Способ получения 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ - пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения 6-хлор-(или бром)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)- пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы Y т ,. 1 .. L И П О I-I. где Rj - водород или алкил; Y - хлор или бром; L - водород, С -С алкил; С -С - алкоксигруппа, бром, хлор, фтор или SR.J , где RJ - С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Y COOI -Nгде RJ и Y имеют вышеуказанные значения , подвергают взаимодействию с амидом общей формулы или с хлорангидридом .кислоты общей формулы СЛ с coci, где L имеет вышеуказанные значения, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли или подвергают гидролизу, когда Rj - низший С -С„-алкил или этерификации, когда RJ - водород. го |С о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (51) 4 С 07 D 487/04

2 0 А

ВСЕ;Щ ой. 1 11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

О соотг

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3300100/23-04 (22) 08.06.81 (31) .157719 (32) 09.06.80 (33) US (46) 07.03.86. Бюл. ¹ 9 (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (US) (72) Джозеф M. Мачовски (CA) (53) 547.747.07(088,8) (56) Патент СССР ¹ 695558, кл. С 07 D 487/04, 1976.

Патент СССР ¹ 946403, кл, С 07 D 487/04, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ХЛОР(ИЛИ

БРОМ) — 1,2-ДИГИДРО-ÇH-ПИРРОЛО(1,2-а)ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения 6-хлор-(или бром)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-a)— пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы где R — водород или С1-C алкил; — .хлор или бром;

L — водород, С -С алкил;

С,-С,1 — алкоксигруппа, бром, хлор, фтор или БК, где

R s — С1-С4 алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Сои где R, и Y имеют вышеуказанные зна.чения, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы

СОМ(СИЗАЯ 2 или с хлорангидридом . кислоты общей формуль, Ф

L е-сос(„ где L имеет вьппеуказанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли или подвергают гидролизу, когда R — низший

С<-С, -алкил или этерификации, когда

R — водород.

1217260

Y -c соотг

Изобретение относится к получению новых производных 1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы где R, Водород или С -С(алкил хлор или бром;

L — водород, С1-С алкил;

С -С вЂ” алкоксигруппа, бром, хлор, ф Р SR39 где R3

С -С алкил, которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных и обезболивающих агентов °

Цель изобретения — разработка на основе известных методов. способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Метил-б-хлор-1,2— дигидро-ЗН-пирроло(1,2-a)пиррол-1—

-карбоксилат.

Действуя в атмосфере аргона

2,52 г 50Х-ного раствора гидрида натрия в минеральном масле (0,053 моль) промывают сухим гексаном (2х20 мл) для освобождения от носителя. После этого в смесь добавляют 150 мл безводного диметилформамида и охлаждают ее до 0 C. В эту смесь при перемешивании добавляют 16,4 метил-1-(2-йодэтил)-4-хлорпиррол-2-ацетата (0,05 моль), растворенного в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, после чего в нее добавляют насыщенный водный раствор хлористого натрия, и полученный продукт экстрагируют в бензол (Зх200 мл). Органический экстракт промывают водой (2х100 мл),. высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакуума. Сырой продукт (8,52 r) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (245 r) с использованием смеси гексана и этилацетата (90: 10) в качестве.элюирующего растворителя, что позволяет получить метил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиролл-i-карбоксилат, представляющий масло со следующими физическими характеристиками: ультрафиолетовая спектроскопия 224, 279, 286 нм (6 6760, 7420, 6920); инфракрасная спектроскопия

1I0

2О

ЭО

4l)

1725 см (СНС13); спектроскопия ЯМР (CDC1 3) 2,37-2,75 (m, 2H); 3,62 (S, ЗН); 3,53-4,07, (тп, 3H); 5,85 (m, 1H);

6,45 (m, 1Н); масс-спектроскопия

201, 199 (М ) .

Пример 2. Метил-б-бром-1, 2-дигидро-ЗН-пирроло(1, 2-а) пиррол-1—

-карбоксилат.

Раствор гидрида натрия в минеральном масле (50X, 0,65 г, 13,6 ммоль) промывают гексаном для освобождения от носителя, покрывают безводным диметилформамидом (20 мл) и затем охлаждают до О С при перемешивании о в атмосфере азота. В эту смесь по каплям добавляют раствор метансульфоната (4,4 г, 12,9 ммЬль), полученный в соответствии с приготовлением УП в

10 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь оставляют на 3 ч при температуре 0, и в течение этого пео риода добавляют насьпценный соляной раствор (30 мл). Продукт экстрагируют в бензол, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и этилацетата (4:1) в качестве выделяющего растворителя, Это позволяет получить .1,56 г (49X) масла, которое представляет сырой метил-б-бром-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.

Пример 3. Метил-5-бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-, -(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, Раствор 1, 10 г метил-б-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата (5,5 ммоль) в сухом ксилоле (25 мл), содержащий 2,32 г хлористого бензоила (16,5 ммоль), нагревают в течение 50 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Рас воритель удаляют в условиях вакуума, остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), раствор последовательно промывают насьпценным раствором хлористого натрия, 10Х-ным раствором бикарбоната натрия и снова насьпценным раствором хлористого натрия..Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в условиях вакуума, .а остаток подвергают воздействию хроматографии на колонках из силикагеля (50:1) с использованием смеси гексана и этилацетата (9: 1),в качестве элюирующего растворителя.

Растворитель удаляют, а продукт вы1217260 4 кристаллизовывают из гексана, в результате чего образуется метил-5-бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, т.пл. 106 С.

Пример 4. Метил-5-бензоил-б-бром-1,2 -дигидро-ЗН-пирроло.— ,(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат.

Раствор 0,98 мл хлористого бензоила (8,4 ммоль) в 5 мл сухого ксилола по каплям добавляют в кипящий раствор пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата, полученного в соответствии с примером 2 (0,685 г;

2,8 ммоль) в 20 мл сухого ксилола, находящегося в атмосфере аргона.

Этот раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 48 ч. Растворитель удаляют в условиях вакуума, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор последовательно промывают водой, 107.-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакуума. Остаток (1,33 г) подвергают воздействию хроматографии на колонках из силикагеля с использованием смеси гексана и этилацетата (4:1) для злюирования продукта. Растворитель удаляют, в результате .чего получают

0,79 r п рpоoд у кKтTа, из которого после выкристаллизации из смеси дихлорметана и гексана образуется метил-5-бензаил-б-бром-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, т.пл. 93 С.

Пример 5 ° A. 5-Бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота.

Раствор метил-5-бензоил-6-хлор— 1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата (1, 10 г) в 30 мл метанола, содержащий 2 мол.экв. карбоната калия в 10 мп воды, нагревают в течение 3 ч при тем- I пературе кипения с обратным холодильником. Метанол удаляют в условиях вакуума, к остатку добавляют воду. (Раствор экстрагируют этилацетатом,, водную фазу охлаждают до 0 и подо кисляют 20Х-ным раствором соляной кислоты. Осаждающееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают в условиях вакуума. Остаток выкристаллизовывают из смеси метанола и воды с обра35

40 динения метил-4-щ-фторбензоил-б-хлор-1,2

-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

5

30 зованием 5-бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, т. пл. 190 С.

В. 5-Бензоил-б-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота.

Выполняя в основном процедуру, представленную в части А примера, но заменяя метил-5-бензоил-6-хлор— 1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол — 1 — карбоксилат на метил-5-бензоил-б-бром-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат, после выкристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 5-бензоил-б-бфом-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1о

-карбоновую кислоту, т.пл. 199 С.

Пример 6. А. Метил-5-замещенный бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилаты.

Выполняя в основном процедуру, представленную в примере 3 (часть А), но заменяя хлористый бензоил следующими эамещенными хлористыми бенэоилами: хлористый m -фторбенэоил;.хлористый о -фторбензоил; хлористый

Р-фторбензоил; хлористый (и -хлорбензоил; хлористый о -хлорбензоил; хлористый р -хлорбензоил; хлористый

m-метилбензоил; хлористый о -метилбензоил; хлористый $ -метилбензоил; хлористый р --бутилбензоил; хлористый

m-метоксибензоил; хлористый 0 -метЬксибензоил; хлористый р -метоксибензоил; хлористый р -бутоксибенэоил; хлористый tn -метилтиобензоил; хлористый,Р-метилтиобензоил; хлористый р -метилтиобензоил и хлористый р -бутилтиобенэоил можно получить следующие соеметил-5-а-фторбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-р-фторбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-a)пиррол-1карбоксилат (т.пл. 117 С); метил-5-m-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-о-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-б-P-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1 2-а)пиррол-1-карбоксилат(т.пл. 85 С);

1217260

10 метил-5-nI-метилбенэоил-6-хлорЪ

-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-a) пиррол-1-карбоксилат; метил-5-а-метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-р-метилб . нэоил-б-хлор— 1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-a)пиррол-1-карбоксилат (т.пл. 86 С); метил-5-II-бутилбенэоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Г метил-5-In-метоксибенэоил-6-хлор— 1 2-дигидро-ÇH-пирроло(1 2-а)пирВ Ф

15 рол-1-карбоксилат; метил-5-о-метоксибензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-р-метоксибензоил-6-хлор20

-1, 2-дигидро — ÇH-пирроло(1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат (т, пл. 111 С); о метил-5-р-бутоксибензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат

У 25 метил-5-rn-метилтиобензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-дирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-а-метилтиобензоил-6-хлор— 1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пир30 рол-1-карбоксилат; метил-5-Р-метилтиобенэоил-6-хлор— 1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат (т.пл. 100аС); метил-5-p-. бутилтиобензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.

В. Метил-5-замещенный бенэоил-б-бром-i 2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)— пиррол-1-карбоксилат.

Выполняя в основном процедуру, представленную в части А примера, но заменяя метил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇHпирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат метил-б-бром-1,2-дигидро-ÇH-пирроло4(1,.2-а)пиррол-1-карбоксилатом в соот- 45 ветствии с примером 2, получают 6-бромзамещенные соединения, которые соответствуют 6-хлорзамещенным соединениям, перечисленным в части А: метил-5-ih-фторбензоил-б-бром-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; метил-5-р-фторбенэоил-б-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, т.пл, 131 С (смесь дихлорметана и гексана).и т,д.

Пример 7. А. 5-Замещенный бенэоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновые кислоты.

Выполняя в.основном процедуру, представленную в примере 5, но заменяя метилбензоил-б-хлор вЂ,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат сложными эфирами, полученными в примере б (часть A) получают

5-tn-фторбенэоил.-6 †хлор в,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-a)пиррол-1 †карбоновую кислоту;

5-а-фторбенэоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-i-карбоновую кислоту;

5-р-фторбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту (т.пл. 206 C)

5-tn-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-о-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло (1,2 — а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-р-хлорбенэоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол — 1-карбоновую кислоту (т. пл, 200 С);

5-tn-метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пирроло-1-карбоновую кислоту;

5-а-метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(i 2-a)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-II-метилбенэоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту (т.пл. 198 C)

5-р-бутилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-)п-метоксибензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-0-метоксибензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пнррол-1—

-карбоновую кислоту;

5-Р-метоксибензоил-б-хлор-i,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту (т.пл. 182 С);

5-IJ-бутоксибензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол- êàðбоновую кислоту;

5-!я-метилтиобензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-а-метилтиобензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту:

1217260

5-(-метилтиобензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту (т.пл. 197 С):

5- -бутилтиобензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.

В. Замещенный бензоил-б-бром-1,2— дигидро-3H — пирроло(1,2-а)пиррол-1—

-карбоновой кислоты.

Аналогичным образом, выполняя в основном процедуру, представленную в части А примера, соединения, которые получены в соответствии с примером 6 (часть В), можно превратить в соответствующие кислоты:

5-й-фторбензоил-б-бром-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота;

5-Р-фторбензоил-б-бром-1,2-дигидро-ЗН вЂ” пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоноо вая кислота, т.пл. 217 С (этилацетат) и т.д.

Пример 8. А. 5(4-Метилсульфинилбензоил)-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1, 2-а)пиррол-1-карбоновая кислота.

Выполняя в основном процедуру, представленную в примере 5, но заменяя метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат метил-5-(4-метилсульфинилбензоил) †-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилатом, можно получить 5-(4-метилсульфинилбензоил)-6-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.

В. 5-(4-Метилсульфинилбензоил)--6-бром-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота.

Выполняя в основном процедуру, представленную в примере 5, но заменяя метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат метил-5-(4-метилсульфинилбензоил)-6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилатом,можно получить 5-(4-метилсульфинилбензоил)—

-б-бром-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.

Пример 9. Метил-5-Р-метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.

В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и входной трубкой для поступления аргона (или азота), помещают 1,63 r (10 ммоль) N,N-диметил-р-толуамида, 0,01 мл (10 ммоль) оксихлорида фос5

55 фора и 15 мл безводного 1,2 †дихлорэтапа. Смесь перемешивают при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч, а затем добавляют раствор метил-б-хлоро-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата (0,998 r, 5 ммоль) в 15 мп 1,2-дихлорэтана, при этом перемешивание при температуре кипячения с обратным холодильником продолжают еще в течение 8ч.Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор ацетаттригидрата (6, 8 r) в

30 мл воды. Затем смесь перемешивают при температуре кипячения с обратным холодильником еще в течение 2 ч.

Смесь охлаждают, отделяют органическую фазу и соединяют ее с дихлорметановым экстрактом водной фазы. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток разделяют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле гексанэтилацетат (7:3) с получением метил-5-р-метилбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата с т.пл. 86 С после кристаллио зации из смеси дихлорметана и гексана.

Пример -10. 5-(4-Метилсульфонилбензоил)-6-хлор- и 6-бром-1,2-дигидро — ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота.

Выполняя в основном процедуру, представленную в примере 5 (часть А), но заменяя метил-5-бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат сложными эфирами, получают

5 — Р-метилсульфонилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-, -1-карбоновую кислоту и

5-Р-метилсульфонилбензоил-6-бром-1,2-дигидро — ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.

Пример 11. Раствор 200 мг

5-бенэоил-б-хлор-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,.2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана обрабатывают избыточным количеством эфирного диазометана и выдерживают реакционную смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители и избыток реагента удаляют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и ме1217260

10 танола с образованием метил-5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата. !

Аналогичным образом, но используя вместо диазометана диазоэтан, диазо— пропан и диазобутан, соответственно получают атил-5-бензоил-6-хлор-. 1,2-дигидро-ЗН вЂ” пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; пропил-5-бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат и бутил-5-бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH — пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбок-. силат.

Подобным образом и остальные свободные кислоты, полученные в примерах 5, 7, 9 и 11, можно превратить в соответствующий сложный метиловый, этиловык у пропиловый и бутиловый эфир .

Пример 12. Раствор

300 мг 5-P-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мп изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Через 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме, и остаток очищают посредством хроматографии на глиноземе, в результате чего образуется изоамил-5-р-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.

Аналогичным образом можно получить другие сложные эфиры, например пентиловый, гексиловый, октиповый, нониловый, додециловый, в результате замещения изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым,, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым спиртом, например пентил-5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; гексил-5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; октил-5-)-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; нонил-5-р-õëорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1—

-карбоксилат; додецил-5-р-хлорбензоил-6-хлор— 1,2-дигидро-ЗH-пирроло(1,2-а)пир- . рол-1-карбоксилат.

Таким образом, свободные кислоты, полученные в примерах 5, 7, 9 и 11, этерифицируют соответствующим спиртом, в результате чего получают соответствующие сложные эфиры.

Пример 13. В раствор 300мг

C)

5-)--хлорбензоил-6-хлор-1, 2 — дигидр о-ЗН-пирроло (1, 2-а) пиррол-.1-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 мол.экв. едкого натра в виде

0,1 н. расчвора. Растворитель растворяют в 2 мл метанола с последующим осаждением простым эфиром, в результате чего обарзуется сырой 5-, -хлор— бензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ÇH-пир15 роло(1 2-а) пиррол-1-карбоксилат нат1 рия, который можно выкристаллизовать из смеси этилацетата и гексана, Аналогичным образом в результате замены гидроокиси натрия гидроокисью аммония и гидроокисью калия можно

3.,>

4. )

55 получить другие соли, пример аммониевую и калиевую соль 5 — P-хлорбензоил- .

-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло,. (1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.

Таким же образом, соединения 5-замещенный-6-хлор- или б-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, полученные в примерах 5,7,9 и 11, можно превратить в соответствующие соли натрия, калия и аммония.

Пример 14. В раствор 175 Mr

5-Р-хлорбенэоил-б-хлор-1, 2-дигидро-3 Н-пирроло (1, 2-а) пирр ол-1-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 мол. экв. гидроокиси калия в виде 0,1 н раствора, в результате чего образуется раствор, содержащий 5-P-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1—

-карбоксилат калия. Раствор 40 мг карбоната кальция, растворенного в минимальном количестве 1 н раствора соляной кислоты, необходимом для воздействия на раствор карбоната кальция, титруют 100 мг твердого хлористого аммония с последующим добавлением еще 5 мл воды. Полученный таким образом титрованный раствор кальция затем вводят в раствор 5-) †õëîðáåíýî-6 †хл-1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол-1—

-карбоксилата калия, образующийся осадок собирают посредством фильтрования, промывают водой и высушивают воздухом, в результате чего образуется 5-Р-хлорбензоило-б-хлор-1, 2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-a)пиррол-1-карбоксилат кальция

1217260

Также в результате замены карбоната кальция карбонатом магния можно получить 5 †-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат магния.

Аналогичным образом в результате замены 5-р-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты другими карбоновыми кислотами, полученными в примерах 5, 7, 9 и 11, можно получить соответствующие соли кальция и магния.

Пример 15. В раствор 200 мг

5- -хлор 6 е нз оил-б-хлор-1, 2-ди гидр о-ЗН-пирроло (1, 2-а) пиррол-1-карбоно— вой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 мол. эвк. гидроокиси калия в виде 0,1 н раствора ° Растворитель удаляют, а остаток растворяют в 5мл воды. Полученный таким образом водный раствор 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата калия вводят в раствор 150 мг тригидрата азотно-кислой меди в 5 мл воды. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и высушивают воздухом, в результате чего получают 5-Р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбокснлат меди.

Аналогичным образом соединения свободных кислот, полученные в примерах 5, 6, 9 и 11, можно превратить в соответствующие соли меди.

Пример 16. Раствор 200 мг ,5-)-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2.-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 15 мл горячего бензола обрабатывают 60 мг изопропиламина.

Этот раствор оставляют для охлаждения до комнатной температуры, после чего продукт отфильтровывают,промывают простым эфиром и высушивают с образованием изопропиламиновой соли 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидроЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.

Аналогичным образом получают другие соли амина, например соли диэтиламина, этаноламина, пиперидина, трометамина, холина и кофеина 5-р-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, заменяя изопропиламин любым из указанных аминов.

Таким же образом соединения свободных кислот, полученные в приме55 А

25 р-F Н

Н СНз

CI CX

90 рах 5, 7, 9 и 11, можно превратить в соответствующие соли изопропиламина, диэтиламина, этаноламина, пиперидина, трометамина, холина и кофеина.

Исследования в отношении противовоспалительного действия.

Противовоспалительное действие

10 при введении препарата через рот определяется по отношению к случаю воспаления в лапе у крысы, вызванного карагенином.

Использовали самок крыс весом

80-90 r. Испытуемые вещества вводили принудительно через рот в 1 мл водного носителя, и с этого момента вели отсчет времени испытания. Через

1 ч в правую заднюю лапу впрыскива20 ли 1Х раствора карагенина (в 0,9Х растворе NaCI) . Эта инъекция вызывала в лапе воспаление. Через 4 ч после начала испытания крыс умертвляли, у них удаляли обе задние лапы и взвешивали их отдельно.

Конечная точка испытания.

Процентное увеличение размера лапы высчитывали следующим образом.

Вес правой лапы — вес левойлапы вес левой лапы

Чем меньше % увеличения размера лапы, тем меньше степень воспаления и тем больше противовоспалительное . действие.

Предлагаемые соединения характе1 ризуются относительно высоким противовоспалительным действием в этом испытании, что видно из табл, 1.

Представленные в табл. 1 соединения имеют формулу (1), в которой 2 представляет CI à L имеет значение, указанное в табл. 1. А и Б известные соединения, взятые для сравнения.

Воздействие этих соединений сравнивается с фенилбутозоном (PBZ), кото45 рому произвольно присвоено значение.

1, и сравнение других соединений ведется относительно этого значения. ,Т а б л и ц а

50!

1217260!

Таблица2

Активность (ASP-1) Продолжение табл,!

СНз О СХ

Н CE

cY.

220

220 з

Г CI

СН С7.

200

140

Н

140

130

СНз

Таблица 3

30 Доза, мг/кг

Количество смертей, О (только носите.ль) 10

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Бобкова Техред Т.Тулик Корректор И. Эрдейи

Заказ 1007/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Исследования в отношении обезбо— ливающего действия.

Обезболивающее действие препарата при введении его через рот определя,ется путем проверки не обезболива ние (отсутствие судорог) у мышей.

Испытуемое вещество вводили принудительно через рот в водном носителе самцам мышей весом 18-20 г, относящимся к швейцарским ткачикам, и с этого момента вели отсчет времени испытания. Через 20 мин в брюшную полость мышей впрыскивали 0,25 мл

0,027 †но раствора фенилхинона.

Этот раствор вызывает судороги.

Конечная точка испытания.

Общее число мышей, которые испытывают судороги, и среднее число судорог у одной мыши показывают активность испытуемого соединения, меньшее число судорог у мыши указывает не большую активность препарата.

Предлагаемые соединения характеризуются относительно высоким обезболивающим действием в этом испытании, что видно из табл. 2. Эти соединения сравниваются с аспирином (АБР), которому произвольно присвоено значение 1. Соединения, имеющие значение, превышающее этот показатель у аспирина, показывают, что они являются более активными, чем аспирин.

Исследование дозы, приводящей к . смерти 50Х особей у мышей.

В первый день испытания группе из шести самцов мышей весом 20-25 г, относящихся к швейцарским ткачикам, 20 через рот вводили 1, 3, 10 и 30 мг/кг

5-р-хлорбензоил-б-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в носителе из карбоксиметилцеллюлозы. В течение 21 дня за

25 мышами вели. наблюдение в отношении смертности (табл. 3).

Исходя из этих данных был сделан вывод о том, что доза, приводящая к смерти 507 особей, превышает 30мг/кг.