Способ получения производных 2-гуанидино-4- гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола формулы NH IJ II А ш -с-ш з T-R Y где У - группа -СН- или С - R - атом водорода, оксиметил или алкил с 1-6 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы FI „ II II V н где R и У имеют указанные значения, R - атом брома, подвергают взаимодействию с N-амидинотиомочевиной в среде органического растворителя, такого как ацетон , при температуре кипения реакционной массы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. ел ю ел оо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ф РГг л ъ",- P

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I)3 „ ! %й .ta. ° 4

К flATEHTV

N (Я

R1A л

Н мн ин;с-m

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3493197/23-04 (62) 3344744/23-04 (22) 17.09.82 (23) 13. 10.81 (31) 196231 (32) 14. 10.80 (33) US (46) 07.03.86. Бюл. № 9 (71) Пфайзер Инк,(US) (72) Лоренс Ламаттина и Кристофер

Эндрю Липински (US) (53) 547.781.1 789.1,07(088.8) (56) Гетероциклические соединения.

Под ред. Д.Эльдерфильда. — M. Иностранная литература, 1961, т.5, с..456-458. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ГУАНИДИНО-4-ГЕТЕРОАРИЛТИАЗОЛА

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИПЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

2-гуанидино-4-гетероарилтиазола формулы н — я

ЛН (51)4 С 07 D 417/04, С 07 С 129/08//

А 61 К 3! /415 31/425 где Y — группа -СН- или > С вЂ” СН

? э

R — атом водорода, оксиметил или алкил с 1-6 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение формулы где R и У имеют указанные значения

z

У

R — атом брома, (: подвергают взаимодействию с N-амидинотиомочевиной в среде органического растворителя, такого как ацетон, при температуре кипения реакционной массы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотноадцитивной соли.

12172

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения производных

2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые проявляют активность как противосекреторные агенты и антагонисты гиста1 мина — Н и могут быть полезны для и предотвращения и лечения повьппенной желудочной кислотности и пептических язв.

Пример 2. Гидробромид 2— бром-1 — (4-имидазоил) -этанона.

Р аствор О, 50 г (4, 5 ммоль) 4-ацетилимидазола в 10 мл метанола перемешивают при комнатной температуре и добавляют десять капель 48%-ного бромистого водорода. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют 50 мл абсолютного простого эфира. Образующийся в результате осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 0,54 г гидробромидной соли, т.пл. 214 С (разл.), Данное вещество растворяют в 10 мл

48%-ного бромистого водорода, подогревают до 60 С и добавляют О, 15 мл о (3,0 ммоль) брома. После перемешивания при 60 С в течение 1 ч смесь о концентрируют, остаток растворяют со смесью избпропанола и простого эфира. Белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат, получая 0,42 г (35%) 40

55

Цель изобретения — получение новых производных ряда гетероарилгуаницина, обладающих повышенной противосекреторной активностью и являющихся активными антагонистами гистамина

H2 20

Пример 1, 4-Ацетилимидазол.

Смесь 6,0 r (54 ммоль) 1 — ацетилимидазола в 60 мл тетрагидрофурана подвергают фотолизу в реакторе Rayonet. с использованием кварцевого сосуда о при 30 С в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с использова1 нием смеси 19:1 хлороформа и метанола в качестве элюента. Иенее полярный продукт представляет собой 2-ацетилимидазол, т.пл. 133-135 С (0,32 г ; о

5%) . Более полярный продукт насчитывает 1, 1 r (19%) 4-ацетилимидазола, т.пл. 165-168 С, З5

58 2 гидр обромида 2-бром-1 — (4 — имидазоил) —

- этанона, т.пл. 188 — 192 С.

ЯИР (ДИСО-d 6), (Б ): 9, 02 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н); 4,84 (с, 2H) .

Пример 3. Гидробромид 2-гуанидино-4-(4-имидазоил)-тиазола.

Смесь 0,38 г (1,4 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(4-имидазоил)—

-этанона в 10 мл ацетона нагревают до тех пор, пока она не становчтся гомогенной, затем добавляют 0,17 г (1,4 ммоль) амидинотиомочевины и нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают, белый осадок собирают, промывают .эфиром и сушат, получая 0,24 г (60X) гидробромида 2-гуанидино-4-(4-имидазоил)-тиазола, т.пл.

225 С (разл.) °

ЯИР(ДИСΠ— d ), (о ): 8,20 (с, 1Н), 8,0 Я, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), масс-спектр высокой разрешающей способности:

7.8 6

Вычислено для С H N S 208,0531; найдено 208,0517.

Найдено, X.: С 27, 23, Н 36, 57, N 2?,64.

С7Н8И6 Б

Вычислено,X С 27,37; Н 3,60

N 27,36.

Пример 4. 2-Гуанидино-4†(4-имидазоил)-тиазол.

Смесь 42 мл концентрированной серной кислоты и 21 мл воды охлаждают о до -10 С и добавляют 1,56 r (22,7 ммоль) нитрата натрия. После о перемешивания при -5 С в течение

10 мин добавляют 8,1 мл (78 ммоль) холодной 50%-ной .гипофосфористой кислоты и продолжают перемешивание о еще в течение 10 мин при -5 С. На протяжении 0,5 ч по каплям добавляют раствор 2,5 r (8,4 ммоль) дигидрохлорида 2-гуанидино-4-(2-амино-4-имидазоил)-тиазола в 100 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при о

50 С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч.

Реакционную смесь разбавляют 500 мл воды, подщелачивают твердым карбонатом натрия и экстрагируют три раза

150 мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая твердое вещество. Данное твердое вещество добавляют в кипящий метанол, обесцвечивают активировапным углем и

1217258 концентрируют до небольшого объема.

Образующееся в результате твердое вещество собирают и сушат, получая таким образом 90 мг (5%) 2-гуанидино-4-(4-имидазоил)-тиазола, ана- 5 логичного веществу примера 3 по данным тонкослойной хроматографии и по масс-спектроскопии высокой разрешающей способности.

II p и м е р 5. 3-Бром-4-метокси- 10

-З-бутен-2-он.

5,0 r (30 ммоль) 3-бром -4-окси-3-бутен-2-она растворяют в смеси

100 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды. К раствору добавляют 8,7 мл 15 (90 ммоль) диметилсульфата и 8,3 г (100 ммоль) бикарбоната натрия. Сусо пензию перемешивают при 25 С в течение 75 мин и растворитель удаляют в вакууме. Получающееся в результа- 20 те масло и твердое вещество перемешивают в течение ночи в смеси 20 мл диэтилового эфира и 150 мл 0,1 н. раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют двумя порциями по 50 мл эфира объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакуумедо желтого мас- 30 ла, которое вскоре затвердевает, и получают 3,21 г (59X) 3-бром-4-меток.— си-3-бутен-2-она, т.пл. 53-56 С.

ЯМР(ДМСО â€” d<) у (Р) 1 8е02 (có 1Н)

4,03 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН) .

Найдено,X: С 33,27, Н 3,85; Br

43.46.

С Н ВгО

Вычислено,X: С 33,55; H 3,94, .

Вг 44,64. 40

Пример 6. 1-(2-Метил-1-имидазолил)-этанон.

6,3 r (35 ммоль) 3-бром-4-метокси-З-бутен-2-она, 16,7 г гидрохлорида ацетамидина (175 ммоль) и 29,2 мл 45 триэтиламина (210 ммоль) объединяют в 300 мл тетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме до неочищенного оранжевого твер-50 дого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяют в 200 мл этилацетата и концентрируют до 25 мл путем освобождения от растворителя кипячением. Охлаждение льдом при- 55 водит к кристаллизации желтого твердого вещества, которое собирают фильтрованием, промывают сначала зтилацетатом, затем простым эфиром и сушат при 25 С в вакууме, получая 9,995 г (23%) 1-(2-метил-1-имидазолил)-этанона, т.пл. 124-127 С.

ЯМР(ДМСΠ— dz),- (9): 4,61, (с, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,39 (с, ЗН).

Пример 7. 1-(2-Метил-4-имидазолил)-этанон.

5,75 r,(46,3 ммоль) 1-(2-метил-1-имидазолил)-этанона растворяют в 600 мл тетрагидрофурана и подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетового света с короткой длиной волны (253 нм) в течение 18 ч. Тетрагидрофурановый раствор концентрируют в вакууме до масла и хроматографируют на силикагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюента, получая 2,6 г (45%) 1-(2-метил-4-имидазолил)-этанона, т.пл. 123-125 С. о

Пример 8. Гидробромид 1-(2-метил-4-имидазолил)-2-бромэтанона.

2,40 г (19,3 ммоль) 1-(2-метил-4-имидазолил)-этанона растворяют в 30 мл 48%.-ного бромистого водорода. К перемешиваемому раствору при о

25 С добавляют на протяжении 5-минутного периода 3,36 r (21 ммоль) брома, растворенного в 5 мл 48%-ного бромистого водорода. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение о

2,5 ч а затем концентрируют в вакууме до темного масла. Добавляют смесь изопропилового спирта и простого эфира, и растирание масла дает твердое вещество. Данное вещество собирают фильтрованием и промывают простым эфиром, получая 268 г (51X) гидробромида 1-(2-метил-4-имидазоо лил) -2-бромэтанона, т. пл. 181 С (разл.) .

ЯМР (ЛИСΠ— d< ), (Р): 8, 71 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН).

Пример 9. 2-Гуанидино-4-(2-:

-метил-4-имидазолил)-тиазол.

2,8 г (9,86 ммоль) гидробромида

1-(2-метил-4-имидазолил)-2-бромэтанона растворяют в 10 мл воды, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 10. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрованием и промывают

15 мл воды. Высушенное свободное основание нагревают с обратным холодильником в 50 мл ацетона.

1217258

К получающемуся в результате светлому ацетоновому раствору добавляют

1,2 г (9,86 ммоль) амидинотиомочевины. Немедленно происходит растворение и за 1 мин начинает образовываться твердое вещество. После одночасового нагревания с обратным холодильником суспензию охлаждают, собирают твердое вещество фильтрованием и промывают ацетоном с последующей промывкой эфиром, получая 2,37 r (79%) гидробромида 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)-тиазола, т.пл. 158 С (разл). 15

ЯМР(ДМСΠ— и ), (6): 6,71, (с, плечо на широком с, 1Н), 7,56 (широкий с, 4Н); 4, 32 (с, 1Н), 2, 51 (с, ЗН) .

Найдено,%: С 31,46; Н 4,30; 20

N 27, 28.

Вычислено,X: С 31,69; Н 3,66, N 27,72, С Н N S HBr

Пример 10. 1-Ацетил-4-ме- 25 тилимидазол.

Смесь 50 г (609 ммоль) 4-метилимидаэола в 250 мл толуола перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют 239 г (304 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют для удаления нерастворимых веществ, фильтрат концентрируют, получая 19 r 35 (50%) 1-ацетил-4-метилимидазола в виде желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии, ЯМР(СДС Е ), (Р): 8,06, (с, 1Н);

7,17 (с, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН) .

Пример 11, 4-Ацетил-4-метилимидазол.

Раствор 5,0 г (40,3 ммоль) 1-ацетил-4-метилимидазола в 700 мл су- 45

xoro тетрагидрофурана подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетово,.го света с короткой длиной волны (254 нм) в течение 24 ч. Тетрагидро- 50 фурановый раствор концентрируют в вакууме, получая масло, которое хроматографируют на силикагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюента. Образуется 55

1,91 г (38%) 5-ацетил-4-метилимидазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 140-142 С. Ъ

ЯМР(СДС1, /Д -ДМСО),(Е): 7,45 (с, 1Н);

2,52 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН).

Пример 12. 1 †(4-Метил-5-имидазолил)-2-бромэтанон.

Раствор 1,57 г (12,6 ммоль) 5-ацетил-4-метилимидазола -в 15 мл концентрированной бромистоводородо ной кислоты нагревают до 50 С и на протяжении 0,75 ч добавляют раствор

2,01 r (12,6 ммоль) брома в 15 мл концентрированной бромистоводородной о кислоты. Смесь перемешивают при 50 С в течение 1,25 ч, затем концентрируют. Остаток растирают с иэопропиловым спиртом, белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая

2,78 г (78X) гидробромида 1-(4-метил-5-имидазолил)-2-бромэтанона.

ЯМР(Д ДМСО), (Р): 9,40 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н); 2,65 (с, 3H).

Данное вещество превращают в его свободное основание перемешиванием в течение 15 мин в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, получая после сбора фильтрованием и сушки 1-(4-метил-5-имидазолил)-2-бромэтанон в виде белого порошка.

Пример 13. Гидробромид 2-гуанидино-4-(4-метил-5-имидаэолил)-. тиазола.

Смесь 1,65 r (8, 13 ммоль) 1-(4-метил-5-имидазолил)-2-бромэтанона в 165 мл ацетата нагревают до тех пор, пока она не становится гомогенной. Добавляют 0,96 г (8,13 ммоль) амидинотиомочевины и смесь нагревают с обратным холодильником в тече ние 1 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, получающийся в результате осадок собирают фильтрованием. Данное вещество представляет собой 0,98 г (40%) гидробромида 2-гуанидино-4-(4-метил-5- имида- золил)-тиазола, т.пл. 245 C (разл.), ЯМР(Л ДМСО), (6): 8,52 (с, 1Н), 7,67 (о, 4Н), 7,20 (с, 1Н); 2,49 (с„ ЗН) .

Найдено,X: С 31,80; Н 3,90, N 26,90.

Вычислено,X: С 31,69; Н 3,66, М 27,72

СдНю Иб Б ° НВг

Пример 14. 1-Ацетил-2,4-диметилимида зол.

Раствор 9,6 r (0,10 ммоль) 2,4-диметилимидазола в 50 мл хлороформа и 50 мл толуола перемешивают

1217258 при комнатной температуре, добавляют 3, 6 мл (О, 05 моль) ацетилхлорида с помощью спринцовки на протяжении 1 мин ° Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч, затем фильтруют для удаления нерастворимых твердых веществ, фильтрат концентрируют, получая

6,9 г (100Å) 1-ацетил-2,4-диметилимидазола в виде белого кристаллического твердого вещества.

ЯМР(СДС ), (о): 7,00 (с, 1Н), 2,68 (с, ЗН); 2,57 (с, ЗН), 2,21 (с, 3H), Пример 15, 5-Ацетил-2,4-диметилимидазол.

Раствор 6,9 г (0,05 моль) 1-ацетил-2,4-диметилимидазола в

700 мл сухого тетрагидрофурана подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетового света с короткой длиной волны (254 нм) в течение 10 ч, Тетрагидрофурановый раствор концентрируют в вакууме, давая масло, которое хроматографируют на силикагеле с использованием 5Х-ного метанола в хлороформе в качестве элюента, получая 2,8 г (41Х) 5-ацетил-2,4-диметилимидазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 83-87 С.

Перекристаллизация из изопропилового эфира дает аналитически чистый материал, т.пл. 87-88 С °

ЯМР(СДС ), (3) 2,53, (с, 6Н), 2,40 (с, ЗН).

Найдено,X: С 60,66; Н 7,26, N 20,09.

Вычислено,7: С 60,85, Н 7,30, N 20,27.

HOON О

Пример 16. 1-(2,4 — Диметил-5-имидазолил)-2-бромэтанон.

Раствор 1,0 r (7,24 ммоль) 5-ацетил-2,4-диметилимидазола в 15 мл концентрированной бромистоводородо ной кислоты подвергают до 50 С, по каплям в течение 1 мин добавляют

1,16 г (7,25 ммоль) брома. Затем о смесь нагревают при 50-60 С в тече ние 1 ч. Смесь концентрируют, твердый остаток растирают с 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия.

Нерастворимое. вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 1,12 r (717) 1-(2,4-диметил-5-имидазолил)—

-2-бромэтанона в виде белого твердоо го вещества, т. пл. 128-132 С.

Я".Р (Д ДИСО), (о ): 4,40 (с, 2Н), 2,27 (с, 3H), 2,13 (с, 3H). б

Пример 17. Полугидрат гидробромида 2-гуанидино-4-(2,4-диметил — 4-имидазолил)-тиазола.

Раствор 1,0 г (4,6 ммоль) 1-(2,4-диметил-5-имидазолил) — 2-бромэтанона в 50 мл ацетона подогревают и добавляют 0,55 г (4,6 ммоль) амидинотиомочевины. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

15 1 ч, в течение которого выпадает в осадок белое твердое вещество.

Осадок собирают, промывают ацетоном и сушат, получая 1,12 r (77X) полугидрата гидробромида 2-гуани20 дино-4-(2,4-диметил-5-имидазолил)-тиазола в виде белого твердого вещества, т ° пл, 273 С (разл.).

ЯГР (Д 6 ДМСО), (8): 8,4 — 7, 2 (с, 7Н); 7,00 (с, 1Н), 2,50 (с, 3H);

2, 38 (с, ЗН), Найдено,7: С 33,47, Н 4, 19, N 26,93, S 9,91.

Вычислено,X: С 33,14; Н 4,33;

N ?5,75, S 9,83.

30 С Н N S HBr 1/2 Н О

Пример 18. 3-Бром-4-этокси-З-бутен-2-он.

Смесь 400 мл абсолютного этанола и 60 мл толуола нагревают до тем-

35 азео тропного раствора. удаляют через ловушку Дина — Старка. К этанолтолуольному раствору добавляют 33 0 г (0,2 ммоль) 3-бром-4-окси-3-бутен4р -2-она и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 2 ч, в течение этого периода удаляют три порции по 20 мл смеси этанола и толуола через ловушку. Раствор концен45 трируют в вакууме, получая 38,6 г (1007) 3-бром-4-этокси-3-бутен-2-она в виде подвижного масла, ЯМР(ЛМСО-Л ), (S): 8,21 (с, 1H), 4,23 (кв, 2Н); 2,33 (с, 3H), 1,31

Тс, ЗН) .

Пример 19. 2-Оксиметил-4-ацетилимидазол.

9, 7 r (О, 05 моль) 3-бром-4-этокси-3-бутен-2-она смешивают с 5,3 г

55 (0,05 моль) гидрохлорида оксиацетиламина в 100 мп ацетона, образуя сус, пензию. К суспензии при 25 С добаво ляют 11 5 г (0,1 моль) 1,1,3,3-тетра1217258 метилгуанидина в течение 5 мин. После перемешивания в течение 48 ч суспензию фильтруют и маточные жидкости концентрируют в вакууме до масла, которое хроматографируют на силикагеле 60 (Е.Мерк) с использованием хлороформа в качестве элюента получая 1,48 г (217) 2-оксиметил-4— ацетилимидазола, т.пл, 147 †1 С.

ЯМР (ДМСО-Д ), (Ь): 7,73 (с, 1Н);

5,46 (очень широкий с, 1Н)", 4,5 (широкий с, 2Н), 2,4 (с, ЗН).

Пример 20. Гидробромид 2-оксиметил-4-бромацетилимидазола. 15

1, 826 г (О, 013 моль) 2-оксиметил-4-ацетилимидазола растворяют в 40 мл

483-ной бромистоводородной кислоты и добавляют 2,1 г (0,013 моль) брома. о

Реакционную смесь нагревают при 80 С 20 в течение 2 ч, а затем концентрируют в вакууме до твердого вещества. Данное вещество растирают с изопропиловым эфиром и получающееся в резульI тате твердое вещество собирают филь- 25 трованием, промывают простым эфиром и сушат, получая 2,2 r (567) гидробромида 2-оксиметил-4-бромацетилимидаа зола, т.пл. 183 С (разл.) .

ЯМР (ДМСО-Д ), (ь): 8,8- (м, 1Н), ЗО

4 8 (с, 2 х 2Н), Пример 21 ° Гидробромид 2-гуанидино-4-(2-оксиметил-4-имидазолил)-тиаэола.

1,78 r (0,0059 моль) 2-оксиметил-4-бромацетилимидазол гидробромида растворяют в воде, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия для осаждения свободного основания.

Данное вещество собирают фильтрова- щ нием, сушат и объединяют с 956 мг (О 0081 моль) амидинотиомочевины в

9 о60 мл ацетона и нагревают до 70 С.

После нагревания в течение 15 мин образуется твердое вещество. Реакционную смесь охлаждают и получающееся твердое вещество собирают фильтрованием, получая 1,65 г (877)

I гидробромида 2-гуанидино-4- (2-оксим етил-4-имида з олил) -тиаз ола, т, пл. 50 о больше 310 С, Образец вещества превращают в свободное основание с помощью растворения в горячей воде и добавления твердого бикарбоната натрия до рН 10 для осаждения 2-ry- 55 анидино-4-(2-оксиметил-4-имидазолил)-тиазола в виде свободного основания.

Данное вещество сушат над толуолом в глубоком вакууме, получая светлое рыжевато-коричневое твердое вещество, т.пл. 208-209 С (разл.).

ЯМР(ДМСΠ— d ), (S): 7, 16 (с,1Н), 6,83 (широкий с, 4Н); 6,68 (с, Н), 4,45 (с, 2Н), 3,46 (очень широкий с, 1Н) ° Масс-спектр высокой разрешающей способности: вычислено для

СзH N<0S 238,0638, найдено

238,0654.

Новые производные гуанидина и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли обладают активностью как противосекреторные агенты и ан. тагонисты гистамина — Нг и действуют таким образом, что блокируют действие физиологически активного гистамина на участке Н вЂ” рецепторов и, таким образом, ингибируют выделение желудочной кислоты, Новые соединения и их соли могут быть полез чы при лечении повышенной желудочной кислотности и пептических язв, таких как хронические язвы желудка и двенадцатиперсной кишки и других болезненных состояниях, вызываемых или усугубляемых вьщелением желудочной кислоты.

Активность новых соединений как противосекреторных агентов и антагонистов гистамина — Н может быть г определена с помощью стандартных фармакологических испытаний, включающих, например, измерение их способности антагонизировать действие гистамина, которое не блокируется таким антигистамином как мепирамин, и измерение их способности тормозить вьщеление желудочного сока в желудках собак Neidenhain, которых предварительно лечили пентагастрином для стимуляции секреции желудочного сока.

Данные по исследованию биологической активности новых соединений представлены в примерах 22 и 23.

В таблице представлены данные по биологической активности новых производных гуанидина в сравнении с циметидином (1-циано-2-метил-имидазоил-метилгуанидин), который близок по структуре с новыми соединениями и применяется как противосекреторный агент и антагонист гистамина — Н

Пример 22. Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты новых производных

1217258

12 гуанидина определяют на находящихся в сознании подопытных собаках neidenhain, которых морят голодом в течении ночи. 5

Пентагастрин (пентавлон — Ayerst) используют для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в дозах ранее опре- 10 деленных как стимулирующих почти максимальное выделение кислоты иэ желудочной сумки. Желудочный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастри- 15 на и измеряют с точностью до 0 1 мл.

От каждой собаки берут десять проб во время эксперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до рН 20

7,4 с помощью 0,1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала введения пентагастрина внутривенно дают лекарство или носитель в дозе

1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкого 30 выделения кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством.

Полученные результаты показывают, что соединения по примерам 3, 9, 13, 17 и 21 ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере íà 15Х при дозе 1 мг/кг.

Пример 23. Активность предлагаемого соединения как антагонистов гистамина — Н определяют с помощью

2 следующей процедуры.

Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют и правое предсердие анатомируют свободньпки. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (32+ 2 С) (10 мл), содержащей насьпценный кисло- 0 родом (95X 07 j 5Х С02 ) буферный раствор Krebs Henseleit (рН 7,4), и им дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно 1 ч, в течение которого тканевая ванна промывается струей воды несколько раз.

За индивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика иэДействие 2-гуанидино-4-гетероарилтиазолов как антагонистов гистамина-Н2 и антисекреторных агентов в сравнении с циметтщином

Кажущаяся константа диссоциации рА2 антагониста

Н -рецептора

Процент препятствия сеСоединение креции желудочной киспо примеру оты

100

7,7

100

7,8

36

6,9

6,4

35

7,2

Циметидин

6,3

Из таблицы следует, что новые производные гуанидина, как и циметидин, препятствуют выделению желудочного сока, причем некоторые иэ них по этой .активности значительно превосходят его, и в то же время все эти соединения более активны, чем циметидин как антагонисты гистамина — Н менения силы сокращений, соединенного с кардиотахометром и самописцем

IGrass. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванна, содержащая каждое предсердие, промывается несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращаются к исходным показателям.

После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытываемые соединения и снова определяется кривая доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты выражают в виде соотношения доэ, соотношения концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА антагониста Н вЂ” рецептора. Полу2 7. ченные результаты показывают, что соединения по примерам 3, 9, 13, 17 и

21 имеют величины рА вьппе,. чем 5,7.

1217258

Предлагаемые соединения могут использоваться в виде фармацевтических композиций, включающих эффективное в желудочно-противосекреторном отношении количество данного соединения или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. 10

Новые соединения могут использоваться для лечения повышенной желудочной кислотности у животных, нуждающихся в лечении, с помощью назначения животному эффективного в желудочно-противосекреторном отношении количества данного соединения или его кислотно-аддитивной соли.

Предлагаемые соединения могут назначаться субьекту, нуждающемуся

20 в лечении, с помощью известных способов назначения, включающих оральный и парэнтеральный методы. Предпочтительно соединения назначаются орально. Соединения вводят орально в дозах от О, 1 до 20 мг/кг веса тела, подвергаемого лечению субъекта, в день, предпочтительно 0,2-2,5 мг/кг в день. Если требуется парэнтеральное назначение, тогда эти соединения Зв могут даваться в дозах 0,1-1,0 мг/кг веса тела. субъекта, подвергаемого лечению, в день. Однако обязательно будут иметь место некоторые вариации в дозировках в зависимости от со- З5 стояния субъекта, подвергаемого лечению, и от конкретно применяемого соединения.

Предлагаемое соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде единичной или многократных доз. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образуемые с помощью смешения новых соединений или их солей с фармацевтически приемлемыми носителями, легко назначаются для приема в виде многообразия дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, капсулы, лепешки или сиропы. Эти фармацевтические 55 композиции, если необходимо, могут содержать дополнительные ингредиенты — ароматизирующие и вкусовые вещества, связующие или эксципиенты.

Так, для орального назначения могут применяться таблетки, содержащие разли ные эксципиенты, такие как цитрат натрия, вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация.

Часто для целей таблетирования полезными являются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в виде наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочитаемые материалы для данной цели включают лактоэу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда для орального назначения требуются водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может сочетаться с различными подслащивающими или вкусовыми или ароматизирующими агентами:, красящими веществами или красителями и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их смеси.

Предлагаемые соединения назначаются орально в форме дозированных единиц, т.е. в виде единственной физически дискретной дозированной единицы, содержащей соответствующее количество активного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Примерами таких форм дозированных единиц являются таблетки или капсулы, содержащие от 5 до 1000 кг активного ингредиента, соединения данного изобретения, составляющие от 10 до 90% общего веса дозированной единицы.

) ля парэнтерального назначения могут применяться растворы новых соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля, хлористого натрия, декстрозы или бикарбоната натрия.

1217258

15

Составитель Н. Капитанова

Техред З.Палий Корректор Л. Патай

Редактор А. Шишкина

Заказ 1007/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Такие растворы должны быть подходящим образом буферированы, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делается изотоническим с помощью достаточного количества соленого раствора или глюкозы.