Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений



 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК где Ar

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИЙ (21) 3647537/23-04 (22) 29. 09, 83 (31) 8227898; 8227901 (37) 30,09,82 (33) GB (46) 30,01.86, Бюл, К- 4 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Антонин Козлик и Велфред Хейс

Веллс (СВ) (53) 547,513.07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под. ред.проф.Н.Н, Суворова, Пер.с нем.

Y., Химия, 1968, с,529 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛЦИКЛОБУТИЛАЛКИЛА11ИНОВЬ Х СОЕДРНН1Ж общей формулы где Й вЂ” нормальный или разветвленный Г< 6 -алкил или циклогексилметил;

Ar — группа формулы †(СНд)„ -Q— (СН )

2 где Ы вЂ” кислород или сера, циклогск" силиденовая или циклогексиленовая группа, или группа формулы

-ГР R ф где Р -С1. -алкил, гидрокси-, метокси- или бензильная группа;

R -водород или С -алкил; х — целое число от 0 до 4; у — целое число от 0 до 4, при условии, что когда 43 — кислород или се-. ра, х и у не равны 0;

„,SU„, 1209Î26 А (51) 4 С 07 С 87/127, 93/02, С 07 D 2!3/36) 233/64, 295/12, 307/14) 307/52 »

1, /

R -гидрокси-, С, 4 -алкокси=, Фе.рокси- или цианогруппа, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, галогенофенилтиогруппа, тиенил, пиридил, фурил, тетрагидрофурил, морфолино-, тиоморфолино-, пиперидино- или пирролидиногруппа, имидазолил, триаэолил.или циклогептенил;

Ar — 2 -фторфенил, группа формулы ! где " - водород или галоген, или трифторметил;

В6 водород или галоген, фенил или метилтиогруппа или Rz u Rz вместе,с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют дополнительное бензольное кольцо, или Ar группа формулы или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы и R имеют укаэанные эначе1 ния, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н МАК . гпе !(. и А-. Имеют указанные знач(,еия g н среде органического,растворителя, выбранного из метанола, этанола и пропан--2"-ола,. н присутствии боргид1209026 рида натрия кли пканборгидркда нат1;ия прк температуре от температуры окружающей среды до темгературы .кипения реакционной смеси .!

lзОбретение Относится к Органик .-ъст(ой химки а именно к спо со бу получения новых прОизнодных арклцик лобутилалкиламиноних соединений которые облапают антидепрессантной актигностью к могут найтк применение

B медицине, Цель изобретения "- получение новых производных арилциклобутилалкиламиновых соединений которые могут найти применение в медицине в качестве анткдепрессанта.

П р к и е р 1, Пидрохлоркд 3 бензил-1- Il-.(3,4-дихлорфенилциклобутил(этиламин.

l-Ацетил-1-(3,л -дкхлорфенил)циклобутан (4,86г) и бензиламин (2,2 мл) перемепивают при температуо ре !40 — 150 С в атмосфере азота н течение ч 30 мин, Метанол (500 мл) добавляют н охлажденную реакционную (; месь и н тP IBHHe 1 0 мин дОбанляют борогидрид натрия (0,8 г) . Далее смесь перемешивают при Окружающей температуре 2 ч, а затем объем реакционной смеси снижается на половину к смесь сливается н воду (300 мл).

Водный раствор экстрагируют простым эфиром к экстракт эфира сушат, а простой эфир удаляют выпариванием, Остаток подвергают дистилляпии (т,кип, !82-186 С при 0,5 мм рт,ст,), и дистиллят обрабатынают хлористым водородом в простом эфире, в результате чего получают гкдрохлорид N бензил-(1-(3,ч-дихлорфенил)циклобутил)этиламкна (т,пл.,227-228 С), Пример ы 2 — .37. При помощи той же процедуры, что была Описана в гримере l.получают соединения, приведенные в табл,l и 2, П р к м е р 38. 1-Ацетил-- (.3 „4цихлорфенкл) циклобутан (5, С г) добавляют в 2-Я-пропоксиэтиламин (1„9 г) и смесь перемепшвают к нагревают до 14л0-1Л5 С в медленно процунаемом потоке азота, который ксг ользуется для удаления Образующейс я воды, Нагреванке продолжают в те, чение 20 ч, Смесь охлаждают к добавляют суспензкю борогидркда натрия ;707 мг) в пропан-2-оле (60 мл), а затем смесь нагревают до температуры дефлегмкронания, которая поддержи1О нается в течение 16 ч, Растворитель удаляют к остаток обра" àòûâàþò водой (150 мл) к продукт зкстрагируют н простом эфире, 3кстракт промывают водой .(1О х 75 мл), сушат, фильтруют !

5 к добавляют раствор малеиновой кислоты(2,13 г) н простом эфире (100 мл), Смесь охлаждают, полученное н результате твердое вещество рекристаллизуется из технического

2О метилированного спирта, в результате чего получают малеат М-(2-пропоксиэтил)-1- 11 †(Ç,k-дихлорфенил)циклобутил ) эткламкна (т,пл, 112-11ч С), Пример и 39-52, Прк помощи процедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 38, были получены соединения, перечисленные в табл, 3 к 4, Г! р и м е р и 53-66. Прк помощи той же процедуры, что была описана либо н примере l либо н примере 38, били получены соединения, приведенные в табл,5 и 6, В таблицах обозначено:

:Я5

Т и Tl (см,шапки таблиц) — продолжительность (ч) и температура о (С), при которых осуществляется реакция между кетоном и амином;

40 н графе "Примечание": (1) — продукт подвергался очистке при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением, Физические константы не определялись; (2) — температура точки кипения

4 1 свободного оснонания;

1209026

-0

20

30 (3) — монохлоргидратная соль; (4) — дихлоргидратная соль; (5) — 1, — форма; (6) — соль дималеата; (7) — соль мономалеата; (8) — моногидрат; (9) — содержит 1,45 моль НС! на моль; (10) — полугидрат; (11) — физические константы не определялись, но структура соединения была проанализирована с использованием известных аналитических методов; (12) — растворителем стадии восстановления был этанол; (13) — растворителем стадии восстановЛения был метанол; (14) — растворителем стадии вос. становления была смесь этанола и метанола, Пример 67. При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 38, получают гидрохлорид N -(2-метоксиэтил)-1- (1-(3,4дихлорфенил)циклобутил)-2-метилпро-. пиламина (т,пл. 158-16ПОС), Пример 68. Смесь 1-ацетил1-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (2,43 r) гидрохлорида глицинамида (2,21 г), порошкообразнаго гидрата окиси калия (1,2 r) и цианоборогидрида натрия (l 5 r) в метаноле (20 мл) перемешивают при 0-5 С 2 ч, затем еще 10 дней при окружающей темпера.type. Смесь охлаждают и добавляют

5н, раствор хлористо-водородной кислоты, Смесь затем подщелачивают, экстрагируют в простом эфире, промывают водой, сушат и выпаривают, в результате чего получают масло, которое растворяют в простом эфире и добавляют раствор малеиновой кислоты (1,0 г) в сухом простом эфире (100 мл), в результате чего получают масло, которое растворяется в ацетоне, Затем добавляют простой эфир, в результате чего получают более твердое вещество, которое растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Пропуская газообразный хлористый водород через

50 высушенный эфирный экстракт, получают гидрохлорид 2-1 L - "1-(3,4-дихлорфенил(циклобутил этиламиноацетамида (т.пл. 240-245 С).

Пример 69. Смесь 2 †(4-метоксифенокси)этиламина (7,0 r), 1-бутирил-1-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (10,8 г) и дихлорида дибутилтина (0,61 г) в сухом толуоле (20 мл) перемешивают и дефлегмируют 2 ч. Толуол удаляют выпариванием и смесь нагревают до 175-180 С .erne в течение 7 ч, Смесь охлаждают, растворяют в абсолютном этаноле (25 мл, затем добавляют в раствор борогидрид натрия (5 г) в этаноле (250 мл и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 2 ч. метанол выпаривают и смесь подкисляют, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Через высушенные экстракты пропускают хлористый водород, в результате чего получают липкое твердое вещество, которое распределяется между простым эфиром и 5н. раствором гидрата окиси натрия. Слой простого эфира промывают 5н, раствором хлористо-водородной кислоты, подщелачивают, экстрагирст в простом эфире и сушат. Добавляют раствор маленковой кислоты (3r) в сухом простом эфире (300 мл), н результате чего получают малеат

N-(2-(4-метоксифенокси)этил1-1-(1(3, 4-дихлорфенил) циклобутил) бутиламина (т,пл. 164-166 С).

Пример 70, Смесь соединения из примера 37 в форме его свободного основания (3,2 г), 98Х-ного раствора муравьиной кислоты (2 мл), 37-40Х-но- . го водного раствора формальдегида (2,8 мл) и воды (0,28 мл)нагревают до температуры 90-95 С,которую поддерживают 18 ч. После охлаждения добавляют концентрированную кислоту (1 мл) и реакционную смесь выпаривают до сухого состояния. Остаток растирают с прос" тым эфиром, в результате чего получают гидрат дигидрохлорида И -метилN-(2-морфолиноэтил)-1- (1-(4-хлорфенил)циклобутил) этиламина (т,пл, 225228 С, разл.).

1209026

Т а б л и ц а 1 б»

Е TT (г) (с) Т.пл., С

6 ние

5 (3) 140 224-226

2-Тиэнил сн

2 О (4) 2-Пиридил 2 .

3 О (4) 140 253-255

3-Пиридил 2 сн

О (4) 4-Пиридил 2 сн, 5 0 (3) 140 204-207

2-Фурил 2 б О сн

7 O

130 154 (разл.) (4) Морфоли- 2 сн2

8 О но (4) сн2

9 О

4-Пиридил 2

140 198-208/

/0,5 мм рт,ст, (2) !

О О

140 164-168 /

/0,2 мм рт.ст, (2) Пиперидино 2

11 О скг

l40- 95 (разл,) (3)

150

12 О

СН Фенил

140 164-170 (разл,) (4) снг

13 О

Пара- 4 1/2 140 209-2)1/ хлорфенил- /0,1 мм рт ст, тио (2)!

4 0 сн2 сн

15 О (2) Пример

2-Тетра- 2 гидрофурил

2-Пири- 2 дил

4-Имида- 3 золил

Никлогепт" 16

1-этил

140 236-238 (разл,) 130 234-238 (разл.) 13015С

l 30. 165. (разлож,) 140 179-180/

/0,1 мм рт.ст, Примеча1209026

Продолжение табл.!

1 2

СЬ ОН

16 0

140 168-173

20 95 145-146/

/0,5 мм рт.ст.

17 0

ОМе (2) 18 0

140 192-194/

/0,2 мм рт,ст.

СНМе Фенокси 4 (2) 19 0

СНЯТ ОН

20 0 (3) 120- 200

130

СН (2) 2 140 232-236/

/0,5 мм рт.ст.

21 0

1-Имидаэолил

2 140 170-175 .

22 0 (4) (8) Морфолино

СН, (3) 1 40 218 219

23 0

1-Пирро- 2 лидин-2онил

24 0

ОН

25 0

СН

ОМе

26 0

O) t

СН

О Р

27 0

Снг

28 0

29 0

30 1

31 1

СНМе ОН

CH(0H) 1,2,4- 3 )40 257-261 (4)

Триазол1-ил

32 1

2 - 140 180-182/

0,3 мм рт,ст, 33 2

ОН (2) 3 140 202-205/

0,2 мм рт,ст. (2) ОН

34 2

CFl2 OBu

СН ОН

СН(ОМе) ONe

18 140 163/0,2 мм рт,ст, (2) (5) 2 140 162-165 (3) (8) 4 100- 157/0,4 мм рт.ст. (2)

120

4 125 158/0,4 мм рт.ст. (2) 18 135 145-146/ (2)

/0,05 мм рт,ст.

3 140 180/0,1 мм рт.ст. (2)

3 140 182/0,4 мм рт.ст. (2) 3 130- 146/0,4 мм рт.ст. (2)

140

2 )40 184-186 (разл.) (3) (8) о

1209026

Таблица 2

Т1 Т.пл., С (С) р !! риечание (8) (9) 4--Пири- 2 140 224 дил

35 Н

1лорфо- 2 лино

36 Н

Морфо- 3 !30 148-150 лино (разл,) (4) (8) 37 4-С3 Н. Н

Таблица 3

Яе

1 (-H>И на "" (-МР8

Пример Х Y Ы R о

Т.пл,, С

Г TT (ч) Примеч ание

39 0 1 СН Тиоморфолино 24 140 (7) (13) (7) 163-166 (3) (12) 42 2 1 S

Фенил (7) 2-Хлор-6-фтор- 20 140 фенил

152-154

43 2 1 S

119-120 (7) (12) 2 2 О ОМе

При- р R

3 4 7 мер

40 О l CHPr ОН

41 О 2 СМе ОН

26 160

20 1iO

1 - 0

140 147-153/ (2)

/04-.

-0,5 мм рт,ст

120-.122 (раэл. ) (4) (12) 143--145

128-13О

r.2

1209026

3 х сб

Р I

e (Е ( и р, ( ( (3 — — 4

Г с | О г »

Р M Р"(и (o (еь ((И (а (1 (» I

1 1

Г 1

1 1

1 1

° f

1 С (1 !о I

1 1

1 (1 1

1 (1 ( . (О

СО

Ch л

О о ! I Л С4 tO л

О

l (Р) о

00 о

I Р ю

l11 л

О л

СЧ (О

О е

o o т

СМ ь

СЧ O i-! х о о о о х о о

1 1

i % (» ( о о о

В 6 . Е

Р Р Р о о о

K K х

О х х х х х х а

I. ы

g

Ф

Г((1 5 о -о

0) W 0) I 4

Ф (4

3-4

I ° Ь М ГЧ (Р Рч С4

1 (I б

I IX ( (1 Р.

1 л о л со а О (( Л Ю Г о

1 (ч

1 (1

l

I

I

I о (I (: о

Я

I Р о (Е

1

I ( ( (I

I с ч (I

I

1

I ( х

N СЧ С"(СЧ CV N х х х х х

l4!

20902б

«, « с» и

Ф г«

Ь, 1« (0

П

Р

/ с1 .5 сИ

О с1

hl о

1 О оa

Щ

% CO

М

OJ

С1 о о а о е î î о Я С1 Ф Ю О

< л м с с 4 х z о а

Ж Л о о

1 OJ 6J с«с В» g ц v сс

v х .v о с С 1 сч сч сс1

<30 сс (с1 I

Ф

"Ч о о

Я о

Ю

«Ф

».с

Р«

Ф4

_#_ о

1 " v

« с«с л

° ъ.

I

I о

1

1!

1

I о

Фа ф а & о

1209026

E

Ф

М

1-

Ц1 ttI Р

О

° Ь

C)

О л

I4 00 (1

Э а

Ц о

& а о

Щ

О

Ю о

О г г (1

Ц о

8 а о

Э I

1 0 1

Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений 

 

Похожие патенты:

Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений

Наверх