Способ получения сорбинила и его вариант

 

1. Способ получения сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последующей кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве низшего алканола используют смесь метанола и изопропанола в объемном соотношении 1: li 1 , процесс проводят в присутствии(-) -3-аминометилпинанаи полученную (-)-3-аминометиппинановую соль сорбинила растворяют в смеси метанола с изопропанолом, взятых в объемном соотношении 1:1, при кипя- - -.. / чении с последующим охлаждением реакционной смеси, 2, Способ получения сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последуклцей обработкой реакционной смеси этилацетатом в присутствии соляной кислоты, отлича.ющийс я тем, что, с целью упрощения процесса в качестве низшего алканола используют метанол и пропанол в объемном соотношении 1:1, процесс проводят в присутствии (-}-2-амино-2-норпинана или С+)-3-аминометилпинана и полученную (+)-3-аминометштпинано-- вую или (-}-2-амино-2-норпннановую соль знантиомера сорбинила после обработки соляной кислотой в среде этилацетата вьоделяют концентрированием и сушкой и полученный сырой сорбинил обрабатывают хишшом в среде изопропанола и метанола, взятых в объемном соотношении 4:1, при кипячении с последующим охлаждением полу 1енного раствора до 0-5 С, перекристаллизацией хининовой соли сорбинила из изопропанола при кипячении и переводят ее в сорбинил действием соляной кислоты в зтилацетате. с (О

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbiTHA, (21) 3659625/23-04 (22) 09.11 ° 83 (31) 440686; 440641; 440657 (32) 10.11.82 (33) US (46) 30.01.86, Бюл. Р 4 (71) Пфайзер Инк (ПБ) (72) Беркели Венделл Кью мл., Филип ф трих Хаммен, Стефен Сарджент 1р(ассетт, Бернард Шилдс Мур и Роберт

Джон Сиско (US) (53) 547. 8) 4.07 (088. 8) (56) Патент CUIA У 4130714, кл. 548-309, опублик, 1978, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОРБИНИЛА (Е1"О ВАРИАНТЫ) (57) 1, Способ получения сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последующей кристаллизацией, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве низшего алканола используют смесь метанола и изопропанола в объемном соотношении 1:1 1, процесс проводят н присутстнии(-) -3-аминсмет:нлпинанаи полученную (-) -3-аминометилпинановую соль сорбинила растворяют в смеси метанола с изопропанолом, взятых в объемном соотношении 1:1, при кипя(5D 4 С 07 D 491/107 //А 61 К 31/35

31/495 чении с последующим охлаждением реак- ционной смеси.

2, Способ получения, сорбинила иэ раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последующей обработкой реакционной смеси этилацетатом в присутствии соляной кислоты, о т л и ч а .ю щ и й— с я тем, что, с целью упрощения процесса в качестве низшего алканола используют метанол и пропанол в объемном соотношении 1:1, процесс проводят в присутствии (-)-2-амино-2-норпинана или (+) -3-аминометилпинана

C и полученную (+)-3-аминометилпинано Ж вую или (-1 -2-амино-2-норпинановую соль энантиомера сорбинила после обработки соляной кислотой в среде (:: этилацетата выделяют концентрированием и сушкой и полученный сырой сорбинил обрабатывают хинином в среде иэо-, пропанола и метанола, взятых в объемном соотношении 4:1, при кипячении с последующим охлаждением полу((енного еу раствора до 0-5 С, перекристаллизаци ей хининовой соли сорбинила из изопропанола при кипячении и переводят ее в сорбинил действием соляной кислоты в этилацетате, 1209

1=;Обiie-t Е)тиЕ ОТНОС)IТСЯ ТС ЧСОВЕpnieH-. с „ 1(О =, энп! (>ч1 с Г..ст сабу пол jeer()rH сарби" (л(лла 8--6-фт Орспиро (хроман-4, b. --имидазоз(иди(1,(-.2-,5 -циона, который являет-с:1 T кTп)>надей(т вуюшиттм ингиби) Ором ат(тз = розрсдуктя" ÷ эффективным при. Оорьбе хропиче(ттлл(>п(ос.цожненкями диябети= ч ской Гипергл(лкемии pt еГО вариан 1 У:

:1;-.-(Ью )ттэт бпатснкя я1).ПНЕ)- Ся уГ.РО(лет()-= j(ðñ) ;e i с.-.- ...

) тт и ;, е в 1 Со)>61)н)л.тт -(ер ез

Е О (. т — т--амк.:-)ОМЕТИ:(п))Л)ЛЯНО)З ттЮ СС Л" .

О . Г .(> t-- ММ ЭХтъ! (-)= .-ЯIЛИ-(О="e т и тп ьтэ-т) )л (ттт)хпот>к(та . 1 8Q мл э 1 к)1=

; !.а т; О > М)т 1 тл ГиттВЭТЭ ОК(Л(И. (j !> i>,",;ло ;;Е-.)З ГЭЮ 1 "rir т rtii T:rj;IO ".rTT )(т РЕ— еш:r„a)(-о:-. Тсч(нкс 10 мкн,. Зргянк-(Е(-К))т(Спой (-,; ЦЕЛЯ Q-r,. ПРО»я)явою!

3 ).т)(—:. Оды,. Су((! Ят над сульфата» . Я1-;.;)ЛЯ тч Вт it,aP:IÖЯЮ -. (Пот1УЧЕ((КЕ;,( т 7 т т (; Ь вЂ”,;-,, —, t> 9 >t (- ):-3 -ЯЬП(т(а;,(""!ИЛ- пкнанона с :г.ободного оснотзанкя в

)з)=,це „, „-, слепо —,;обно (" О т(ро Try)(2 я ,я-((.()та) -= --5ч,аз (,с — 1., в мета=-)re;(e),. которьпл далее растворяют ьз 20 мл :етянола.

) 0.0 г (42 3 »моль) ряцемкче кого

6-фторспиро (4Н" 1-бе.(зопиран- )т,, 3()

-И!>т(тд)ЭО IHI-I) .) т д)-,отЛЯ )З тС) ЗОРЯЮ"( э 21 (»л 2-пропаноля =-- 94 мл метанола „выдерживают при темперяI T> pe ки= пен)-.я (обратным холодильником и до-бавл 1(a) в "-тот раствор указанный рэстгор амина в результате чего при температутзе кипения с обратным хола() дкл1- никам (71 С) получают прозрач--. нъьй раствор, Этот раствор далее мед . пенно охлаждают (кристаллизация начио >)т) нается при 27 С) и подвергают перемешиванию пр)- комнатной тe»)repэ(туре в течение 6 ч. В результате фильтро-: с вяния и ттпки в вакууме при 40 С по=

Лу таIЭТ 6 9 8! JÃ СЫРОЙ (-) --3-а»ННС МЕТИЛ-

А ", пи((ановой соли сорбинклэ с температ0 рай )т.,)чавзте)-:кя ) c 7 „5= 196 С (. Разложе =2> О нке»),; (альфа) = =8 2 (с=) в ме—

ТЭНОЛЕ) т ВЫХОД ПРОДУКТЯ 0 O ) ЯЦИК

79,6Х Полученный из него маточный раствор выпаривают досуха с получеНИЕМ СЫРОЙ (,-)-3-а»ИНОМЕтИЛПИН (НОВОЙ соли энантиомеря сорбинила, причем главным загрязнителем является (--)---3-ямкнометилпинановая соль сорбкнкла, 6.,7 Г сырОЙ СОРбинилавОЙ соли ра:створяют при температуре кипения в 80.,)((1)(сме .и метанола с изопро-: панолом в оатношении (."),, Медленно

Ъ

ОХЛажцатат Да КОМНатНОЙ тЕМПЕРатУРЫ

К Эт(тв>ЯЗОВЯГК)КЙСЯ ТВЕРЦЫЙ (татрздтла;т гр )ну;-11::р7юГ 2 ч, О-)ищенную соль вы

-ie);; c Ьипьт1)оьанкем с кспользовэциe i )(мл снеci(метэпогa с кзопро паполом в i:!Отношении 1 .1 для про-= мьп-;т.в:., после чего сушат в вакууме ппк 40(0 е получением 4,42 Продук3та: температурой плавления 119 08 (, ((ОЯЗ>-,ожвт1КЕМ) i,аттътпа)

J1 — -3.9" (с -- 1. в метаноле}, Выход .О " я)тии 66>+o т

33 г (1 0 7 Ммалт ) О-с..(т.Г()1Е)-П-(ай ..;-.,-.11 распределяют между 10/,5 мл

-пац;-т -,а к 53 8 мл н,соляной к-)слать(.,Орган лческкй слой Отце.1яют, пт>О ь(ваю(5(! Мл 1 н,, т .ОлянОЙ кисла=. ,.О -,, 54 мл воды и 5)(мл рассола.

>ч()я: нэсд сульфатом магния, фильтруют, )зыпаривают vü вакууме с получе=

НИ-;,: Стт СПЕН Зкк, и ра МЫВ т()т 3 11(Т» ц Ля»и по 50 мл этиляцетата цо конечного

Объема 12 мл., гранулируют З,ч,, филь рунт к сушат в вакууме при (0 С с тт

::(0ã.:óIeíèeì 2, 18 г сорбинкла с температурой плавления 234-242 С*, )альфа, (.", = 51.,2 )с — +, метанол} . Вы- Од со стад и 86т2Х, По другому варианту высу))еннь(й органический слой по,((веpгаю1 эк(тракцианной обработке эквквэлент)!ым количеством 1 н, раствора гкдрата окиси натрия. Экстракт отделя(от H сушат вымораживанием с получением натриевай соли сорбкнила, Упомянутые водные соли после вы— деления сор бкн ил а о бъ един яют (226 мл) с . .13 мл дихлорметана и р11 жидкости доводят да 10,0 добавлением 257.--ного гидрата оккси натрия, Водный слой отделяют к (тодвергают .зкстракционной Обработке

55 мл свежей порции д(л)1лорметана.

П)лхлорметa;;Iaa) (e соли Объединяют выпаривают в вакууме до остаточного

Объем 60 мл, промывают 30 мл вод), „"у2((т няд сульфатом магния и вь.пaрквяют с выделением 1,58 г (- ) -3--аминам типпинана в виде маслаподобZS „,.0

)(От О ПРОДУКТЯ; (Эпвфа.) (с -- i, и танол), Сорбинил па,цвергяют дальнейшей

Очистке растворением в 20 мл горячего

ЗтаПОЛЯ, КатЛ!тЕНтрнруЮт ро rinr(OÂÈÍÛ

Объема к гранулируют в течение 4 ч. прп комнатной температуре. Очищенн.:-;и сарбинил выделяют фильтрованием

О к óTT(aò т(ри АО С в вакууме с получением 1,82 г продукта с температурой г.

1209 (3 плавления 234-241,5 С, (альфа) <

= 453 1, Выход со стадии 9l Общий выход 41,2 .

По той же технологии экстрагирования упомянутую сырую (-)-3-аминометилпинановую соль энантиомера сорбинила подвергают конверсии в (-)-3-аминометилпинан, приемлемый для рециркуляции, и энантиомер сорбинила, загрязненный рацематом, 10

Пример 2. Сырой 6-фтор-4-хроманон из сорбинилового энантиомера и рацемата.

100 г (0,423 ммоль) левовращающего (R)-и-или рацемического (RS)-67

-фторспиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)

-2,5 -диона суспендируют в 750 мл воды, Затем в суспензию добавляют

267,0 г (0,846 моль) октагидрата гидрата окиси бария и образовавшуюся жидкую суспензию подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюся густую суспенэию охлаждают до 60-65 С и добавляют. в нее 100 г (0,876 ммоль) карбоната аммония, Затем шлам перемешивают о

30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мл теплой воды для промывки собранных неорганических

30 солей, Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкисляют соляной кислотой, доведя величину рН от 8,5 до 4,5-5,0. В подкисленный раствор отдельными порциями в течение 5 ч через 30-45-минутные интервалы добавляют 57,0 r (0,427 моль) N-хлорсукцинимида. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре, а затем в течение

1 ч при 15 С. Образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрованием, растворяют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан заменяют гексаном до о температуры кипения 68-69 С и конечного объема 400-500 мл, причем в процессе такого замещения происходит кристаллизация. После охлаждения и выщелачивания в течение 1 ч при 2025 С очищенный целевой продукт выделяют фильтрованием (50,2 г), причем физические свойства продукта иден тичны физическим свойствам известного материала, Целевой продукт, полученный таким образом, в качестве примеси содержит

6-фтор-4-хлориминохроман. Этот послед ний влияет на дальнейшее использова-, 030 4 ние целевого продукта в процессе син теэа дополнительного сорбинила, Упо мянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой 6-фтор-2-хроманон) в соответствии с методикой, описанной в следующем примере, Пример 3. Очистка сырого

6-фтор-4-хроманона гидрогенизацией.

Сырой б-фтор-4-хроманон, содержащий в качестве примеси .5,0 r б-фтор-4-хлариминохромана, 0„25 г

5 -ного палладия на угле (50 -ная влажность) и 100 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 совмещают, смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 45 фунт/дюйм

3,16 кг/см водорода (4 атм) в тече2 ние 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол:метилэтикетон:уксусная кислота в соотно-/ шенин 5: 2 . "1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвилжого хлорамина (Rf -0,8) в 6-фтор-4-хроманоне (Rf — 0,7), Реакционную смесь разбавляют 100 мл метанола, что вызывает полное растворение твердого материала, кроме катализатора, катализатор удаляют вакуумным фильтрованием на слое диатомовой эемли и филь-. трат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мл (на водяной бане при 45 ), охлаждают до 5 С, гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного целевого продукта с температурой плавления

108-112 С.

Пример 4. Сорбинил через его (-) -2-амино-норпинановую и хининовую соли.

25 r (0,106 моль) рацемического б-фторспиро.(4Н-l-бензопиран-4 4—

Ф

-имидазолидин) -2,5 -диона суспендируют в 250 мл изопропанола и 100 мл метанола и нагревают до температуры кипения. Затем в горячую суспензию в течение 16 мин добавляют раствор 14, 73 г (О, 106 моль) (-) -2амино-2-норпинана в 150 мл метанола.

После добавления приблизительно 75 мл ° аьынового раствора достигается полное растворение. Этот раствор в течение некоторого промежутка времени выдерживают при температуре кипения„ а затем постепенно охлаждают до

0-5 С. Образовавшуюся суспензию гра нулируют 2 ч и путем фильтрования

09030 ф температуры, разбавляют 20 мл изопропанола,, охлаждают до 0-5 С,. Гра)нулируют 2 ч, фильтру! IOT и суша 1

Ф твердый материал при 40 С в вакууме в результате чего получают 14,38 г целевого продукта с температурой плавпения 110,5-122 С (с разложением); (альфа) = -71,0 0 (с - 1, метBIIOII),, Выход со стадии 90,, lG 14,,1 г (25,1 ммоль) хининовой соли сорбинила распределяют между

350 мл этилацeTBTB и 17" мл 1 н.соляной кислоты. Этилацетатный слой оТ!-.,Pëÿ.IîT, промывают 175 мл свежей !

IopUlI 1 н,соляной кислоты, )75 .кп воды и 175 мл рассола, сушат над . ульфатом магния> Выпаривают до остаточного объема 25 мп в вакууме, Вытесняют pастворитель 3 порциями

20 по 50 мл этилацетата с остаточным а

o6I e oM 20 мл „охлаждBK!T 0-5 С, гранулируют в течение 2 ч и сорбинил выделяют фильтрованием 4,72 г сорбинила с температурой плавления

25 24.1-246 С; (альфа) = +54,0 (с

1, метанол), Выход оо стадии 80 .

Обший выход 39„1 .

Пример 5, Сорбинил через его (+)-3-аминометклпинановую и

3Q хининовую соли, Путем замены (-)-3-аминометилпинана на первой стадии процесса примера. 1 тем же самым количеством (+)—

-3--аминометилпинангидрохлорида можно выделить в таком же количестве сырую (+)-3-аминометилпинановую соль энантиомера сорбинила, обладающую той же температурой плавления и аналогичным углом оПтического вращения, однако, 11 знак вращения оказывается противоположным. Аналогично методикам примера

2 объединенные маточный раствор и промывную жидкость, которые содержат концентрат (+)-З.-аминометилпинановой оли орбинила, подвергают обработке о получением частично выделенного концентрата сорбинила, после чего подвергBloT конверсии в хининовую соль

oорРинила и затем в сорбинил, 50

5 12 с исг..ользованием 25 мл смеси изопро--нано"!B с метанолом в соотношении о

1:1 для промывки и сушки при 40 С в вакууме получают )8,71 r (-)-2-амино-2-норпинановой соли сорбинилового энантиомера с температурой плавления

170-187 С; (альфа)р = -24,3 (с — 1,, метанол). Выход продукта 94,5, Объединенный маточный раствор и промывная жидкость (515 мл), содер=.

:«BlIIIIe прежде всего (-)-2-амино-2-норпинановую соль сорбинила, кон--центрируют в вакууме до остаточного объема 250 мл и разбавляют 5)2 мл зтилацетата и 256 мл ) H, соляной кислоты, Органический слой отделяют. промывают 256 мл свежей поппии 1 н, сопяной кислоты, 256 мл воды и 256 мл рассола, высушивают над сульфатом магния, выпаривают до остаточного обьема 100 мл в вакууме, а остаточный зтилацетат вытесняют 3 порциями по

100 мл гексана до остаточного объема

75 мл, Образовавшуюся суспензию гра-нулируют в течение 2 ч, фильтруют и сушат в вакууме при 40 0, в результате чего получают )1,56 г сы -. рого сорбинила с температурой плав" ления 225-237 С;.(альфа)р := +28,5

Выход со стадии — 92,5 .

11,4 r (48,4 ммоль) сырого сорбинила суспендируют в 137 мл изопропа-. нола и нагревают .до температуры кипения. Я течение 7 мин в нее добавляют раствор 18,3 г (48,4 ммоль) тригидрата хинина в 34,3 мл метанола, в результате чего образуется прозрачный раствор, затем кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 5 мин. Далее раствор медо ленно охлаждают до 0-5 С, гранулиру— ют в течение 2 ч, фильтруют и сушат о твердый материал при 40 С. в результате чего получают 16,05 г хининовой соли сорбинила с температурой плавления 113-122 С (с разложением); о (альфа) = -70,4 . Выход со стадии

77,9 .

При осуществлении необязательной стадии 15,96 r хининовой соли сорби= нила перекристаллизовывают растворе-. нием в 79,8 мл изопропанола при температуре кипения, концентрируют раствор до остаточного объема 44 мл„, медленно охлаждают до комнатной

Данные способы позволяют упростить процесс за. счет исключения большого объема растворителя и высокотоксич-ного бруцина в качестве разделяющего у агента, ВНИИПИ Заказ 308/61 ). краж 379 Подписное

Филиал ППП "Патент", Г,ужгород, ул. Проектная, 4