Н ПАТЕНТУ (21) 3300799/23-04 (22) 16.06.81 (31) 80841/80 (32) 17.06.80 (33) Др (46) 15.02.86. Бюл. М 6 (71) Коува Компани, ЛТД (дР) (72) Масами Сиратсути, Нобору Симизу, Хиромити Сигие, Есинори Киотани, Хисаси Куниеда, Киеси Кавамура, Сейити Сато, Тосихиро Акаси, Масахико Нагакура, Наотоси Савада и Ясуми Утида (,УР) (53) 547.814.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, т. 1, с. 529-530.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1972, т. 1, с. 234. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX БЕНЗОПИРАНА общей формулы

ХН2С CH-H2C О

ОН

-оно, где Б 1 вЂ” С -С -алкил;

Б - прямая связь алкилен, о т л и ч а ю щ и и с соединение формулы или С1-С1я тем, что, н с вЂ” сн вЂ” я с вЂ” о б

О в-(eo> где В имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

""Р где R имеет указанные значения, в среде спирта при температуре кипения реакционной среды.

Изобретение относится к способу получения новых производных бензопирана формулы

12 2 ц .

I он

B-ОКО,, „ где Н вЂ” Сз-С алк:-:л и В - прямая связь или С -С -алкилен, которые обладают различными фармакологическими активностями, такими как релакси-": рувщее действие на гладкие. мьпнцы, богатые сосудами, адренэргетическое ь!- и Р-блокирующее действие, приво= дящее в результате к уменьшению сер-дечных сокращений, уменьшающее действие HB миокарцическое пстребление кислорода, усиливающее ток крови действие и понижающее крог.нное pBB ление действие.

Целью изобретения является получение новых производных бензопирана формулы (У.), обладающих бопее сильным (-блокирующим действием.

Пример 1. 3,4-Дигидро-8- ((2-окси-3-изопропиламино)-пропокси)-3-нитратаметил-2П-1":бензопиран (б) .

Растворяют 23,95 г 3,4"дитядро-8-окси-3-оксиметил-2Н--1-бензопирана в 270 мл тетрагидрофурана и при бавляют 14,8 г три".òènàìènà„ Охлаждают на льду при переменивании и прибавляют по каплям раствор

19 5 г этилхлорформата в 135 мл тетрагидрофурана в течение 1,5 ч.

После реакции отфильтровывают нерастворимые веществ"-. и разгоняют маточную жидкость при пониженном давлении. К остатку прибавляют 50 мп этилацетата для образования раст=вора. Раствор последовательно npc= мывают 2н. соляной кислотой и нась; щенным водным раствором хлористого натрия и сушат„ Отгоняют раствори-: тель, получают 33,6 г (выход 100Х)

3,4-дигицро-8-этоксикарбонипокси-3-оксиметил-2Н-1- бензопирана, Этот продукт растворяют в .i20 .:л ацетонитрила и прибавляют -ia каплям при перемешивании с охлаждением раствор, состоящии из 22,47 г дымящейся азотной кислоты, 35,76 г уксусного ангидрида и 75 мл ацето-. нитрила, тремя порциями с 10-минутными интервалами, Смесь перемешива=

325 2 нл еще 10 мин. После реакции прибав" лявт водный раствор бикарбоната натрия для установления рН реакционной смеси 7,0, а затем смесь экстрагирувт 50 мл этнлацетата. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и отгоняют растворитель, получают 39,7 г (выход

100Х) 3,4-дигидро-S-этоксикарбонилокси-3-нитратомстил-2Н-1-бензопирана. ЯМР: 3 (СБС1 ): 3,90-4,6 1 ,6Н., м, -CH O ИО, -CAOCHgCH ), ((.и си,ою, 6,86-7,10 (3H, м, ароматический Н).

ИК: ) жидкой пленки, см : 1770 (С=О), 1630 (-ИО,).

Растнорявт 39,7 г полученного

3, -;-дигидро-8-этоксикарбонилокси*-3-китратометил-2Н-1-бензопирана в

280 мл метанола и прибавляют 160 мл

1 н, раствора гидроокиси натрия, Смесь 20 мин перемешивают при комнаткой температуре, После реакции прибавляют 2 н. соляную кислоту для, установления рН реакционной смеси .,О. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагирувт 500 мл этилацетата. Экстракт промывают насыщенным водным раство ром хлористого натрия и сушат, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают 27,6 г черно-коричневого вязкого масла.

Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают

iS„I г выход 60,37,) 3,4-дигидро-8--окси-3-нитратометил-2Н-1-бензопирана, Соедчнение растворяют в 240 мл диоксана и прибавляют 80,15 мл.1 н. раствора гидроокиси натрия и 32,2 мл

".пихлоргидрина. Проводят реакции смеси при 50 С в течение 2 ч, Поса, .,е реакции прибавляют 500 мл хлороформа и промывают смесь насыщенным водным раствором хлористого натрия сушат. Отгоняют растворитель при

;:ониженном давлении, получают 22,5 г коричневого вязкого масла, Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 16,35 г (выход 7".,5X) 3,4-дигидро-Я-((2,5-эпокси) -пропокси)-3-нитратометил-2H-1-бензопирана. ЯМР: t (CDC1 ):

212325 о, 2,28-3,10 (5Н; м, -СН -С11-СН

3,25-3,57 (IH, м, -СН -CH-СН, 0 сн,о о

2ь H

Nn ) кий Н), I

СН 0 0

2 2 щий из 24,1 r дымящейся азотной кислоты, 38,3 г уксусного ангидрида и 66 мл ацетотрила, условия реакции и очистка такие же, как в примере 1, получают 10,95 r (выход 27 ° IX) 3 ° 4-дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-нит» рато-2Н-1-бензопирана. Это соединение гидролизуют обычным образом и получают 7,65 г (выход 96,3X) 3,4-дигидро-8-окси-3-нитрато-2Н-I-бензопирана в виде светло-желтых призм, Растворяют 7,30 г полученного соединения в 41,5 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и прибавляют

6,72 г эпихлоргидрина. Смесь перемешивают при комнатной температуре

1! ч и затем обрабатывают по методике примера 1, получают 4,80 г (выход 52,07.) 3,4-дигидро-8- ((2,3-эпокси)-пропокси)-3-нитрато-2Н-I-бензопирана в виде бесцветных кристаллов. ЯМР: 5 (СЭС1 з): 2,6025

3,63 (5H м, -ОСН -СН-СН

3,97-4,27

5,27-5,63 (IH, м, ONOz

6,57-7,00 (ЗН, и, ароматический Н).

45 Растворяют 3,5 г полученного эпоксисоединения в 280 мл этанола и прибавляют 35 мл изопропиламина.

Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение

50 30 мин. После реакции отгоняют растворитель при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 3,42 г (выход 80,0X)

55 3,4-дигидро-8- (?-окси-3-изопропиламино) -пропокси)-3-нитрато-2Н 1-бен зопирана в виде бесцветных игл, имеющих т.пл. !07-116 С.

3,92-4,38 (4Н, м, -СН -СН-СН

4,52 (2Н, д, J = 6 Гц, -СН П

6,63-6,95 (ÇH, м, ароматичес !

Растворяют 11,35 r полученного

3,4-дигидро-8- ((2,3-эпокси)-пропокси)-3-нитратометил-2Н-1-бензопирана в 570 мл этанола и прибавляют 144 мл изопропиламина. Проводят реакцию смеси при кипячении с обратным холодильником s течение 30 мин при перемешивании. После реакции отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают 15,0 г светло-коричневого вязкого масла. Масло очищают на хроматографической колонке с окисью алю миния, получают 8,55 г (вьгход 62,3X)

3,4-дигидро-8-((2-окси-З-изопропиламино) -пропокси)-3-нитратометил-2Н»!-бензопирана в виде бесцветных игл, имеющих т.пл. 64-680С.

Вычислено, 7.: С 56,46; Н 7,11;

N 8,23.

С„Н,„! 1,0, Найдено, X: С 56,76; Н 7,36;

N 8,17.

ЯМР:3(СРС1з): 1,08 (6Н, д, J = 6 Гц, СН5

-СН

СН

-3

4,50 (2Н, д, У = 6 Гц, -СН ОНО )

6,6?-6,93 (ЗН, м, ароматический Н), ИК: Q KBr(CM ): !620, 1270 (NGg).

Малеатная соль: бесцветные иглы, т.пл. 1!4-116 оС:

Пример 2. 3,4-Дигидро-8-((2-окси-3-изопропиламино) -пропокси)-3-нитрато-2Н-1-бензопиран (la).

Растворяют 23,05 г 3,4-дигидро-3,8-диокси-2Н-!-бензопирана в

320 мл тетрагидрофурана и прибавляют

16,7 r триэтиламина. При перемешивании и охлаждении прибавляют по каплям раствор 17,9 r этилхлорформата в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь обрабатывают по методике примера I, получают 33,1 r (выход 100X) 3,4-дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-окси-2Н-l-бензофурана.

Растворяют 34,0 г полученного соединения в 600 мл ацетонитрила и охлаждают раствор. Прибавляют при перемешивании раствор, состояжо, Н Н (2Н, м, -ОСН -СН-СН )

2-0 2

l 12325

Вычислено, 7:

N 8,58.

Найдено, Е: С

И 8,47.

ЯМР: 3 (CDClg):

С 55,21 Н 6,79;

55 10 Н 6ь80 ,08 (6Н, д, .т

СН3

6 Гц, Сц сн, /

Г)

5,30-5,63 (H,ì, (0N0)

6,63-7,00 (3Н,м,, ароматический Н). ЦС: КВ (СИ ): 1618, 1280 (NO )

Соединения формулы (i) осладают различными фармакологическими яктив2О ностями, включая релаксирующее действие на богатую сосудами гладкую мускулатуру, ацренэргетическое -и

Р- блокирующее действие, приводящее в результате к снижению скорости ударов сердца, уменьшение миакардического расхода кислорода, увеличение потока крови и снижение кровяного давления. Из-за наличия этих фармакологических активностей эти соединения

39 могут быть полезными в качестве препаратов для лечения сердечно-сосу-дистых заболеваний, таких кяк анти:" ангинальные лекарства, гипотензивные агенты, лекарства для улучшения д,=1 ятельности сердечно-сосуцистой сис-темы и противоаритмические лекарст:" ва, Агент для лечения с ердечно-сосудистых заболеваний, обладающий пере-" ,Р! C численными Фармакологическими активностями, до настоящего времени не известен. Кроме того, уникальные Фармакологические активности соединения формулы (т) являются долгодействуюI5 щими и абсорбция этого соединения инвиво при оральном применении явля-ется отличной. Соединения имеют низ-. кую токсичность. Следовательно, такая Фармацевтическая композиция яв ляется полезной для профилактики

5О и лечения заболеваний сердечно-со-: судистой системы.

Соединение может быть в форме

его соли присоединения кислоты. Соль присоединения кислоты может быть легко получена при контактировании соединения формулы (Т) с подходящей неорганической или органической киснотой. Предпочтительными являются фярмацевтически приемлемые соли присоединения кислот, Примерами солей присоединения кислот являются солянокислые соли, нитраты, сульфаты, фосфаты, оксалаты, малеаты, метансульфонаты, этансульфонаты, р -толуолсульфонаты, фумараты, лактаты, малонаты и ацетаты.

Жидкие или -:âåðäûå носители или разбавители могут быть иcïoëüçованы при составления предлагаемой фармацевтической композиции, Они могут включать экципиенты, связующие, смазки, эмульгяторы и т,д, Примерами таких носителей или раэбавителей являются крахмал, такой как картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал", сахара, такие как лактоэа, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюло-.а, кальций карбоксиметилцеллюлоза и оксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; неорганические вещества, такие как фосфат калия, сульфат кальция, карбонат кальция и тальк; связующие соединения, такие как желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлозя поливинилпирролидон, оксипрспилцеллюлоза; сложные эфиры многоятсмных спиртов типа неионных поверхностно-активных веществ, такие как моноглицериды жирных кислот, слc Hûe эфиры жирной кислоты и сор» бита, сложные эфиры сахярозы и полиглицериновой жирной кислоты и неиовные вещества полиоксиэтиленового .:ивa .. фармацевтические композиции могут быть в любой форме дозы, такой как свечи, порошки, грянулы, таблетки, подъязычнь1е таблетки„ жидкие препараты, препараты для инъекций и суспензии.

Фармацевтические композиции могут бьшь введены любым путем перораль4 но или парентерально, например внутривенно, сублингвально или интраректально. Для долговременного введения оральный путь является предпочтительным.

Дозировка может быть изменена по желанию. Например, соединение формулы (l) может быть введено в дозе от примерно 1 вЂ” 100 мг/кг тела/

/день, предпочтительно около 550 мг/кг тела/день. Предлагаемые соединения имеют очень низкую токсичность, что показывает их острая токсичность (LD ), равная 500-!

000 мг/кг (мьппй, орально) и 65100 мг/кг (мьппи, внутривенно).

Ниже приводятся примеры испытания фармакологической эффективности соединений формулы (I).

Следующие экспериментальные примеры показывают действие соединений формулы (I) на кровяное давление и на скорость биения сердца.

Используют следующие испытуемые лекарства:

Соединение la: 3.4«дигидро-8((2-окси-3-изопропиламино)-пропок си)) -3-нитрато-2Н-бензопиран;

Соединение 16: 3,4-дигидро-8вЂ” 1(?-окси-3-изопропиламино)-пропокси|-3-нитратометил-2Н-бензопиран.

Сравнительное лекарство T: солянокислый пропанолол.

Сравнительное лекарство ГГ: трихлорметиазид.

Пример 3. 1. Действие испытуемого соединения на кровяное давление и на скорость сердечных сокращений было исследовано при использовании спонтанно гипертензивных крыс (СГК), ренально гипертензивных крыс и ДОСА-гипертензивных крыс. Измеряют артериальное кровяное давление с помощью датчика давления в феморальной артерии. Измеряют скорость сокращения сердца тахометрическим приспособлением по пульсации давления. Каждое из ис пытуемых соединений суспендируют в 0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводят орально. Результаты показывают действие испытуемых лекарств на кровяное давление и скорость сокращения сердца у спонтанно гипертензивных крыс, ренальных гипертензивных крыс и ДОСА-гипер-.ензивных крыс, соответственно: вво-;,г дят соединение а в дозе 3 мг/кг; соединение 1а вводят в дозе 10 мг/кг; соединение Гб вводят в дозе 3 мг/кг; соединение 16 вводят в дозе 10 мг/

/кг; вводят сравнительное лекарство

I í дозе 10 мг/кг; и вводят сравнительное лекарство l в дозе 30 мг/кг.

Результаты показывают, что соединения Ia и 16 быстро проявляют свое действие при оральном введении и их активность остается на длительный период времени. Следовательно, в отличие от известных противогипертонических лекарств соединения la и Г.б не вызывают рефлекторного увеличения скорости сокращения сердца в случае падения кровяного давления и поэтому являются крайне безопасными. Следовательно, свойства этих соединений отличаются от традиционных Р -блокирующих лекарств в том, что соединения Ia н 16 уменьшают как систолическое, так и диастолическое кровяное давление в одинаковой степени.

2. Соединение 1а вводят орально в дозе 3 или 10 мг/кг спонтанно гипертензивным крысам в течение 4 недель и измеряют кровяное давление и вес крыс.

Соединение 1а вводили в дозе

3 мг/кг, а затем в дозе 10 мг/кг.

Результаты показывают, что даже когда предлагаемое соединение вводят в течение широкого периода времени, его противогипертоническое действие сохраняется, ингибируя прогрессирование гипертонии. Его безопасность при длительном приеме удостоверена тем фактом, что соеди нение Ia и 16 не вызывает увеличения веса тела. м е р 2. ЭкспериментальП р и ный.

Используют крыс по пять на группу, измеряют количество мочи и количество выделенных электролитов (натрий, калий), за 5 ч после ораль ного введения лекарств по методу орального нагружения водой. Каждое из испытуемых лекарств суспендируют в 0,5 -ном растворе карбоксиметил целлюлозы и вводят орально. Результаты показаны в табл. 1. Каждая из цифровых величин, приведенных в таблице, является средним значением

+ стандартное отклонение.

1212325

Т а б л и ц а 1 личество чи, /кг

22,5 1,4 3,08+0,27 0,53+0,15 0,18+0,04

Контроль

Сравнительное лекарство 1 (пропранолол) 30 27,8"3,7

Соединение Ia

10 24,2+2,2

Соединение 1б

31,1+3,2

19,4+4,0

Контроль

Сравнительное лекарство II (трихлортиазид) 30 34,8 1,7 5Ä36i0,42 1,12" 0,18 0,21+0,04

Соединение 1а

30 32 6+4>5

Соединение 1б

100 34,013,7

Результаты показывают, что соединения обладают заметными диуретическими и выводящими электролиты активностями.

Пример 3. Экспериментальный. Взрослые собаки были анестезированы 30 мг/кг пентобарбитала, введенного внутривенно, и находились на искусственном дыхании. Изу-" чалось действие соединений 1а и 1б на гемодинамические параметры. Лекарства испольэовали растворенными в O,l н. соляной кислоте и вводили в интервале доз от 1 до 300 мкг/кг.

1. Среднее кровяное давление (СКД) измерено в канюлированной фембральной артерии датчиком давления.

2. Скорость сокращения сердца (ССС ) измерена кардиотахометром, пускаемым в ходе ECG.

3, Сердечная емкость (СЕ) измерена электромагнетным потокометром,, помещенным в восходящей аорте.

3,42+0,28 0,70. О,1! 0,21 0,04

3,25 0,18 0,61+0,20 0,19+0,07

4,18i0,56 0,91+0,23 0,2Й 0,05

2,76+0Ä83 0,55+0,14 0,21>0,08

3,87+ 0,.64 О, 83 0,36 0,21 О, 08

3,69+0,33 0,14+0,45 0,30 0,10

4. Диастолическое давление в конце левого желудочка (ggIGM) из» мерено катетерным датчиком с микронаконечником, введенным в левый желудочек.

5. Коронарный поток крови, измерен электромагнитным потокометром, помещенным в левое огибающее от ветвление.

6. Общий поток крови каротидной артерии. Измерен электромагнитным потокометром,помещенным в общую каротицную артерию.

7, Ренальный поток крови измерен электромагнитным потокометром, 5О помещенным в левую ренальную артерию„

8. ФеморальньпЪ поток крови измерен электромагнитным потокометром, помещенным в феморальную артерию.

55 Соединения I,a и 1б показывают длительное гипотенэивное последействие при низких дозах (3-30 мк/кг) и четкое переходящее гипотензивное действие, а затем длительное гипотензивное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг предлагаемые соединения начинают показывать длительное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг соединения начинают показывать длительное последействие на снижение скорости сердечных сокращений. При низких дозах они показывают дейст.вие на уменьшение сердечной емкости, а при высоких дозах переходящее дей- ствие на увеличение и затем на ее уменьшение. Они также показывают переходящее уменьшающее действие на общее периферическое сопротивление при дозах 10-30 мкг/кг. При вьгсоких дозах они оказывают действие по уменьшению диастолического давления на выходе из левого желудоч- ка, а при низких дозах они проявляют действиЕ по снижению максимальной скорости контракции левого желудочка.

Результаты испытаний 5-8 показаны в табл. 2(+ : перемежающееся увеличение на 5-20Х; ++ : перемежающееся увеличение на 20-507.; вЂ” : непрерывное уменьшение на 5-207).

Таблица 2

5. Коронарный поток крови

6. Общий поток каротидной артерии

7. Ренальный поток крови

8. Феморальный поток крови

\(Ф

Увеличение примерно на 10Х при низких дозах и снижение примерно на

207 при высоких дозах.

После введения коронарный поток крови показывает перемежающееся увеличение, а затем непрерывное снижение. Это перемежающееся увеличивающее действие имеется благодаря вазодилатационному действию соединений

1а и 16, а последующее снижение возни кает благодаря уменьшению кардиальной работы в случае уменьшения скорости сердечных сокращений, Это также очевидно из того факта, что сопротивление коронарных сосудов непрерывно уменьшается. Следовательно, соединения ?а и 1б обладают различными фармакологическими Ъктивнос10 тями по сравнению с традиционными ,З-блокаторами, в частности они обладают активностью снижать сопротивление коронарных сосудов.

Поток крови в общей каротидной артерии, задней артерии и ренальной артерии также показывает те же самые изменения, как и коронарный поток крови, Переходящие увеличивающие активности на них также имеются благор11 даря вазодилатирующей активности.

Последующее уменьшение возникает за счет уменьшения емкости сердца, причем сопротивление сосудов остается неизменным или снижается. Отличие за25 ключается в том что традиционные

1.-блокаторы увеличивают сопротивление кровеносных сосудов после введения.

Пример 4. Были исследованы активности соединений Ia и 1б

30 на различных изолированных гладких

:ышцах по методу Магнуса. Каждое из испытуемых лекарст» использовали

-ч в концентрации от 10 до 4

4 1О моль/1000 мл /1 /.

I. Изолированные образцы предсердия.

Используют левое предсердие и правое предсердие морской свинки, регистрируют сокращаемую силу и

411 ритм и исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изопротеренол °

2. Изолированный образец бронха.

Используют бронхи морской свинки, 4 исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изопротерено I.

3. Изолированная коронарная артерия.

Используют левую огибающую ветвь собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контрактуру °

Изолированная воротная вена.

Ы Использую- изолированную воротную вену собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контрактуру.

12!2325

Соел

9,1

8,6

9,1-9,2

6 2»6 3

6,3- 6,4

5,8-6,0

5,2-5,3

7,0 7,1

8,64

4,1

Гранулы, ч:

Соединение формулы .1

Кристаллическая целлюлоза

Лактоэа

Кукурузный крахмал

Оксипропил " целлюлоза

Этанол

5. Изолированная скрытая вена.

Используют иэолнрованнув скрытую вену собаки, исследуют действие ис-" пытуемых лекарств на калиевую контрактуру.

6. Изолированная брыжеечная артерия.

Используют изолированную брыжеечнув артерию собаки, исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на (а1 калиевую контрактуру и (б) норепинефирин.

1. рА

2. рА

3. pD

5. pD

6. (а) рР (b)pA2

Результаты показывают, что соединение Та изобретения обладает сильными f1 â иM -блокирующими активностями.

Пример 5. Лекарственная рецептуравЂ”

Таблетки, ч:

Соединение формулы 1 6

Кристалличес кая целлюлоза 50

Лактоза 34

Кальция карбоксиметилцеллюлоза 9

Стеарат магния 1

Тщательно смешивают приведенные выше ингредиенты и таблетируют в таблетки, имевшие диаметр 5 мм и вес 50 мг, методом прямого таблетирования. Эти таблетки имеют твердость 6 кг и время дезинтеграции

1 мин е

Пример 6, Лекарственная рецептура.

Результаты представлены в табл.3.

Числа в таблице являются соответствующими логарифмами молярных концентраций, рА> показывает молярную концентрацию испытуемого лекарства, которая требуется для сдвига кривой доза-реакция иэопротеренола и т.п. параллельно к более высокой дозе эа

/ два раза; и рД показывает молярную

1Î концентрацию испытуемого лекарства, которая требуется для ингибирования максимума реакции калия на 50Х, Таблица 3

Равномерно смешивают ингредиенты А, затем замешивают раствором В.

Смесь гранулируют экструзионногранулировочным методом, затем су»

mars вакууме при 50 С и просеиваа ют а

Пример 7, Лекарственная рецептура.

Тонкие частицы, ч: Ы Соединение формулы I 2

Кристаллическая целлюлоза 20

Таблица 4

1212325

Лактоза 50

Белый сахар 26

Оксипропилцеллюлоза 2

Равномерно смешивают приведенные вьппе ингредиенты и замешивают 25 ч этанола. Смесь гранулируют пульверизационно-гранулировочным методом, сушат в токе воздуха при 50 С и просеивают.

Пример 8. Лекарственная рецептура.

Капсулы, ч:

Соединение формулы I l0

Лактоза 40

Кристаллическая целлюлоза 30

Тальк !О

Равномерно смешивают ингредиенты и 90 мг смеси запаковывают в каждую закрывающуюся капсулу 11 5.

Сравнение фармакологической активности контрольного лекарства 1 (это соединение ближе по своим . свойствам к соединениям la и 1б, чем контрольное лекарство II) и соединений !.a и 1б приведено в нижеследующей табл. 4.

Фа

8-блокирующее дей1б ствие по отношению к выделению адреналиноподобных веществ

Оказы- Оказыв ают вает

Снижа- Не сниСнижение кровяного давления ет ют

Сьижение частоСнижа- Снижает ют ты сердечных сокращений

Действие на диастолическое давление в левом желудочке

Действие на циркуляцию крови через сонную артерию

Снижа- Увели« чивает

Не окают

Повьппают цир- зывает куляцию действия

Заказ 1162 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного коьжтета СССР по делам изобретений и открытий