Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов
2146 А3 (Ю (И) (5g 4 С 07 D 311/30
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATEHTY
At — С вЂ” Си
0 0
АГ
СН20СН5
АГ
СНЕГ
: (21) 3644104/23-04, (62) 3515153/23-04 (22) 20.09.83 (23) 24. 11.82 (31) 8122019 (32) 25. 11 ° 81 (33) FR (46) 15.05,86. Бюл. У 18 (71) Лифа-Лионнзз Эидюстриель Фариасетик (FR) (72) Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон и Франсуа Коллоюк (FR) (53) 547.814.07(088.8) (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М.: ИЛ, 1954, с.127178. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-4Н-/1/-БРОММЕТИЛ-4-БЕНЗОПИРАНОНОБ формулы где AR — фенил, незамещенный или saмещенный низшим алкилом, или низшей алкоксигруппой, отличающийся тем, что, 2-метокси-3-метилбензоатметил обрабатывают метилатом натрия в среде метанола, полученный 3-метоксиметил-2-метоксибензоатметил конденсируют с кетоном формулы где AR имеет указанные значения, в присутствии гидрида натрия в среде о органического растворителя при 80 С, и полученный 1,3-пропандион формулы где AR имеет укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии бромистого водорода в среде уксусной о кислоты при 80 С.
1 12321
Изобретение относится к способу получения новых соединений — 8-4Н-/1/-бромметил-4-бензопиранонов, которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных 4-оксо-4Н-/1/-.бензопиран-8-ил-уксусной кислоты, которые обладают противоопухолевой активностью.
Целью изобретения является получение новых соединений — 8-4Н-/1/-бром- 10 метил-4-бенэопиранонов, которые позволяют синтезировать соединения, обладающие высокой противоопухолевой, активностью, особенно против карциномш 38. 15
П р и м .е р 1. А. 2-Метокси-3-метилбенэоатметил Сю Н, Оэ,. ИВ =. 180,20.
В реактор вводят раствор 852 г (21,3 моль) едкого натра в 10 л воды, затем раствор 1,05 кг (7 моль) 3-ме- 20 тилсалициловой кислоты в 10 л метиленхлорида, затем 212,7 r (0,68 моль) бензилтрибутиламмонийхлорида. Прибавляют 2,662 л (27,9 моль) диметилсульфата. Температура несколько повышается. Затем перемешивают реакционную среду 24 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу декантируют, обрабатывают при перемешивании 2 ч в 10 л 15Х-ного раствора аммиака. 30
Проводят декантацию, выпаривают в вакууме метиленхлорид, а полученное масло растворяют в 7 л гекс,-.на при перемешивании, сушат на Na ППР : 1 с = 0 = 1720 см . Полученный вес 1,131 кг (выход 89,7 Х). ЯИР (СЛС1 ) 8, ррм по отношению к ТМБ : 40 ЗН-2,25 (синглет); ЗН вЂ” 3,8 {синглет); ЗН вЂ” 3,85 (синглет); ЗН вЂ” 6,85 — 7,7 (мультиплет). Б. 3-Бромметил-2-метоксибензоатметил С, Н „BrO, MB = 259,1. В реактор помещают 1,030 кг (5,71 моль) 2-метокси-3-метилбенэоатметила, 1,118 кг (6,28 моль) Г1-бромсукцинимида и 28,3 г азобис-изобутилнитрила в 10 л тетрахлорметане. Смесь выдерживают 7 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до 20 С и отфильтровывают образовавшийся сукцинимид. Растворитель выпаривают под вакуумом, а образовавшееся масло оран- жевого цвета диспергируют при перемешивании в 3 л гексана: по истечении 1 ч образовавшийся осадок белого цве46 2 та отжимают и сушат. Получают 1,0i5 кг (выход 73,7Х). Температура плавления 49-53 С. ППР: 1 с .= 0 : 1720 см . ЯМР (СС14) 3 ррм по отношению к ТГЮ; ЗН вЂ” 3,85 (синглет); ЗН -3,90 (синглет) 1 2Н вЂ” 4,55 (синглет); ЗН 6,85 — ?,85 (мультиплет). В. 3-Метоксиметил-2-метоксибензоатметил С „H „О, МВ = 210,23. В реактор помещают 1,205 кг 4,65 моль) 3-бромметил-2-метоксибензоатметила и 5,39 л безводного метанола. Перемешивают, а затем медленно вводят 1,5 л 20Х-ного раствора метилата натрия в метаноле (или 5,38 моль метилата натрия) . Реакционную смесь затем выдерживают 4 ч при кипячении. После выпаривания растворителей получают пастообразный осадок, который растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Проводят сушку, выпаривание и дистиппяцию осадка в вакууме. Температура кипения (0,06 мм рт.ст.). 87-96 С. Получают 777,5 г (выход 79,5Х). ИК: 4 с = 0 : 1725 см .ЯИР (СС1 ), 3, ррм по отношению к ТИ$; ЗН вЂ” 3.,4 (синглет): ЗН вЂ” 3,8 (синглет): 3Н вЂ” 3,9 (синглет): 2Н вЂ” 4, 5 (синглет); ЗН вЂ” 6,95 — 7,8 (мультиплет3. Г. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-фенил-4-бензопиранон C e H « Br0z, MB=315,17. В реактор помещают 880 мл безводного диоксана и 84,5 г (1,76 моль) гидрида натрия. Выдерживают среду при 80 С, а затем пвибавляьт по кчплям при перемешивании смесь 277 r (1,32 моль) 3-метоксиметил-2-метоксибензоатметила и 105,7 r (0,88 моль) ацетофенона. Продолжают нагревание о при 80 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 7 л гсксана. Смесь оставляют на ночь. Образовавшийся осадок отжимают и вводят небольшими порциями в смесь уксусной кислоты (1,3 л) воды (2,6 л) и бензола (2,6 л). Органическую фазу декантируют, промывают в растворе бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворитель в вакууме. Получено 227,4 г масла, которое можно использовать без предварительной очистки на следующем этапе. Это масло растворяют в 911 мл уксусной кислоты. Прибавляют 650 мл 62Х-ного бромистого водорода и выдерживают смесь 3 ч о о при 80 С. Затем охлаждают до 40 С и выливают при перемешивании в 12 л з 123 воды. Образовавшийся осадок фильтруют,промывают в воде и рекристаллизуют. в ацетоне. Получают 123 г (выход 51,3X). Температура плавления 182 — 183 С.. 5 Пример 2.8-Броммотил-2-4Н†(1)-(4-метилфенил)-4-бензопиранон С, Нц ВгО, МВ = 329,20. Получают в условиях, аналогичных указанным .в примере 1, стадия Б, из 1О 51,1 г (0,38 моль) 1-(4-метилфенил)-этанона, 120 г (0,571 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. После вьаьеления полученное масло растворяют в 348 мл уксусной кислоты и t5 348 мп 62Х-ного бромистого водорода. Получают 52,3 r (выход 41,8X).Температура плавления 191 С (толуол).ППр: 4 с 0 (пирон): 1640 см . ЯМР (ДИЛО) 8, ррм по отношению к ТМБ: ЗН вЂ” 2,4 20 (синглет); 2Н вЂ” 5,1 (сииглет); 1Н— 7 (синглет); 7Н вЂ” 7,3 - 8 3 (мультиплет). Пример 3. 8-Бромметил-2-4Н†(1)-(4-метоксифенил)-4-бензопиранон 25 C :, Н, ВгО, МВ = 345,20. Соединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 57,14 г (0,38 моль) 1-(4-метоксифенил)-этано- зо на, 120 r (0,571 моль) 2-метокси-3метоксиметилбензоатметила. После выделения полученного масла его растворяют в 457 мл уксусной кислоты и 325 мл 62 -ного бромистого водорода. Получают 78 r (выход 59,4Х). Темпео ратура плавления 165 С (толуол). ИК: с О (пирон): 1640 см,ЯМР (СДС1,) 6, ррм по отношению к ТМБ: ЗН вЂ” 3,8 (синглет); 2Н вЂ” 4,8 (синглет); 1H - 4О 6,75 (синглет); 7Н вЂ” 7 — 8,3 (мультиплет). П р и и е р 4. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-4-хлорфенил)-4-бензопиранон С <6 Н ю ВгС10, MB= 349,82. Соединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 58,8 г (0,38 моль) 1-(4-хлорфенил)-этанона, 120 r (0,571 моль) 2-.метокси-3-меток-SO симетилбензоатметила. После вьщеления полученного масла его растворяют в 340 мл уксусной кислоты и 245 мл 62Х-кого бромистого водорода. Получают 45,8 г (выход 34,4Х). Температу-55 ра плавления 228-230 С (толуол).ИК: с О (пирон): 1640 см . ЯМР (СДС1 ), о, ррм по отношению к TMS 2146 4 2Н вЂ” 4,8 (синглет): 1Н вЂ” 6,8 (синглет) 7Н вЂ” 7,2 — 8,2 (мультиплет) . Пример 5. 8-Бромметил-2-4Н— (1) -ф.-пиридил) -4-бензопира ион С,е Н, BrNOz, МВ 316,16. Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б,однако используют 46,1 г (0,38 моль) 1-(3-пиридил)-этанона и 120 г (0,571 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. После вьщеления образовавшегося масла его обрабатывают 400 мл уксусной кислоты и 275 мл 62Х-ного бромистого водорода. Вещество вьщеляют в виде бромгидрата. С, Н и Вгг ХОг, МВ 397, 08. Получают 76,6 г (выход 50,8X). ИК: с =0 (пирон): 1640 см -Э МН + 2400 2800 см . ЯИР (ДМ$0),5, ррм по отношению к ТМ$ : 2Н 5,2 (синглет); 1H — 6,8 (массив, изменяемый на Д О); 5Н вЂ” 7-8 3 (мультиплет), ЗН вЂ” 8,8— 9,8 (мультиплет). Пример 6. 8-(Бромметил)-2-4Н-(1)-(3-метоксифенил)-4-бензопиранон С<, Н„ ВгО, МВ 345,20. Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б, однако используют 57,1 r (0,38 моль) 1-(3-метоксифенил)-этанона и 120 r (0,571 моль) 2-метокси-З-метоксиметилбензоатметила.Получают 49,8 r (выход 38X). Температура плавления 160 С (толуол-гексан).ИК: с = 0 = 1655 см . ЯМР (СДС1); ЗН 3,95 (синглет); 2Н вЂ” 4,8 (синглет) 1Н вЂ” 6,8 (синглет); 6Н - 7,0 — 7,9 (мультиплет); 1Н вЂ” 8,2 (дублет дубта, I,=8Гц; 1 =2Ãö). Пример 7. 8-(Бромметил)-2-4Н-(t)+,4-диметоксифенил)-4-бенэопиранон Cts Н, ВгО+, МВ = 375,23. Соединение получают в условиях, аналогичных примеру 1, стадия Б, однако используют 68,6 г (0,38 моль) t-(3,4-диметоксифенил)-этанона и 120 r (0,57t моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. Получают 82 г (выход 57Х). Температура плавления о 185 С (толуол-гексаи) . ИК: 1 с 0 (пирон) = 1630 см . ЯИР (СДС1. ); ЗН3,97 (синглет); ЗН вЂ” 4,0 (синглет); 2Н вЂ” 4, 8 (синглет); 1Í вЂ” 6, 8 (синглет); 5H — 6,9-7,9(мультиплет); 1Н- 8,22 (дублет дублета, I, 8 Гц; 1 2 Гц) Пример 8. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-(2-нафтил)-4-бензопиранон С Н, BrO . МВ - 362,22. 1232j46 8-Бромметил-2-(4-метилфенил)-4Н-(1)-бензопиран"4-он является проме" жуточным продуктом при получении 2 -(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8- ил-ацетонитрила, соответствующий (4-оксо-2-фенил-4Н-(1) -бензопи- ран-8-ил1уксусной кислоты и проиэводСоединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 105,1 r (0,5 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила и 85,1 г (0,5 моль) 1-(2-нафтил)-этанона. После выделения полученного неочищенного масла его растворяют в 600 мл уксусной кислоты и 426 мл 62Х-ного бромистого водоро- 1О да. В результате обработки обычными методами получают 61 r (выход 307). Температура плавления 190 — 192 С (толуол). ИК . с = 0 (пирон) =1650 см Пример 9. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-(2-фурил)-4-бензопиранон С «Н ВгОэ, MB = 305,15. Соединение получают в условиях, анадлгичных указанным в примере 1, 20 стадия Г, однако используют 105,1 г (0,5 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила и 55 г (0,5 моль) 1-(2-фурил)-этанона. После выделения полученного неочищенного масла его раст-25 воряют в 600 мл уксусной кислоты и 426 мл 627-ного бромистого водорода. В результате обработки обычными методами получают 23,4 r (выход 153) . Температура плавления = 210 С. ИК: 30 с (пирон) = 1660 см . Соединение 8- бромметил-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для приготовления (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-835 ил) ацетонитрила и промежуточным продуктом при получении (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты и ее производных. 8-Бромметил-2-фенил-4Н-(1}-бензо40 пиран-4-он является исходным продуктом для (4-оксо-2-фенил-2-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетонитрила и f4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бенэопиран-8-ил1уксусной кислоты, а также производных: (2-диэтиламиноэтил)- (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетата, 2-(4-морфолинил)-этил- (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопнран-8-ил) ацеГ тата 2-оксиэтил- l4-оксо-2-фенил-21 -4Н-(1) -бензопиран-8-ил|ацетата. ного 2-(N,N-диэтиламино) -этил- (2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) ацетата . 8-Бромметил-2-(2-теинил}-4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для получения 4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1)-бензопиран-8-ил1-ацетонитрила, (4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1 )-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты и производного (4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетата. 8-Бромметил-3-метокси-2-фенил-4Н-(1)-бенэопиран-4-он — исходный продукт для получения (2-3-метоксифенил4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) ацетонитрила и производного 2-.(N,N-диэтиламино)-этил-6-метокси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1}-бензопиран-8-ил)ацетата. 8-Бромметил-2-(3,4-диметоксифенил)— -4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для синтеза (2-(3, 4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бен.— зопиран-8-ил) ацетонитрила и промежуточным продуктом при приготовлении f2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8ил)уксусной кислоты. 8-Бромметил-(2-фурил)-4Н-(1)-бензопиран-4-он — исходный продукт для получения (2-(2-фурил)-4-оксо-4Н-(1}— -бензопиран-8-ил)ацетонитрила и промежуточный продукт при получении (2-(2-фурил)-4-оксо-4Н-(1)-беизопиран-8-ил) уксусной .кислоты. 8-Бромметил-2-(4-метоксифенил)-4Н-(1)-бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза f2-(4-метоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиранил— -ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления (2-(4-метоксифенил)-4- оксо-4-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты. 8-Бромметил-2-метил-4Н-(1)-бенэопиран-4-он является исходным продуктом для получения 2-метил-4-оксо-4Н-(1) -бензопиран-8-нл-ацетонитрила и промежуточным продуктом для получения (2-метил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил уксусной кислоты. 8-Бромметил-2,3-дифенил-4Н-(1)— -бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза (2,3-дифенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления (2,3-дифенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил1уксусной кислоты. 1232146 Составитель И.Дьяченко Техред В.Кадар Корректор A.Обру ар Редактор М.Циткина Заказ 2666/61 Тирав. 379 й ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Уагарод, уп. Преавтнак, 4 Эти конечные соединения эффективны против карциномы 38 толстой кишки (в настоящее время нет действительно эффективного лекарства против этой опухоли, которая дает высокую смертность). Против опухоли толстой кишки наиболее щироко применяют 5-фторурацил (5-FU), хотя его применение приносит очень ограниченный успех. При испытании на мышах против карциномы 38 5 толстой кишки 5-FU дает значение Т/С= =13,в товремя каку больиейчасти предлагаемых соедпнений знамение Т/С О, то есть они вызывают нолиое уничто кение опухоли.