Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей

 

1, Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)- хинолина общей формулы HRi 9Яг ZW где R( i Rj- водород. . - алкил, трифторметил или фенил, а R - метил илип-толил; R г - водород, бензил или низший С,- С - алканоил R - метил, R - водород, ZW - 2-пентилоксифенил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 9Яг ZW. где пунктирная линия обозначает возможное наличие двойной связи, R - водород или метил, и ZW имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его аддитивной солью кислоты с образованием промежуточного оксима общей формулы TS ОН в (Л ZW где . , R и ZW имеют указанные значения, с последующей гидрогенизацией оксима указанной формулы в присутствии палладиевого катализатора при необходимости полученный продукт ацилируют, сульфонируют или в случае, когда Ry .водород, подвергают Ы-метилированию,и продукт вьвделяют в виде рацемата, или отдельных изомеров , или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что палладиевый катализатор используют в количестве 0,5-2 ч на массу исходного fc СП 4

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М flATEHTY

N 7 му МОН

NHR

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3317052/23-04 (22) 22.07.81 (31) 173207 (32) 28.07.80 (33) US (46) 07.03.86. Бюл. У 9 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Майкл Росс Джонсон (US) (53) 547.831 (088,8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, — М.: Мир, 1973, с. 482. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

9-АМИНО-t-ОКСИОКТАГИДРОБЕНЗО(С)ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

IIPHEKIEMbIX СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)хинолина общей формулы где R1 — СОН $02%, R - водород, С,-С вЂ” алкил, трифторметил или фенил, а R — метил или п -толил, R z — водород, бензил или низший

С< — Сд — алканоил, R — метил, R — водород, ZW — 2-пентилоксифенил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы д)) 4 С 07 D 221/04 // А 61 К 31/47 где пунктирная линия обозначает возможное наличие двойной связи, К вЂ” водород или метил, R -R и ZW имеют указанные знаz Ф чения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его адпитивной солью кислоты с образованием промежуточного оксима общей форгде R -R, Rz u ZW имеют указанные значения, с последующей гидрогенизацией оксима указанной формулы в присутствии палладиевого катализатора при необходимости полученный продукт ацилируют, сульфонируют или в случае, когда R7 — водород, подвергают

N-метилированию и продукт выделяют в виде рацемата, или отдельных изомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что палладиевый катализатор используют в количестве 0,5-2 ч на массу исходного ено1 217254 на н присутствии спирта н качестве

I растворителя.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что гидрогенизацию проводят при комнатной температуре и при давлении 3,5 к /см .

Изобретение относится к новым бензо(с)хинолинам, конкретнее к некотсрым 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)хинолинам и их производным, н особенности, к некоторым амидным производным 9-аминогруппы, а также к их фармацевтически приемлемым кислым аддуктам, которые могут быть использованы н качестве средств воздействия на центральную нервную систему, н особенности, в качестве анальгетикон и противорвотных средств, предназначенных для употребления их млекопитающими, включая человека.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойстнами.

Пример 1. DL-1-Ацетокси-5,6,6q-8-7-тетрагидро-б-в-метил— 3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(с)хинолин-9(8H)-оксим.

В раствор 10,0 г (0,023 моль)

DL 1-ацетокси-5,б,ба-fi-7-тетрагидро-б- -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (с т,пл. 136-140 С), 25 мл сухого пиридина в токе азота н виде одной порции добавляют 2,36 r (0,034 моль) гидроксиламиногидрохлорида. Приготовленный таким образом раствор перемешинают при комнатной темпе ратуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 мл этилацетата и перемешивают в течение 5 мин совместно с 250 мл 10%-ной (вес/

/объем) соляной кислоты. Органическую фазу отделяют и промывают еще трижды 10%-ной соляной. кислотой.

При каждой промывке выпадает в осадок оранжевый твердый продукт, поэтому перед каждой следующей промывкой жидкость фильтруют. Объединенную массу оранжевого твердого про4, Способ по п. 1, о т л ич а ю шийся тем, что смесь

9 — А. — и 9 †.9 — диастереомеров подвергают разделению дробной кристаллизацией или хроматографией.,цукта перемешивают н течение

10 мин в 75 мл метиленхлорида. Затем твердый продукт отфильтровывают и высушивают н вакууме над пятиокисью фосфора с получением 7,8 г

5 (75%-ный выход) целевого соединения примера с т.пл. 182-185 С.

Иасс-спектрограмма (m/е): 448 (М");

ИК-спектрограмма (бромид калия)

2,94 мкм (гидроксил), 6,13 мкм (карбоксил), 6,4 мкм (цианогруппа), 8,0 мкм (-0-).

Пример 2. DL-9-8-Ацетамидо-i àöåтокси-5,6,6а-P-7,8,9,1О,10а—

-о -октагидро-6-P-метил-3 (5-фенил-2-пентилокси)-бензо-(c)хинолингидрохлорид.

3, 2 r DZ-1-ацетокси-5, 6, ба - -7--етрагидро-6-)-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бензо(с)хинолин-9(8Н)-оксима (0,007 моль) совмещают с 1,5 r 5%-ного палладия на угле н качестве катализатора и в течение

3 ч в эту смесь в 100 мл метанола в автоклаве под давлением

3,5 кг/см2 вводят водород для гидрогенизации. Катализатор отделяют фильтрованием через диатомовую землю, а затеи тщательно промывают метанолом. Объединенные метанольные

ЗО фильтраты выпаривают н вакууме с получением пеноподобного материала, который немедленно подвергают ацетилированию растворением в 200 мл

- метиленхлорида и добавлением вначале 3,03 r (0,03 моль = 3 экв) триэтиламина, а затем 3,66 г (0,03 моль, 4-деметиламинопиридина. После этого реакционную смесь охлаждают до

0 С в бане из смеси воды со льдом, о щ и в токе азота в нее по каплям добавляют 3,06 г (0,03 моль) уксусного ангидрида. После перемешивания при о

0 С в течение 30 мин реакционную

j 121 смесь промывают 4 порциями по 50 мл

103-ной (нес/объем) соляной кислоты, 2 порциями по 50 мл воды и

50-миллилитровой порцией рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме с получением светло-коричневого пеноподобного продукта (2,7 г), который подвергают хроматографической обработке с использованием 50 вес.ч. силикагеля, элюируя смесью этилацетата с толуолом в объемном соотношении 1:1.Àíàëîãè÷ные фракции объединяют и растворитель удаляют в вакууме, Остаточный маслоподобный продукт растворяют в диэтиловом эфире и подкисляют сухим хлористым водородом в азотной атмосфере. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме с получением 0,91 г (257-ный общий выход за две стадии) целевого соединения примера с т.пл. 188-190 С. Масс-спектрограмма о (m/е): 478 (М ), ИК-спектрограмма (бромид калия): 5,6 мкм (оксиметил), 5,96 мкм (СН СОИН); Н-ЯМР(СРС19) р.р.m. (о): 2, 06 (-ИНСОСН g), 2, 5 (СН СО), При повторении описанной процедуры, но с использованием 6,5 г катализатора палладия на угле и проведением гидрогенизации под атмосферным давлением получают практически те же результаты.

Пример 3. DL-9-3-Метилсульфониламидо-1-ацетокси-5,6,6a (-7,8, 9 10 100-g-октагидро-6-ff-метил-3— †(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин °

0,8 г DL-1-ацетокси-5,6,6q — 3-7-тетрагидро-6-Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-оксима (0,0018 моль) совмещают с

0,4 r 5/-ного палладия на угле в качестве катализатора в 40 мл метанола, и смесь подвергают гидрогенизации при избыточном давлении 3,5 кг/см в течение 2 ч. Катализатор далее удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме с получением

6а,f0q- «рис -9-(-аминосоединения в виде светло-рыжевато-коричневого пеноподобного продукта. Последний растворяют в 30 мл метиленхлорида, после чего в раствор добавляют 0,21 r (0,0021 мл) триэтиламина и 0,256 г (О 0021 моль) 4-диметиламинопиридиЭ о на, и смесь охлаждают до 0 С с последующим добавлением в нее по каплям

7254 4

55 в течение 3 мин 0,24 г (0,0021 моль) метансульфонилхлорида. Реакционную о смесь перемешивают при 0 С в токе азота в течение 1 ч, и выливают в смесь по 50 мл воды и метиленхлорида. Водный слой подвергают экстракционной обработке 20 мл метиленхлорида, и объединенные органические слои промывают 4 порциями по 20 мл

107-ной (по несу) соляной кислоты, 40 мл воды, 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 20 мл воды и 20 мл рассола. Промытые экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают н вакууме с получением 0,520 г (56,2Е-ный выход) сырого продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием 20 г силикагеля, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 3:1. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают из них растворитель в вакууме с получением 300 мг (587. — ная степень рекуперации, 327-ный выход) очищенного целевого соединения примера в форме пенопоly добного продукта. Масс-спектрограмма (m/е) : 514 (ff ), Н-ЯМР-спектрограмма (СБСЕ ) показала, что водородный атом находится в положении 9, чему соответствует пик при

4,78- о (m, 1Н), указывающий на X -водородный атом. Таким образом, 9-метилсульфониламиногруппа находится в -положении.

Пример 4, При повторении процедур примеров 2 и 3, но с использованием вместо уксусного ангидрида или метансульфонилхлорида бензойного ангидрида, ангидрида трифторуксусной кислоты, ангидрида валерьяновой кислоты или 11 -толуолсульфонилхлорида получают следующие соединения:

А. DL-9-Р-Бензамидо-1-ацетокси-5, 6, 6a-(-7, 8, 9, 10, 10@ †-октагидро-6-3-метил-3-(5-фенил-2-пентил-! окси) бензо(с)хинолингидрохлорида.

Масс-спектрограмма (ш/е):540,518, 497 (М ).

Найдено,Е: С 71,29 H 7,04,"

N 4,91.

1С>4Л4оО N НС

Вычислено, : С 70,75; Н 7,16;

N 4,85

В. DL-9-р-Трифторацетиламино-1ацетокси-5,6,6а-15-7,8,9,10,10a-w1217254

20

-октагидро-6- 3-метил-3-(5-фенил-21

-пентилокси)-бензо (с) хинолин. Н-ЯМР-спектрограмма (CDC Р ), р. р.m. (В ):

1,02-3,15 (m), 4,3 (s), 4,7 (з), S

5,72-6,76 (m), ИК-спектрограмма (бромид калия) : 3,0, 3,43, 5,65, 5,85, 8,3-8,67 мкм {широкая полоса), 12,5, 13,4-13,8, 14,35 мкм.

Найдено,7.", С 64,20 H 6,67, N 4,82.

Вычислено, l: С 65,40, Н 6,62, N 5,26.

С. DL-9-(-Валероиламино-1-ацетокси-5,6,6a-(-?,8,8,10,10ц-Ы-октагидро — 6-(-метил-3- {5-фенил-2-пен1 тилокси) бензо (с) хинолин. Н-ЯМР-спектрограмма (CDG E>), р. р.m. (8 ):

0,928-3у 12(m), 4р3 (m,. 1Н) у 4р66 (m, 9-аксиальный Н) 5, 94 (m, 2Н), 6,83 (s, 2Н-ароматические). Naccспектрограмма (m/е): 520 (М ).

D. DL-9- †(4 †Метилфенилсульфонил)-амико-1-ацетокси-5,6,6a+-7, 25

8,9,10,10а-g, — oêòàãèäðo-6-метил-3†(5-фенил — 2-пентиокси) бензо(с)хинолин, рыжевато-коричнево-желтые кристаллы (20X-ный выход).

II р и м е р 5. Смесь диастереоизомеров 9-амино-1 -ацетокси-5,6,6ч— )-7,8,9, 10,10q-g-октагидро-6 †-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)-бен- зо{с)хинолина.

К 25 мл метанола добавляют

300 мг Ю вЂ” т цнс-1-ацетокси-5,6,6а— 8-7, 10, 10а-а-гексагидро-6-Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)-хинолин-9-(8Н)-она, 300 мг

5Х-ного палладия на угле и 480 мг аммонийхлорида. Эту смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают бесцветный кристаллический остаток.

Этот остаток перемешивают с 10 мл метиленхлорида, смесь фильтруют с удалением хлористого аммония и

50 фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в 20 мл диэтилового эфира фильтруют и продукт выЭ о сушивают досуха при 56 С (при остаточном давлении 0 5 мм рт.ст.) в течение 24 ч. Таким образом получают

262 мг продукта (выход 87,3X) с

0 т.пл. 194-195,5 С. Масс-спектрограм. ма (m/е): 436 (M ), ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,80, 2,90, 2,97, 8,20 мкм (широкая полоса), 8,87, 9,65, 12,05 мкм (широкая полоса). Найдено,X: С 67,93, Н 7,87, N 5,97.

С Нз N oз Цсг.

ВычисленорX С 68 50 H 7 89

N 5,93.

Пример 6. Смешанные диастереомеры 9-метилсульфониламино-1—

-ацетокси-5,6,6а-Р-?,8,9,10,10ц-Ф-октагидро-6-(-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензол(с)хинолина.

В 10 мл метиленхлорида добавляют

218 мг (0,5 моль) смешанных диастереомеров 9-амико-1-ацетокси-5,6,6q- -7, 8, 9, 10, 10а-К-октагидро-6-P-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина и 0,083 мл (0,6 моль): триэтиламина. Раствор охлаждают о до -20 С и по каплям в него в течение 8 мин добавляют раствор 57,3 мг (0,5 моль) метансульфонилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Далее смесь о нагревают до О С в течение 30 мин, выливают в 20 мл смеси воды со льдом и 20 мл метиленхлорида, в результате чего происходит разделение слоев. Водный слой подвергают экстракционной обработке тем же растворителем, и объединенные органические слои промывают 20 мл воды, насьпценным раствором бикарбоната натрия (20 мл) 10 мл воды, 10 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате, выпаривания высушенного экстракта получают остаток, который подвергают хроматографической обработке на

10 г силикагеля, элюируя смесью диэтилового эфира с циклогексаном в соотношении 1:3. Содержашие продукт фракции объединяют, растворитель выпаривают в вакууме с получением розового пеноподобного продукта, который растворяют в 10 мл диэтилового эфира и фильтруют. В результате выпаривания фильтрата получают 205 мг (выход 79,8Х) целевого продукта.

Масс-спектрограмма (m/е): 514 (М ), 472,, 433, 324, 230, 216, 204, 91;

ИК-спектрограмма (бромид калия):

2 95, 3 00, 3 08, 3 46, 5 60, 5 75, 8,75, 9,70 мкм °

Найдено,7,: С 65,24, Н 7,37, N 5,32.

С„Н„И,05

Вычислено,Х: С 65,35, Н 7,44, N 5,44.

Пример 7. Смешанные диастереомеры 9-ацетамидо-1-ацетокси-5, 6,6а- -7,8,9,10,10à-k-октагидро-6- -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина.

336 мг смешанных диастереомеров

9-амино-1-ацетокси-5,6,6а-бета-7,8, 9, 10, 10ц-1-октагидро-6- -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо-(с)хинолина (0,77 моль) растворяют в 10 мл метиленхлорида и добавляют 0,804 мл (10 моль) пиридина. Этот раствор охлаждают до -20 С и по каплям в него в течение 5 мин добавляют 0,075 мл (0,77 моль) уксусного ангидрида в 5 мл метиленхлорида. Далее смеси позволяют нагреться до 5 С, выливают в смесь воо ды со льдом (по 20 мл каждого компонента), и продукт выделяют, как и в примере 6, в результате чего получают 315 мг аморфного материала (выход 862).

Масс-спектрограмма (m/å):

478 (М ), 433,376, 290, 230, 215, 176, 91, ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (широкая полоса), 8,63 мкм.

Найдено, 7: С 72,58, Н 7,95, N 5,71.

С„Н„ 1,0,.

Вычислено,Х: С 72,77, Н 8,00, N 5,85.

Пример 8, DL — 9-C-Ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6g-(-7,8,9,10,10ч-с -октагидро-6-Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин и

9-(-ацетиламинодиастереомер.

Процедуру примера 7 повторяют в масштабе 3,4 ммоль с получением

1,577 г смешанных диастереомеров.

Сырую смесь растворяют в диэтиловом эфире, раствор фильтруют, нерастворимый материал промывают диэтиловым эфиром и высушивают при комнатной температуре и остаточном давлении

0 05 мм рт.ст. в течение 20 ч с получением 964 мг 9- -ацетамидоизочера с т.пл. 154-155 С. Масс-спектрограмо ма (m/å), 478 (М+ ), 377, 360, 290, 230, 91, ИК-спектрограмма (бромид калия): 2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 20

В смесь 475 мг 5%-ного палладия на угле и 10 мл метанола, прочищен40 ного продувкой азотом, добавляют . раствор 475 мг (0,99 ммоль) DL-9-ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6а-/3-7,8, 9,10,10 - ;6-Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина в

10 мл метанола, 7,5 мл 37Х-ного раствора формальдегида и 0,5 мл

5

6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64 мкм, Найдено,7: С 72,70; Н 7,87

N 5,85, С29 }l93 N 01

Вычислено,, С 72,77 Н 8,00;

N 5,85.

Выпаривание маточного раствора дает белый .пеноподобный продукт, который идентифицируют как смесь

9-с ;ацетамидо- и 9-Р-ацетамидодиастереомеров. Эту смесь очищают хроматографической обработкой в колонке на 75 г силикагеля, элюируя смесью диэтилового эфира с этилацетатом в объемном соотношении 9:1. Фракции, которые содержат менее полярный 9-f>-ацетиламиновый изомер, собирают, выпаривают и высушивают с получением 58 мг продукта, который идентифицируют как свободное основание продукта, полученного по примеру 2. Это определяют по -1 Н-ЯМР-спектрограмме в CDCC>, масс-спектрограмме и ИК-спектрограмме (бромид калия).

Найдено,7 С 72,35, Н 8,15, И 5,88, С2 Нз8И О

Вычислено,7.: С 72,77, Н 8,00

N 5,85.

Пример 9. DL-9- ;Ацетамидо- 1-ацетокси-5,6, ба-Я-7,8, 9, 10, 10Й- -октагидро-5,6-В-диметил-3-(5-фенил — 2-пентилокси)-бензо(с)хинолингидрохлориц. уксусной кислоты, Образовавшуюся смесь гидрогенизируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. Теоретически необходимое количество водорода (22 мл) поглощается в течение 20 мин. Затем эту смесь фильтруют и фильтрат выделяют в смесь 10 мл воды с 50 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют, подвергают экстракционной обработке 50 мл метиленхлорида, объединенные органические слои промывают 50 мл раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды, 1217254

10 и 50 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате выпаривания высушенного экстракта получают бесцветный маслоподобный продукт, который подвергают хроматографической очистке на 60 г силикагеля, элюируя смесью толуола с диэтиловым эфиром в объемном соотношении 1:1, Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают с получением бесцветного маслоподобного продукта, который растворяют в 20 мл диэтилового эфира, и раствор фильтруют, Этот фильтрат обрабатывают раствором в этилацетате хлористого водорода до тех пор, пока лакмусовая бумажка не покажет наличие кислой реакции. Выпавший в осадок продукт собирают, фильтрованием и высушивают при 24 С и остаточном давлении 0,05 мм рт.ст. в течение 2 дней его т.пл. 115о

1 16 С, а выход 361 мг (75,7 .).

Масс — спектрограмма (m je): 492 (М+), 478, 391, 375, 286, 244, 230, 190, ИК вЂ” спектрограмма (бромид калия):

?,95, 3,45, 4,20 мкм (широкая полоса). 5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8,35 мкм.

Найдено, : С 65,97; Н ..7,88

N 5,28 .

С Р46N,О,НСр

Вычислено, : С 68,08, Н, 7,81, N 5,30.

Пример 10. Диастереомерные DL- транс -9-(-ацетамидо-1-ацетокси-5,6,ба-8-7,8,9,10,10а-м-октагидро-5,6-Р-диметил-3-(l- -метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолингидрохлорид и его смесь с 3-(1-а-метил-4-фенилбутокси)-диастереомером.

Смесь 741 мг DL- транс -9- -ацетамидо-1-ацетокси-5, б,ба-13-7,8, 9, 10, 10o - -октагидро-6- -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина, 25 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана, 7,5 мл 37%-ного раствора формальдегида, 550 мг 5 .-ного палладия на угле и 0,55 мл уксусной кислоты подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 2,81 кг/см в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают

4-мя порциями по 150 мл раствора бикарбоната натрия, 2-мя порциями по 150 мл воды, 200 мл рассола, высушивают над сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме с получением 800 мг бесцветного пеноподобного продукта, который содержит смесь рацемических диастерео5 меров 9-P-ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6а-(-7,8,9,10,10а - -октагидро -5,6-(-диметил-3-(l-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолина. Эту

10 смесь подвергают хроматографической обработке на 40 г силикагеля с элюированием вначале смесью диэтилового эфира с толуолом в объемном соотношении 1:1. Отбирают 15-милли15 литровые фракции. После сбора 170 фракций используют смесь этилацетата с толуолом в объемном соотношении 1:l. В общей сложности собирают

350 фракций.

А, Фракции 171-300 объединяют и концентрируют досуха в вакууме с получением 445 мг бесцветного маслоподобного продукта. В результате добавления диэтилового эфира к маслоподобному продукту получают

175 мг свободного основания 3-(1-/3-метил-4-фенилбутокси) диастереомера с т.пл. 120-121 С. Свободное основание растворяют в 20 мл этилацетата и насыщают сухим хлористым водородом. Добавление диэтилового эфира вызывает выпадение в осадок гидрохлоридной соли (190 мг) с т.пл. 105-120 С. По - Н-ЯМР-спектроо 1 грамме определяют, что этот 3-(1- -метил-4-фенилбутокси)-диастереомер (рацемический).

Найдено, : С 67,52, Н 8,01

N 5,26.

С,H„N 0, HC(.

Вычислено, : С 68,11, Н 7,81;

N 5i30 °

В. Эфирный маточный раствор после завершения описанных операций выпаривают досуха с получением

300 мг маслоподобного продукта.

Последний растворяют в 50 мл диэтилового эфира, и раствор насыщают сухим хлористым водородом с получением 240 мг гидрохлоридной соли смешанных (3-(1-Ф-метил- и 1-tt-метил-4-фенилбутокси)) диастереомеров целевого соединения примера с т.пл. 105-120 С. Н-ЯМР-спектрограмма показала, что продукт представляет собой смесь 50:50 двух рацемических диастереомеров.

1217254

Найдено,X: С 67,50; Н 7,58, N 5,24 °

С „Н„"1,0,. НСЕ, Вь1числено,%: С 68,11, Н 7,81, N 5,30.

Строение обоих выделенных продуктов подтверждено масс-спектроскопическим анализом.

Пример 11. (3 (1R), 6S, 6gR, 9R, 10aR)-9-ацетамидо-1-ацетокси-5,6, ба, 7, 8, 9, 10, 1Îa-октагидро-6-метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолингидрохлорид:

NHC0CH

Н I

3 > Й СМЗСбН5 сн, А. 0,776 г (1,98 ммоль) {-), (3 (1R), 6S, баК)-1-окси-5,6,6a,7-тетрагидро-6-метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси)-бензо(с)хинолин-9†(8Н)-она (PaJ в — 396,37 (С = 1, метанол) растворяют в 3 мл пиридина, и в раствор добавляют 0,206 г (2,97 ммоль) гидроксиламиногидрохлорида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в 50 мл этилацетата и образовавшийся раствор промывают 6-ю порциями по 30 мл

0,5 н. соляной кислоты, 30 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме с получением соответствующего оксима, который немедленно используют на следующей стадии.

В. Полученный таким образом оксим растворяют в 25 мл метанола, добавляют в раствор 0,3 r 5%-ного палладия на угле и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 3,52 кг/см2 в течение ночи.

Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, затем в раствор добавляют

0,464 r (4,55 ммоль) триэтиламина и раствор охлаждают до О С. о

После этого добавляют в раствор

0,555 г (4,55 ммоль) 4-диметил- аминопиридина, 0,46 г (4,55 ммоль) уксусного ангидрида и готовую смесь, перемешивают при О С в токе азота в течение 1 ч. Эту смесь выливают в 50 мл метиленхлорида, промывают л ной кислоты, 20 мл воды, 20 мп рассола и высушивают над безводным сульфатом магния. Высушенный раствор выпаривают в вакууме, ос-! и таток помещают в колонку с 50 r силикагеля (0,63-0,2 мкм), элюируют смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 97:3.

Фракции продукта объединяют н выпа1 ривают до небольшого остаточного объема в вакууме. Через этот концентрат пропускают хлористый водород,в результате чего в осадок выпадает 89 мг твердого продукта с

211 т.пл. 138-142 С.

Найдено,X: С 68,05," Н 7,55, N 5,46.

C Н„! 1,О„, Вычислено,%: С 67,62, Н 7,63, 25 N 5,44.

Пример 12. (+) 13 (1R,.6S, бди, 9R, 1OqR)-9-Ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6а,7,8,9, t0,10q-октагидро-5,6-дж етил-3-(1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)хинолин:

NHCOCH

СНЗ

СН Ж 0 (СН 1 СбН

СН3 СН3

В результате гидрогенизации смеси

О, 71 r (1,48 ммоль) 13 (1В.), 6S,6qR, 9R, 10q RJ -9-ацетамидо-1-ацетокси-5, 6, бд, 7, 8, 9, 10, 1 О ц-октагидро-6-метил-3-(1-метил-4-Ленилбутокси) бензо(с)хинолина, 0,71 г 57;ного пал45 ладия на угле 12 О r 37X-ного растЭ Э вора формальдегида и 0,7 мл уксусной кислоты в соответствии с примером 9 получают 750 мг сырого маслоподобного продукта. Последний подвергают очистке хроматогра50 фической обработкой в колонке на

35 r силикагеля (0,04-0,063 мкм) с элюированием диэтиловым эфиром, содержащим 2 об.X метанола. Иэ фракций, содержащих продукт, выделяют 0,27 г (37%-ный выход) целевого N-метилового соединения в виде бесцветного твердого продукта с о т. пл. 120-122 С. Масс-спектрограмма, 1217 54

14 (|и/е): 492 (М ь), 304, 230; ИК-спектраграмма (бромид калия): 3,02, метанол).

Найдено.,Ж: С 72,67, H 8,00„"

5 8, С о 1о г

Вычислено, 7: С 73, 14, Н 8, 18, Y 5,69.

Пример 13. DL- / оно -9-Формамид-1-окси-3-(2-гептилокси)— 5,6,.6а,7,8,9,10,10ч-октагидробензо(с)хинолин.

А, 3,73 г (0,01 моль? DL-1-яцетокси-3 †("-...ozixz"чокси)-5,6,oal—

- «-7, 10,10о-сь-гексагидробензо(с)хинолин-9:-(Blf)-она с т.пл. 65,568 С -I 1,0 г (0,014 моль) гидроксиламинагидрохлорида растворяют в

70 мл этянола и IO мл воды. Эту с |есь перемешивают, добавив в нее в виде одной порции ",8 мл 5 н. раствора гидрата окиси натрия.

Образовавшу|ося смесь выдерживают при темпера. туре кипения с обратным холодильникам в течение 30 мин,. после чего охлаждают, выливают в лед и подвергают экстрякционной обработке диэтиловым эфиром. Экстракты промывают водой„ высушивают няд безводным сульфатом магния и выпаривают досуха с получением

DL-тоонс — 1-окси-3-(2-гептилакси-5, 6,,6д|7,10.10о-гексагидробензо(сj хиналин-9(8H? — оксима.

Б. Растваа l 94 г (5 ммаль) DL— топ lc — 1-акси-3-(2-гептилокси)-5,6, 6ц, 7, 1О. 10 -гексагидродибензо (с)-хинолин-9(8Н)оксима в 100 мл этянала и 25 мл безводного аммиака, содержащий 1 г никеля Ренея, подвергают гидро †снизаIZ гри |00 С и избыточном давлении 50 атм в течение 4 ч.

Образовавшуюся смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления катализатора и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилформиате (75 мл) и раств ор вь| держивают при температуре кипения с обратным холодильникам в течение ночи, Смесь выпаривают досуха с получением целевого процукта в ниде смеси диастереоизомеров, которые при необходимости разделяют путем хроматографическай обработки ня силикагеле.

По другому варианту соответствующий 9-ацетамидо-1|-оксибензо(с)хинолин голучают путем ацетилирования остатка, полученного в ходе прове1 дения гидро генизации, уксусным ангидридом в соответствии с примерам -|

Б случае использования малярного

1О избытка уксусного ангидрида полуя|от соответствующий 9 — ацетамида-1=ацетаксибензо(с)хинолин.

Аняльгетические свойства пред— лагаемых соединений определяют в ходе испытаний с использованием теп— ozIûõ болевых раздоажителей, вызывающих резкис движения хвоста мыши, или химических оолевых раздражителей, B частности. путем измерения

ol=.ocoáíññòzI испытуемого соединения подавлять у мьппи болевые корчи, вызываемые используемым в качестве раздражителя фенилбензахинаном.

Испытания с использованием теп— ловых болевых раздражителей.

Определение действия анальгетикя на .-:ышь с применением горячей пластины.

Регулируемы| мтепловым раздражите.. ем воздействуют на подошву лапы мыши с помощью алюминиевой пластинки ""oëèèHo;I 3,"75 MM С HzIKHpzI роны этой алюминиевой пластинки помещают рефлектор 250-ваттной мощи >eòè теплового инфракрасного 35 излучения. Терморегулятор, соединен|.ый с термисторами на поверхности пластинки, задает ламповому нягревятегпо такую программу, кото10 рая позволяет поддерживать постоянную температуру 57аС. Каждую мышь опускают в стеклянный цилиндр диа мет|вам 165,1 мм, который находится на горячей пластинке„ причем за время начала эксперимента приник . мается момент, когда подошва лапы и;ппп коснется поверхности пластинки. По истечении 0,5 и 2 ч после введения B организм мьш|и испытуемого соединения проводят наблюде50 .:ия для определения начальных резких движений одной или обеих задних лаг: мьппи, или же по истечении l0--секундного промежутка времени без таких движений.Для морфина нели .|ика ИВЭ,,-о составляет 4-5,6 мг/кг подкожно), Опрецеление анальгетическога действия по резким движеНиям хвоста мьппи.!

1217254 т

10!

Каждую мышь помещают в металлический цилиндр, снабженный выступом, от одного из концов которого выступает хвост. Этот цилиндр располагают таким образом, чтобы хвост лежал поверх открытого лампового нагревателя. В начале испытания алюминиевая шторка, находящаяся над лампой, опускается, позволяя световому потоку проходить через щель и фокусироваться на конце хвоста мыши. Одновременно включают регулятор времени. Устанавливают латентность неожиданного резкого движения хвоста. Кышь, в организм которой не введен анальгетик, обычно реагирует по истечении уже 3-4 с после воздействия на нее света лампы. Для предотвращения ожогов хвоста мыши эксперимент автоматически прекращается после 10-секундной экспозиции. Каждую мышь подвергают экспериментам через 0,5-2 ч после обработки морфином и испытуемым соединением, Для морфина величина

МВЭ составляет 3,2-5,6 мг/кг (подкожно) °

Испытание с погруженным в баню хвостом.

Самцов белой мыши (вес 19-21 г) штамма Чарлз Ривер С-1 взвешивают и помечают для идентификации. В каждой группе для испытания каждого лекарственного средства обычно используют по 5 животных, используя каждое из животных и в качестве контроля. Новые испытуемые агенты вначале вводят в организм в дозировке 56 мг/кг либо внутрибрюшинно, либо подкожно, причем такая дозировка находится в объеме 10 мл/кг. В процессе введения в организм лекарственного средства и по истечении как 0,5, так и 2 ч после введения этого лекарственного средства в организм мыши каждое животное помещают в цилиндр.

В каждом цилиндре предусмотрено наличие отверстий для поступления в него необходимого количества воздуха и каждый цилиндр закрыт круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр ставятвертикально. Хвост животного полностью погружен при этом в водяную баню с постоянной температурой 56 С. Кончик хвоста характеризуется энергетическим

55 рефлексом или подергиванием, которое сочетается с двигательной реакций. В некоторых случаях послелекарственная конечная реакция может быть менее ярко выраженной. Для предотвращения возможности повреждения тканей испытание завершают и хвост удаляют из водяной бани по истечении 10 с. Латентную реакцию фиксируют в секундах до ближайп|их 0,5 с.

Испытания по определению действия наполнителя (носителя) и стандарта известной силы проводят параллельно с отсевом кандидатов.

В том случае, если активность испытуемого агента не возвращается к величинам основной линии по истечении 2 ч, реакционную латентность определяют через 4 и 6 ч. Конечное измерение производят по истечении

24 ч, если активность все еще наблюдается в конце дня проведения испытаний.

Испытание с чспользованием химических болевых раздражителей.

Подавление болевых корчей, вызванных раздражением фенилбензохиноном.

Животных разделяют на группы по 5 особей в каждой. Каждой мыше штамма Гаруорт Фармз CF — 1 подкожно и перорально вводят физиологический раствор, морфин, кодеин или испытуемое соединение. По истечении 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при пероральном введении) животных каждой группы обрабатывают внутрибрюшинным введением фенилбензохинона — болевого раздражителя, который, как известно, вызывает абдоминальное сокращение. Мышь наблюдают в течение

5 мин для определения наличия или отсутствия болевых корчей через

5 мин после инъекции болевого раздражителя. Определяют величину

МВЭ для предварительной обработки лекарственным средством при блокировании болевых корчей.

Определение действия болевых раздражителей с применением давления.

Влияние на реакцию в ходе проведения процедуры Хаффнера со сжатием хвоста.

В ходе проведения эксперимента используют самцов белой крысы (вес 50-60 r) штамма Чарлз Ривер

1217254 (Спретью-Доули) CD. Перед введением лекарственного средства и через

0.5,, 1,2 я 3 ч после его введения на основании хвоста крысы закрепляют "бульдожий" 2,5-дюймовый (63,5 мм) зажим Джонса Хопкинса.

За конец каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение со стремлением укусить, направленное против раздражителей, с латентностью атаки. фиксируемой в секундах. В случае отсутствия атакующих действий через 30 с зажим удаля|от я за латентность реакции принимают время в 30 с ° Морфин проявляет активность в дозировке

17,.8 мгк/кг (внутрибрюшкнно).

Испытания с использованием электрических болевых раздражителей.

Испытание тяпа вздрагиваниев

IIPbKKQ К

В ходе проведения такого эксперимента используют самцов белой крысы (вес 175-200 г) штамма Чарлз

Ривер (Спретью-Доули) СВ. Перед введением лекарственного препарата лапу каждой крысы погружают в

203 †н раствор глицерина/соли. Далее животных помещают B камеру я

:;одвергают воздействию серии 1-секундных электрических ударов на обработанную рагтвором подошву лапы, прячем интенсивность этих ударов через 30-секундные интервалы времени возраста.ет. Значения этой интенсив-!îeтя составляют 0,26, 0,39, 0,52, О,.:8, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13., 2, 2, 2,72 и 3,04 мА. Поведение животного оценивают по наличию

=- здрагявания, писка я прыжка яли быстрого движения вперед прк полу-чения электрического удара. Единкч;ые серии электрических ударов возрастающей интенсивности используют для каждой крысы непосредственно перед истечением 0,5„ 2,4 и 2ч ч после обработки животного лекар. твенным препаратом.

Результаты описанных испытании фиксируют как максимально возможную процентную эффективность (МВЭ), Beличина МВЭ в процентах для каждой группы статистИчески сопоставляется с процентными величинами

МВЭ для стандарта и предварительного, до введения лекарственного средства, контрольного эксперимента.

Значение Г!ВЭ в процентах рассчитывают следующим образом: время начала испытания — контрольное время к100

МВЭ, Е время прекращения испытания — контрольное время

В таблице анальгеткческая активность типичных транс -5,6,6с|,7,8, 9,10,10 -октагидро-1-ацетокси-9-амиНо-3-(5-фенил-2-пентилокся) бензо(с)хинолияов в ходе проведения испытаний с болевыми корчами, вызванными фенилбензохиноном, указана в значениях 11ВЭ „, т.е. в дозиров— ке, когда наблюдается половина максимально возможного анальгетического эффекта.

Предлагаемые соединения в качестве противорвотных и противотошнотных агентов прк введении в организм млекопитающих могут быть использованы для предотвращения рвоты и тошноты, вызываемой антинеопластяческими лекарственными средствами.

Протяворвотные свойства соединений формулы I определяю- на неанестезированных кошках, которых содержат не в изолированных условиях, в соответствия с известной методикой.

Предлагаемые соединения являются активными анальгетиками, средствамя, подавляющими рвоту и тошноту, при введении через рот и парентерально, их удобно использовать в

4О форме композиции. Такие композиции включают в себя фармацевтический наполнитель (носитель), выбор которого делается в зависимости от пути

45 введения в организм и стандартной фармакологической практики. Так, например, ях MoKHQ вводить в организм в форме таблеток, пилюль, порошков я гранул, содержащих такие основы для приготовления лекарств, как крахмал, молочный сахар,, глину некоторьж типов и т.п. Их можно вводить в организм также в форме капсул, в смеси с теми же или с эквивалентными основами для при55 готовленкя лекарств. Их можно также применять в форме суспензий, растворов, эмульсий„ сиропов и эликсиров для перорального введения

19

1217254

NH (-Hg

R8

O С (С® С6, 8) 2Фа н н

СН

NHCOCH

0,42 сн

2 э

З а

4,25 н н

CH сн н

NHC0CF

4aqq

777 при 56 мг/кг н н снэ снэ н

NHco (сн,), сн, н н сн

4С4а

80% при 56 мг/кг сн н

NHSO2 снэ

61 а

35,5

Н Н э сн н

NHCOCH

9фа

2,67 сн н сну сн3 н в организм, которые могут содержать ароматизирующие, вкусовые добавки и окрашивающие агенты. Для перорального введения в организм применяются таблетки или капсулы, содержащие 0,01-100 мг активнодействующего вещества.

Суспензии и растворы этих лекарственных агентов, в особенности таких, у которых К,, — гидроксильная группа, обычно готовят непосредственно перед использованием для обеспечения стойкости лекарственного средства (например, к окислению), суспензий или растворов (например, к выпадению осадка) при хранении.

Обычно это сухие твердые композиции, которые восстанавливают для введения в организм в виде инъекций.

Дозировку, которая является наиболее приемлемой для пациента, определяет врач, причем эта дозировка зависит от возраста, веса и реакций на лекарство данного конкретного пациента, а также от пути введения в организм. Обычно начальная анальгетическая дозировка, а также на5 чальная дозировка для предотвращения и устранения чувства тошноты у взрослых может изменяться в пределах

0,01-500 мг в день в виде единовременной или разделенной дозы. Во мно10 гих случаях отсутствует необходимость в ежедневном приеме активнодействующего вещества в количествах свыше

100 мг. Наиболее благоприятные результаты достигаются при дозировке

1 в интервале 0,01-300 мг/день, предпочтительнее в интервале 0,1050 мг/день, при приеме через рот.

Наилучшие парентеральные дозировки .находятся в пределах 0,01100 мг/день, предпочтительнее в интервале 0,01-20 мг/день.

Данные по биологической активности полученных соединений сведены

2S в таблицу.

12 7254

Продолжение таблицы

NHCOCH

NHCOCH

0,1 сн, сн>

10В1 д сн н сн

СН3

0,01 сн н

Н Н

0,0032

Контроль

1,78 сн, = рацемическая смесь

* декстроэнантиомер, (к) + 154,88 ц — смесь 50:50 диастереомеров с боковой цепью в положении 3, 6 А — (-конфигурация, — М -конфигурация; смесь укаЗанных конфигураций.

Составитель Г. Х(укова

Редактор Н. Егорова Техред Т.Тупик Корректор И,Муска

Заказ 1007j62

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

NHCOCH, i

ОНСОСН ) Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5