5) †(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-HJIj-2-метилпропионовой о кислоты, т. пл. 144-146 С; этиловый эфир 2-(4(5)-(n-хпорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол?-ил)-2-метилпропионовой кислоты,, т.нл. 161 †1 С; о э тиловый эфир 2- L4 (5) -фенил — 5 (4)— (4-пиридил) -имидазол-2-ил1-2-метил-. а пропионовой кислоты, т. пл. 210-212 С; этиловый эфир 2- (4 (5) -вменил — (4)— (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 131 †1 С; этиловый эфир 2- (4(5) — фенил-5(4)(I-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101—
104 С; этиловый эфир 2- (4,5 †б(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 131 †1 С; этиловый эфир 2-С4 5-0Hc-(n-мет-, оксифенил)-имидазол-2-ил)-2-метило пропионовой кислоты, т. пл. 128-132 С; натриевая соль 2- (4 (5) -фенил-5 (4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил)-метилпропионовой кислоты (в виде гидрата), т.пл. 273-276 С; моногидрат натриевой соли 2-(4,5бис-(п-метоксифенил) — имидазол-2-ил1уксусной кислоты, т.пл. 187- 190 С;
3- (4(5)-фенил — 5(4) †(1-оксидо-3пиридил)-имидазол-2-ил) -2-метилпропионовая кислота, т.пл. 178180 С, моногидрат метилового эфира 2-(4(5)-фенил-(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил)-?-метилпропиоо новой кислоты, т.пл. 96-98 С,, этиловый эфир 2- j4 (5) -фенил-5 (4)(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил)2-метилпропионовой кислоты, т.пл.
164-166 С; гемигидрат этилового эфира ?-С4(5)— фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)— имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, ",.пл. 145-148 С;
1 †"4(5)-фенил-5(4) †(1 — оксидо-3пиридил)-ичидазол-2-ил)-1-карбэтоксициклопентан, т.пл. 153-156 С; этиловый эфир 2- P4(5) (и-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой о кислоты, т. пл. 137-140 С; этиловый эфир 2- (4 (5) — (п-оксифенил)-5 (4)- (3-пиридил)-имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 186-187 С;
5 метиловый эфир 2- (4,5-бис-(пметоксифенил)-имидазол-2-ил|-пропионовой кислоты, .па. 124-127 С; метиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4). (3-пиридил)-имидазол-2-ил1-метил10 пропионовой кислоты, т.пл. 158162 С„ пивалоилоксиметиловый эфир 2-(4(5)-фенил 5(4) †(З-пиридил)-имид. азол-?-ил)-2-метилпропионовой кисло15 ты, т пл. 143-145 С;
2-(4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил)-уксусная кислота, ИК (KBr)
3500 (шир,), 1760 см, т.пл. 159161 С;
20 амид 2- (4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил1 -уксусной кислоты, ИК (KBr): 1670 см, т.пл. 119-121 С;
"--(4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил) -уксусная кислота, т. пл. 129-131 С; амид 2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)имидазол-2-ил|-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 см т. пл. 128-130 С;
3О этиловый эфир 2-14(5)-(2-тиенил)5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-2метилпропионовой кислоты, т.пл. 134135 С; этиловый эфир 2- (4(5)-фенил-5(4)о (3-пиридил) -имидаз ол-2-ил1 — 2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;
1-f4(5)-фенил-5(4)-(3-пирицил)имидазол-2-ил) -1-карбэтоксициклоо пентан„ т.пл. 1 15-117 С.
Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.
Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;
Соединение формулы I Эд мг-мл
Этиловый эфир 2- (4(5)-фенил5(4)-(3-пиридил)-имидазол2-ил1-2-метилпропионовой кислоты
Этиловый эфир 2- (4(5)фенил-5(4)-(1-оксидо3-пиридил)-имидазол-2-ил)—
2-метилпропионовой кислоты
16
1205763
Пивалоилоксиметиловый эфир (2-(4 (5) -3-пиридил) -имидазол2-ил)-2-метилпропионовой кислоты
Этиловый эфир 2-(4(5)-(пметоксифенил)-5 (4) — (3-пиридил) -имидаз ол-2-ил) -2-ме тилпропионовой кислоты
2- (4(5)-Фенил-5(4) †(3-пиридил)— имидазол-2-ил)„-1т-.карбэтоксициклопентан
Этиловый эфир 2- (4(5)-(пхлорфенил) -5 (4) — (1-оксидо3-rmpnpan)- - -2-ап3-2метилпропионовой кислоты
Этиловый эфир 2-(4(5)-фенил5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2,ил)-2-аллилуксусной кислоты
Этиловый эфир 2-14(5)-фенил5(4)-(3-пиридкл)-имидазол-2ил)"уксусной кислоты
Этиловый эфир 2- (4(5)-бис(п-метоксифенил)-имидазол2-ил -2-метиппропионовой кислоты
Этиловый эфир 2-(4(5) — (2тиенил)-5(4)-(3-пиридил)имидазол-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты
20
15
l5
2-(4(5)-Фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил)-уксусная кислота
1.7
Заказ 8548/61 Тираж 379 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Составитель Ff. подхалюзина
Редактор Н. Киштулинец Техред Т.Тулик . Корректор М. Максимишинец
