Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений обшей co- -z--N /Кэ R8 где R - водород или алкильная группа с количеством атомов углерода до 7; RJ -водород или низцшй алкил; В R 3 -водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; i - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил: ly - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; -водороп, низший алкил, низший ШЕ- коксия или гялоген; Ry - водород; RJ - низший алкил; Rg - низший алкил, или Rg и Rg вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу где X - связь, -CHj-, О или S; Z - алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, которая может быть замешена гидроксилом на не связанном с азотом углероде, или их кислотно-ада;ит1шных солей, о т л и - ч а ю ш к и с я тем, что соединения об- , шей (Ьормулы S (Л имеют укагде R,, RJ, R, RJ, Rg и RY занные выше значения; X - гидроксил, галоген, низший алкок- cjm или OCOW-rpynna, в которой W - низший алкил или низигай алкоксил, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы ю to со ОО СО HN-Z-N Я. Rs где Z , R,, R и R.J имеют указанные выше значения с последующим выделением целситчх продукта в свободном виде или « 1яще киолотно-аяиигипных солей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„1223843 (51! 4 С 07 0 209/14, 209/24

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

1 (Р!:,.i

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ !3 „"

Н ПАТЕНТЪГ й@У1",;,, — — — .-/ 1

0Rt

СО-Я-Z NA 9

Rã

-Я/ где R„ — водород или алкильная группа с количеством атомов углерода до 7; — водород или низший алкил; — водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; — водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил: — водород, низший алкил, галоген илы низший алкоксил; — водорол, низший алкил, низший алкоксил или галоген; щ — z — N 4

I 2

8 гдс 7, R,, R> и R èìåþò вьппс э!1В1!спыя с последующим цс1!свого. ыролукта в свободнол! в!щс кы JIBTHo-ашп1211В!!ых солей. указанные

ВЫЛЕЛС!!!1СЛ!

ВЫЛС Ыпп (21) 3655359/23 — 04 (62) 3478602/23 — 04 (22) 27.10.83 (23) 06.08.82 (31) P 31 31527.5 (32) 08.08.81 (33) ОЕ (46) 07.04.86. Бюл. М 13 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (0Е) (72) Хайнрих — Вильхельм Олендорф, Вильхельм Каупманн, Ульрих Кюль, Герд Бушманн (0Е) и Штефен Джон Магда (US) (53) 547.75 2.07 (088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. -М.; Медицина, 1973, с. 335. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2-АМИНОКАРБОНИЛИНДОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений обшей формулы

OR, Я

В т — водород;

R — низ!иий алкил;

R — низшии алкил, или R> и Ва вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу где Х -- связь, — СН вЂ”, 0 или S;

Z — алкиленовая цель с 2-4 атомами углерода, которая может быть замешена гидроксилом на не связанном с азотом углероде, или их кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю !и и и с я тем, что соединения об. шей <Ьормулы и Rv имеют указанные выше значения;

Х вЂ” гидроксил, галоген, низший алкоксил илы OCOW-группа, в которой W — низший алкыл или низцпзй алкоксил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

l 2 Z3843

081

СО-1Ч-X — Я

Ц

Rs 7 где R водород или алкильная группа с количеством атомов углерода до

7; — Водород или ниэшии алкил; — водород, галогбн, низший алкил или низший алкоксил;

R< — водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;

R5 — водород, низший алкил, галоген, или низший алкоксил;

В6 — Водород> низшии алкил, низшии алкоксил или галоген;

Йт- водород;

R — низший алкил;

R — низший, алкил или R> и R> вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу

-Х Ыде Х вЂ” связь, — CHа —, 0 или S;

Z — алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещены гидроксилом на не связанном с азотом углероде, или их с кислотно-адпитивных солей, а обладающих антиаритмическим действием.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-(3-(N,N-Диэтиламино)- 45

-2-оксипропиламинокарбонил) -3-метокси-1-фенилиндол.

40 выливают в 1 л воды, подкисляют 250 мл соляной кислоты. Осадившийся метиловый эфир N-фенилиндоксиловой кислоты отсасыва50

1!З< бретение относится к получению новых соединений индольного ряда, а именно 1-фенил- -аминокарбонилиндольных соединений обшей формулы

А, 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 r анилина (10 моль) в 2 л о воды нагревают в течение 1,5 ч при 100 С.

После охлаждения образовавшийся N-фенилгли цин отсасывают и промывают водой. Выход

468 г (62,9% в расчете на хлоруксусную кислоту) .

Б. 468 г N-фенилглицина при нагревании растворяют в 1,3 л метанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 205 r гидроксида калия в 450 мл метанола. После

35 охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль N-фенил гли пина. Выход

392 г (67%).

В, 468 г о-хлорбензойной кислоты при нагревании растворяют и 1„5 л иэопропанола.

Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксила калия в 200 мл метанола. После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензойной кислоты. Выход 394 г (67,4%).

Г. 750 r калиевой соли И-фенилглицина вместе с 808 r калиевой соли о-хлорбензойной кислоты, 268 r карбоната калия и

1,5 г медного порошка в 385 мл воды наго ревают в течение 5 ч при 120 — 125 С (внутренняя температура). После растворения реакционной смеси в воде раствор подкисляют соляной кислотой и выпавшую в осадок Nдифенилглицин-о-карбоновую кислоту отсасывают. Выход 675 r (62,7%).

Д. 675 г N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 25 л метанола и 500 мл серной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу встряхивают с раствором соды, сушат и выпаривают, причем получается в виде остатка сырой диметиловый эфир N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты. Выход сырого продукта

614 г (82,4%).

Е. 47,1 r натрия растворяют в метаноле и раствор смешивают с 500 мл толуола.

Смесь нагревают до кипения и лри слабом кипении с обратным холодильником смешивают с раствором 614 г диметилового эфира N-диметилглицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спустя следующие 30 мин кипячения реакционную смесь охлаждают и ют. Выход 464 г (84,8%).

Ж. 140 r метилвого эфира N-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната калия при перемешивании кипятят в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся метиловый эфир М-фенил-s-метоксииндол-карбоновой кислоты отсасывают и растворяют в 450 мл метанола.

Раствор смешивают с раствором 42 г гидроксида натрия в 50 мл воды и кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь растворяют воде, водный раствор подкисляют соляной кислотой и осадившуюся N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновую кисчоту отсасывают. Выход 127 г (90,7%) .

3. 92 г N.ôåíèï-3-метоксииндол-"-карбоновой кислоты растворяют в 920 мл эфира и

30,3 r пиридина. Раствор при охлаждении льдом прикапывают в раствор 28,3 мл тионилхлорида в 160 мл эфира при перемешивании, Смесь в течение 1 ч перемешивают при коннатной температуре и осадившуюся соль пирицина отсасывают.

Полученный эфирный раствор хлорангидрида

N-фенил-3-метоксииндол-2- карбоновой кислоты при охлаждении льдом прикалывают к раствору 579 г 1-амино-2-окси-3-диэтиламинопропана и 40 г триэтиламина в 70 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Солянокислый экстракт подщелачивают добавлением раствора едкого патра и экстрагируют эфиром, Эфирный раствор промыва)От водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Остаются 110 г 2-(3-(N,(};диэтиламино) -2-оксипро пила мино кар бонил) -3- мето кси-1-фенилиндола в виде маслянистого основания. Его растворяют в изопропаноле и переводят в его гидрохлорид, Выход 110 г гидрохлорида (60>6%). Т. пл. 148 — 15PoC

Пример 2. 2-(2-(N,N-Диметиламино) и этиламинокарбонил)-3-окси-1- (4 -хлорфенил)индо л.

16,3 г метилового эфира N-(4 -хлорфенил)индоксиловой кислоты вместе с 30 мл 1-диметилами..о-2-аминоэтана кипятят в течение

2 ч. Избыточный амин отгоняют и оставшееся в виде остатка сырое соединение растворяют в разбавленной водной соляной кислоте.

Гидрохлорид указанного целевого соединения осаждается и его отсасывают. Выход 14,1 г сырого продукта. Сырой гидрохлорид переосаждают трижды из смеси метанола с эфиром и один раз перекристаллизуют из изопропанола. Выход 10,0 r т. пл. 188 — 189 С (разложение) .

Пример 3. 2- (3-(N,N-Диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил) -3- это кси-1- фенилиндол.

А. 100 г метилового эфира N-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру 1E) и 16,8 r гидроксида натрия растворяют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл иодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 5 ч о при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают, Раствор выпаривают. Получают

77,35 г метилового эфира 3-этокси-1-фенилин ) )

4 лол-. -карбоновой кислоты в виде маслянисто

ГО сь(})ОГО и})О ду к та. ЭтОт продукт мОжнО

Очишать хроматографнчески или использовать непосредственно в последующей реакции.

Ь. 77,35 r метилового эфира 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты вместе с

200 мл 50Я-ного этанола и 10,5 r гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавшую в осадок сырую 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром.

Выход 25,4 г.

В. 1,42 г. 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоОвой кислоты в 10 мл дихлорметана смешивают с 0,85 мл оксалилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха и рас творяют в диоксане. Диоксановый раствор снова выпаривают, остаток растворяют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл 3-

- N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламина. По окончании реакции раствор выпаривают, остаток растворяют в эфире, раствор промъ1вают насыщенным раствором поваренной соли, органическую фазу сушат и выпаривают. Остающийся в виде остатка 2- (3-(})},Nдиэтиламино)-2-Окси-пропиламинокарбонил)-3-этокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасыва1е)т выриксталлизовываюшийся гидрохлорид.

Т. ш. 146-148 С.

Г1 р и м е р 4. 5-Бром-2-(3-(N,N-диэтила мин О ) -2-О к си пролил амино карбонил ) -3- мета кси40

- ) - феи ил индол.

A. 100 г. 3-бром-6-хлорбензойной кислоты растворяют в 900 мл изопропанола. Раствор смсип(вают с 23,6 г гидроксида калия в

25 мл метанола. При перемешивании охлаж45 дают, выпавшую в осадок калиевую соль

3-бром-6-хлорбсизойной кислоты отсасывают и высушивают. Выход 103 г.

Б. 103 г калиевой соли 3-бром-6-хлорбензойиой кислоты вместе с 63,2 г калиевой соли 3-бром-6-хлорбсизойной кислоты вместе с 63,2 l. калиевой соли фенилглицина, 25,5 r карбоната калия, 0,5 r медного порошка и

90 мл воды нагревают в течение 4 ч при о. ! 20 С. Реакционную смесь разбавляют водой, по)1кисляк)т концентрированной соляной кис)1О1ой и экстрагируют дихлорметаном. Органи °

)I(. V))I() (():(ЗУ СУП(а Г Нац С) ЛЬф 1ТО М H(I })IIII) () T())II;II T} () BI)lI3iIl()T и выпаривают, причем полу1223843

10 чается N. (4-бром-2-оксикарбанилфенил) -Й-фенилгпицин в виде маслянистого остатка, Выход 84,7 г.

В. 84,7 г указанной кислоты растворяют

250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло перемешивают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся в виде масла диметиловый эфир N-(4-бром-2-оксикарбонилфенил)-N-фенилглицина перегоняют в шаровой трубке. Выход 31 r масла с т. кип. 120-140 С/

/0,1 мм рт. ст.

Г. 2,1 г натрия растворяют в 30 мл метанола, к раствору доблавляют 30 мл тодуа ла и кипятят. При кипячении с обратным холодильником прикалывают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа, Затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадившийся метиловый эфир

5-бром-1-фенил-индоксиловой кислоты отсасывают. Выход 12 г.

Д. 12 г метилового эфира 5-бром-1-фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 r карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавляют 2,5 мл диметилсульфата и кипятят 2 ч с обратным холодильником.

После охлаждения разбавляют водой и осадившийся метиловый эфир 5-бром-3-метокси-1-фенилиндин-2-карбоновой кислоты отсасывают.

Е, 12,5 г указанного сложного эфира растворяют в 100 мл этанола (50 o-ного) и раствор кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником вместе с 1,6 г гидроксида натрия. Этанол выпаривают и остающийся водный раствор подкисляю разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают. Оставшуюся сырую 5- бром-3- мета кси- 1- фенилиндол-2-карбоновую кислоту перекристаллиэуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. пл. о

169 — 173 С, Выход 7,5 г.

Ж. 1,75 г указанной кислоты в 100 мл дихлорметана смешивают с 0,35 мл оксалилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем выпаривают досуха и остаток растворяют в диоксане, еще раз выпаривают и растворяют в диоксане. Раствор смешивают по капкаплям с 1 мл 3-(N,N-диэтиламино)-2-окси15

55 пропиламина, По окончании реакции вьшаривают, остаток растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соды, органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Оставшийся 5-бром-2- (3- N,N-диэтиламино) -2-о ксипропиламинокарбонил) -3-метокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфирам и в раствор пропускают газообразный хлористый водород, причем выкрчсталлизовывается гидрохлорид целевого соединения. Т. пл. 201 — 103 С.

Пример 5. 5-Бром-2- (3-(И,N-дизтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил) -3-метокси-1- фенилиндол.

16 г метилового эфира 3-метокси-1-фенилиндол-?-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) растворяют в 250 мл ледяной уксусной кислоты и лрикапывают к раствору 1,6 мл брома. Раствор выдерживао ют и течение 3 ч при 100 С, затем охлаждают и выливают на лед. Смесь .экстрагируют щхлорметаном, органическую фазу высушивают, выпаривают и остающийся метиловый эфир 5-бром-3-метокси-1-фенилиндол-2-карбо новой кислоты кристаллизуют из эфира, Метиловый эфир 5-бром-Зметокси-1-фенипиндол-2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4Е и 4Ж, причем получают гидрохлорид целевого соединения. Т. пл. 201 †103.

Пример 6. 5-Метил-2- (3-(И,(ч-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил) -3-метокси-1- фенилиндол.

A. 12 r метилавого эфира 3-метокси-5метилиндол-2-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 1,5 г гидроксида натрия (80 ного). По окончании реакции добавляют 10 r иодида меди и реакционную смесь нагревают при 100 С в течение получаса. Затем добавляют 8 мл бромбензола и смесь при перемешивании нагревао ют при 140 С в течение 20 ч. После охлаждения и добавки воды иметиленхлоридаасадившееся неорганическое вегцество отфильтровывают, отделяют метиленхлоридную фазу, высушивают и выпаривают. Остающийся. метиловый эфир 3-метокси-5-метил-1-фенилиндол-2-карбонавой кислоты в течение 30 мин кипятят вместе с 3 г гидроксида натрия, 3 мл воды и 30 мл метанола. Затем расгиоритель вьшаривают, остаток растворяют в воде, водный раствор экстрагируют эфиром и потам падкисляют до рН 3 соляной кислотой.

Осадившуюся 3-метокси-5метил-1 -фенил-индол-2-карбояовую кислоту о сасывают и! 11 38 11 перекрисгаллизуют из циклогексана. T. пл, 121 — 122 С, выход 9,6 г.

Б. Указанную 3-метокси-5-метил-! -фенилиндол-2-карбоновую кислоту аналогично примеру 13 переводят в ее хлорангидрид и последний вводят во взаимодействие с 1-амино-3-.диэтиламино-2-оксипропаном. Целевое соединение получают в виде масляного основания. Его растворяют в изопропаноле, раствор смешивают с лимонной кислотой.

Осадивцв йся цитрат целевого соединения отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Т. пл. 126 — 128 С. Выход 7,7 г.

Пример 7. 2- (3-(N,N-Диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил) -3-метокси-1(2,4 -диметоксифенил) -индол.

16,8 r 3-метокси-1- (2,4 -диметоксифенил).

-индол-2-карбоновой кислоты и 7 мл триэтиламина растворяют в 50 мл дихлорметана и прикалывают к 4 мл тионилхлорида в

5 мл дихлорметана. В этот раствор прикалывают 8 r 3-(N,N-диэтиламино)-2-оксипро пиламина, растворенные в 10 мл дихлорметана. Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаюшийся 2- (3- (N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил) -3- метокси-1-, - (2,4 -диметоксифенил)-индол растворяют в иэопропаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый. водород, причем выкристаллизовывается гидрохлорид целевого соединения. Выход 13,4 г, т. пл. 166—

168 С, Пример 8. 2-(3-(N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил -3-метокси-1-фе- . нилиндол. .К 13,8 г N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметане, добавляют 15 г 2-хлор-N-Метил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение часа при комнатной температуре.

Затем добавляют 7,5 г 3-(1ч,N-диэтиламино)-2-оксипропиламина и перемешивают следуюшие 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором ецкого натра и водой, сушат и выпаривают. Полученное маслянистое целевое соединение согласно примеру 1 переводят в его гидрохлорид.

Т. пл. 148 — 150"С. Выход 12 г.

Пример 9, 2- (3-(N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил)-3-метокси-1-фенилиндол.

6,6 г N-фенил.3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты и 7 мл триэтиламина в 75 мл

55 э

35 дихлорметана при -- 30 С прикапывают к 7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл дихлорметана. При перемешивании температуру л едленно повьппают до о .

5 С и добавляют 3,7 г 3-(N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламина, Дополнительно перемешивают при комнатной температуре, реакционный раствор выливают в воду и обрабатывают как описано в примере 8. Выход . гидрохлорида целевого соединения 4,5 г, т. пл. 148 — 150 С.

Согласно описанным г примерах 1 — 9 способам можно получать также указанные в табл, 1 2- (аминоал киламинокарбонил)-1-фенилиндольные соединения формулы 1 из соответствуюших производных 1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты.

Пример 9а Выделение основания из соли присоединения кислоты 2 г 2-(3(N N-диэтиламино) -2-оксипропиламинокарбонил) -3- мето к си- 1- фенилиндол-гидро хлорида растворяют в 10 мл воды. Раствор подшелачивается разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируется 10 мл метиленхлорида. Метиленхлоридная фаза отделяется, промывается до нейтральной реакции насышенным водным раствором хлорида натрия, высушивается над сульфатом натрия, отфильтровывается и концентрируется в вакууме. В качестве остатка получают 1,8 г 2- (3-(N,N-диэтиламино) -2-о ксипро пил а мино карбонил ) -3-мето кси-1фенилиндола в виде масляного основания.

-f

ИК-спектр, см : 3389; 1659; 1526.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кис. лот обладают ценными фармакологическими свойствами, улучшающей ритм сердца активностью. Соединения отличаются хорошей актив. ностью и высокой физиологической совмео. тимостью. Так, они уже в незначительных дозах обладают удовлетворительным антиаритмическим действием. Нежелательное отрицательное влияние их на сократительную способность сердца крайне незначительно, т,е. соединения обладают особенно благоприятным соотношением антиаритмических удлиняющих рефрактерную фазу сердца действий к отрицательно инотропным побочным действиям и обладают большой терапевтической широтой.

Антиаритмические действия соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.

Например, при опытах на мьппах соединения проявляют подавляющее действие в опюптении вызванного ингаляцией хлороформа мерцания желудочков сердца. Действие соединений на вызвашгую ингаляцией хлороформом, вглушсй

10 к,слишком быстрой остановке дыхания, вентикулярную фибрилляцию (мерцание) при опытах на мышах определяется по методу

Lawson.

При этом проведении опытов одновременна можно также определять минимальную токсическую дозу. Teer-вещества вводятся самкам мышей весом по 17-24 r в виде

0,9%-ного раствора NaC1 интраперитонеально.

Животных по-отдельности выдерживают в стеклянных стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы. Спустя

10 мин после введения тест-вещества животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат

Г пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступления остановки дыхания освобождают (BGKpblBRNT) сердце и визуально наблюдают венгрикулярный ритм и скорость. Определяется, какой процент животных защищается введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.

Соединения в описанном тесте при дозах в пределах 0,1 — 100 мг/кг проявляют антиаритмические действия.

Также в опытах с крысами па методике

Raschak соединения проявляют подавляющее действие в отношении индуцированных вливанием аконитина нарушений ритма сердца (экстрасистолы ES), вентрикулярная тахикардия (ЧТ), трепетание желудочков сердца (KF). Так, например, минимальные эффективные дозы 2-(3-(14,N-лиэтиламино)-2-оксипрапиламинакарбаиил1-3-метакси-1-фенилиидола при внутривенном введении за 5 мин до начала вливания акоиитииа следующее.

Зкстрасистолы

Вентрикулярная тахикардия 2,15

Трепетание желудоч. l0 ков сердца 4,64

Частота сокрашений cepgua > 12

При этом вещество при испытании на острую токсичность имеет L

164 мк моль/кг интраперитонеально и

37,3 мк моль/кг внутривенно. Отсюда терапевтическая широта, т. е. доля 1 Од>/мышь (ЭД,„„, ) составляет 8 — 17.

В качестве опытных доз выбирались дозы, которые приблизительно соответствуют

5% определенного у мыши содержания введенной подкожно LD 1 в мк моль/кг.

В табл. 2 указано содержание введенной

LD мьппь, Предлагаемые соединения уже при

- э5 дозах менее 3 — 5% содержания подкожно введенной LQp мышь дают сильную эатормаживающую реакцию по сравнению с нарушениями сердечного ритма у,крысы, вызван-. ными аконитином. Известные вещества, обладающие хорошим противоаритмическим действием даже при 5% подкожно введенной L0sz, не дают значительной реакции и действуют только при значительна больших дозах.

1? 2 38-3 3 о

Г4

Г4 ! м 0

Г4 ф Х Х 0

v v v

Х О ОХ

0 0

Х Х

0 0 V х х х

v v х

Ж tn л м х х м

V 0 м

0 0 V

Х Х L"

«l > М

v v

Х Х,Х

0 0

Х Х

v v

Х Х

0 V

V V 0

Х Х

v v v

4» ln

Х " Х ,щ X м

0 0 V в

Х Х

0 0 0

Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х

Х Х Х

0 V

Х.т сС7

Х 0 м !

v Х

Х Х Х Х. Х Х Х Х Х

Х Х Х

Х

Х

ХХХХХ

А V 0

Г-4 Ф 3Х х"

Х Х Х

Й й

Х Х Х Х Х Х X Х Х Х Х

В

Х Х Х Х Х Х Х Х Х X Х Х Х

СП о 1 W К) ); Х

Х Х Х Х Х X Х Х Х е

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

СС Л О» Г1 r

Г4 Г4 « I « I о о Ю Г) I о о I

g зд ф «Я

Х Х

0 v

I I

Х . ж о о

Х Х

v Х

» ч 0

Х I Х

v Х v

ri O

O a оо м

Г4 I

I I ! (4 СО

О О Г- М

Г4 Ф

dl ф

Х х х

»" > .Х . « >

Х 0 Х g v v (!

0 Х 0 х

I о

Х ОО

I .1 х О г

Гг)

4 о с а

OO Г4

«» .Ф

Г4 Г4

QO а Сг1

Г4

Vi

С7

Г4

FO о ф

Б (l

Я Я

Х х

0 0

0 0 0

Х Х Х Х

In Ю 4>

0 0 0 0Г

М > <г)

Х

«4

0 0 0 0

Х Х

0 а а

И

0 о

4 ъа

0- 0 0Г

v> ю

Х Х Х

0 0 0

Х Х Х Х Х х х

«1 Х

Х

O О

0 0

Х 0

I

Х С) о

1 I

vD

Х Х .3 г A -Д"

Х C 0 Х

I м

0 < 0 гаа

Х Х Х Х Х Х Х Х

Х Х Х Х

° Х 0 Х й

t(Х с4

Х Х Х Х Х Х Х Х

Х Х Х Х Х Х. Х Х Х

Х Х Х Х Х Х Х Х а

„Х Х Х Х Х Х

I г

0! г

" 1 сг1

Х Х Х

0 0 0 й1

Х Х Х Х Х аХ Х 0 0 0 0 0

Ю О Г Х> О С> — Г4 о с- ж с

Г4 г4 г4 nl Г4 Г4 W, г1 г-1 m г) гг г > гг1

Гг) г Ъ а

Г4

I оо

QQ а

«» Г4

1о х

Х

2"

0 о

Х ); О г

Г"1

Г4

Г4

«» а lЖ N

Й ь л г/Ъ . гГ

I, Х с,ф Х

I а

0 Х 0

Х

О Х О

Х О Х

0 Х

1 0 1

Оа nJ / (Ц

Х Х Х Х

0 0 0

Х Х Х

Х

Х о х

Х Х Х

Х 0

0 0 «>

0 0 0

1223843 с> л

\ л л

1 I

-4 ГП

° л ч ф ф лл

С 1 ГЧ СЧ л (4

I 1 с Л ч СЧ л

I л

V 0 Р ж ж:с

0 O V в ж м

0 0 м, ю х х ".с ж

0 0 0 V

1л ж й." ю

v v мр М багз х ж ъ х х х

° .Ф м

v v o v ь х х к

0 0 х х ж

X X лч

v ж ж х х х ж ж х

3» х ж сА

СЧ ж х ж х ж ж х

Ж Ж Ж Ж Х Ж

5 и5

Ф а 4 ж ж х

o v v ф М ) ф С ф Ch С> л

:1: Ж X о о ж ж

hl cv <ч ж ж

0 V р ж ( х ж ж

Al ж

v ! ж о 0

Ж

„> И nl

Ж 0 0

Ж Ж

0 ж ж о о

0 х

CU

М, х

0 0

1 х ж о о

0 о 0 ж ж

I 1 н х ж ж

v v v х

I ж ж о

1 ж

1223843

° 0

О

Х

Н О С4 ю

+ +

О а Г4 О

М.4 О Ю <Ч

+ + + +

Г4

1Г)

+ и

c + ж Ф с .4 М Г

М 4 Ф

+ + + +

ГЧ

М 44

+ +

Ю Г4 м 7

+ +

О 1О а 4Ъ

+ + а

+. о оо

Ф Со О О> м

С

4 1

I О

+ Г)

«Г

lC)

I4Q

Я\

Ю

GO

4) О о

3 о

Т

00 м"> м

In СЧ р о м ф

la" о ч

8 8

8 о в с в 8 а

С4 м (V о ь

I о а г

Ю

Г 4 о о в а

V1

Г4 о у о

3 О

4 4 О C4

\ м г4 и М ч 4

Г.4 CV

v v о= я ч Г4

5/Ъ

С4 и, о о

o o o

o o o

Г4 Г! ГЧ

8 8 8 8 м л

« 1 м

/ 4 ф Ь

И ) < " "3 5

И g

1

Ы о о о о

5 + +5

44 О

444

444 Ф .у

f ii ii ф Е î 44,О ц 444 о 8 р 8 8

I л

/ л л 4Ъ. л л

М О Г а О СЧ а О W ГЧ л О м Г4 Г4 Г4 Г4 I 4 С4 "1

20!

223843

Г4

Ф о

Р

Н

«4 р о!

Я а> о ж о IcI

"=о

Ч:>

Г-- а ч

Г« а ю о о р" 8

Й

Р". а о)

1 Г- -" O о

Ю) 9) О М

" o с

О м 5

О

О о

° О аî о

О У И о

Е с3. m

Г«

Г« ь

4 ) Ч

Г« л. ж о

О

О -е Й ю

У, OS н

& П у. 3

К ! Й3

Й о и 3й

1 " и дну!

Ig 8 ( (g о ощм1mщ

Г«и м Г«Г1 с Я Г«

+ + + .+. 1 + с м

+ о о

1 M - en Гч 1 2 Ф

С «. + «Г«

Г«а

+ + г

i 1 1 7 Фд 2 1- -Д

+ + М Гч С Г«

+ + 1 + + о о о о а а - Г.1

О О О O ОО О о о о

О) л

ГЧ б1 ф = - o o

Ом мо о о

Г«М м

О и г

Г- О Г- ао О

ОО

° м

Г3