3-диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6- карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью

 

З-Диметиламинопропипаиид вея9- тиазино ,3-Bjфенотиазнн-б-жарбрновой кислоты форьтулы CONHCCH JjNCCHj) S. V 3 - N . .. /обладающий Противоопухолевой активностью .

союз СОФтских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) 0 l ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (46) 07.04.92. Бюл. В 13 (21) 3592371/04 (72). 31.03.83 (71) Ленинградский ордена Октябрьс,кой Революции и.ордена Трудового

Красного Знамени технологинеский институт им. Ленсовета и Всесоюэный онкологический научный центр

АНН СССР (72) О.Ф.Гииэбург, Д.П.Севбо, А.А. Нехоровев, 3. Па Софьина и Н.П.Яворская (53) 547.869.2 03(088 8) (56) Нехорошев А.А. и др. Производ,ные 2-амнно-3-4енотиаэона и трифе нотиаэина, ЖОрХ, т 18, Ф I 1982 с -23 3; (51)5 С 07 0 513 04 А 61 К 31/54 (54) 3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИЛАМИД БЕН379

АЗИНО (2р3-B)ФЕНОТИАЗИН-6 KAPБОНОВОЙ кислоты, ОБллдиапий пРотивоопухолкВОЙ АктйВНОСТ О (57) 3-Диметиламинопроаиламид беиэтнаенно (2,3-е)фенотнаенн-о-нарооновой кислоты формулы

COm (Cn2)з СНЭ)8

N . обладающий лротнвооаухолевой.активностью 9

12 13

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соедийению 3-диметнламииопропиламиду бенэтиаэино .(2,3-в) фенотиаэин-б-карбо-. новой кислоты, обладающему противоопухолевой активностью, которое мошет найти применение в медицине.

11елью изобретения является выявление новых свойств в ряду бенэтиази- 10 но (2,3-в) фенотиаэина.

Пример. Получение 3-диметиламинопропиламида бенэтиаэино (2,3-в) . фе отиаэин-6-карбоновой кислоты ЛТИ-794) .

Смесь 1,1 г 3,6""бис (2-нитрофенилтио) -2-нитро-5-оксибенэойной кислоты и 10 мл хлористого тионила кипятят в течение 40 мин. Хлористый тионил отгоняют в вакууме, к остатку добав 20 .ляют абсолютный бенэол и раствор упаривают. Остаток растворяют B 10 мл хлороформа и к нему при температуре

20 С и интенсивном перемешивании до" о ° блвпюот раствор 0,3 r 3-д1иметпламино- 25 пропнламина в 10 ил хлороформа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в 20 мл спирта.

К полученному раствору добавляют

l,8 г цинковой пыли, а затем прн пе" 30 ремешивании и температуре 20-25 С добавляют 13 мл 151-ной соляной кислоты. По окончании добавления соляной кислоты реакционную массу перемешивают I ч, отфильтровывают непрореагнровавший цинк, а фкпьтрат приливают к раствору 2,4 r хлорного аелеэа в 20 мл воды. На следующий день выпавший осадок. гидрохлорида

3-диметиламинопропнламида бенэтиаэн. но t2,3-1р) фенотиаэин-б-карбоновой кислоты отфйльтровывают, растворяют в 30 мл !Х-ной соляной кислоты, нерастворнвауюся часть отфильтровы726 а вают, а к фильтрату добавляют

IX-ный раствор. едкого натра до рН

8-9. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,55 r (71K) хроматографически однородного (Rf О,!5 в системе хпороформэтилацетат-метанол-триэтиламин 3:1:1:0,1 на пластинках "Si.1èÅo1 117»254") препарата ЛТИ-794. Т.пл. 2 11-212 С 1,иэ метанола) .

Найдено,й: 0 12,00; S 14,45.

11ф0 °

Вычислено,7: N 12,55; 8 14,37.

ИК-спектр (57.-ный раствор в хлороформе), 4 см : 3375 (N-H) 1625 (СО); 1600(CN); 570(C-S) . Электронный спектр в спирте, A „ „ нм

1,Е 10 )290(5 ° 1), 555(,3.93) .

3-Диметиламинопропиламид беиэтиазино- (2,3-Ь)фенотиаэин"6-карбоновой кислоты (ЛТИ-794) хорошо растворим в большинстве органических растворителей, а такие в водных буферных растворах при рН 5-6.

Противоопухолевую активность изучают на 1п чиччо адепокарцнноме

AK-755, которая является одной иэ самых чувствительных моделей как для актиномицина D> так и для его синтетических аналогов.

Критерием противоопухолевой активности является процент тормокения роста солидных опухолей. Дпя

его определения сравнивают скорость роста опухолей (по объему) у леченных препаратом ЛТИ-794 мышей со скоростью роста в контрольной (нелечеииой) группе рвотных.

Препарат вводят внутрибрюшинйо в виде водных растворов в терапевтической дозе. Результаты испытаний приведены в таблице. Максимально пефеносимая доза при многократном введении 60-70 мг/кг.

3 ) 213726 4

Противоопухолевая активность Э-диметиламииопропиламида бенвтиавино (2, 3-Ь) фенотиазин-6-карбоновой кислоты

Препарат

Процент тормомапия роста опухоли на равнма сроки после древники, дней

Прололю . тc ль (иФр) Опухоль ность эффекта, дней

7 10-)I . 13-)4

60/24х5

75/24х5

15

АК-755

6) 47 (,ЛТИ-794) Составитель С. )ic. дик

Редактор Е, Кравцова Тохрощ А,Кравчук Корректор В.Синицкая

° Ю

Закаэ 2307 Тирам . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1)3035 Иосква Ж-35 Ра шская наб. . 4 5

Э "Диметиламинопропаламид бензтиазино f2 3-В) фенотиа- . . эин-6-карбоновой кислотм

Разовая доза мг/кг (ннт .p" вал в час х число введений) » . ° у д /

° ю»«е «> ° «

Филиал ППП "Патанй r» Уег»ч ои, ул.))атос к ) ная ° 4