Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов

 

2146 А3 (Ю (И) (5g 4 С 07 D 311/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

At — С вЂ” Си

0 0

АГ

СН20СН5

АГ

СНЕГ

: (21) 3644104/23-04, (62) 3515153/23-04 (22) 20.09.83 (23) 24. 11.82 (31) 8122019 (32) 25. 11 ° 81 (33) FR (46) 15.05,86. Бюл. У 18 (71) Лифа-Лионнзз Эидюстриель Фариасетик (FR) (72) Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон и Франсуа Коллоюк (FR) (53) 547.814.07(088.8) (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М.: ИЛ, 1954, с.127178. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-4Н-/1/-БРОММЕТИЛ-4-БЕНЗОПИРАНОНОБ формулы где AR — фенил, незамещенный или saмещенный низшим алкилом, или низшей алкоксигруппой, отличающийся тем, что, 2-метокси-3-метилбензоатметил обрабатывают метилатом натрия в среде метанола, полученный 3-метоксиметил-2-метоксибензоатметил конденсируют с кетоном формулы где AR имеет указанные значения, в присутствии гидрида натрия в среде о органического растворителя при 80 С, и полученный 1,3-пропандион формулы где AR имеет укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии бромистого водорода в среде уксусной о кислоты при 80 С.

1 12321

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 8-4Н-/1/-бромметил-4-бензопиранонов, которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных 4-оксо-4Н-/1/-.бензопиран-8-ил-уксусной кислоты, которые обладают противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений — 8-4Н-/1/-бром- 10 метил-4-бенэопиранонов, которые позволяют синтезировать соединения, обладающие высокой противоопухолевой, активностью, особенно против карциномш 38. 15

П р и м .е р 1. А. 2-Метокси-3-метилбенэоатметил Сю Н, Оэ,. ИВ =. 180,20.

В реактор вводят раствор 852 г (21,3 моль) едкого натра в 10 л воды, затем раствор 1,05 кг (7 моль) 3-ме- 20 тилсалициловой кислоты в 10 л метиленхлорида, затем 212,7 r (0,68 моль) бензилтрибутиламмонийхлорида. Прибавляют 2,662 л (27,9 моль) диметилсульфата. Температура несколько повышается. Затем перемешивают реакционную среду 24 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу декантируют, обрабатывают при перемешивании 2 ч в 10 л 15Х-ного раствора аммиака. 30

Проводят декантацию, выпаривают в вакууме метиленхлорид, а полученное масло растворяют в 7 л гекс,-.на при перемешивании, сушат на Na

ППР : 1 с = 0 = 1720 см . Полученный вес 1,131 кг (выход 89,7 Х). ЯИР (СЛС1 ) 8, ррм по отношению к ТМБ : 40

ЗН-2,25 (синглет); ЗН вЂ” 3,8 {синглет);

ЗН вЂ” 3,85 (синглет); ЗН вЂ” 6,85 — 7,7 (мультиплет).

Б. 3-Бромметил-2-метоксибензоатметил С, Н „BrO, MB = 259,1.

В реактор помещают 1,030 кг (5,71 моль) 2-метокси-3-метилбенэоатметила, 1,118 кг (6,28 моль) Г1-бромсукцинимида и 28,3 г азобис-изобутилнитрила в 10 л тетрахлорметане. Смесь выдерживают 7 ч при кипячении с обратным холодильником. Охлаждают до 20 С и отфильтровывают образовавшийся сукцинимид. Растворитель выпаривают под вакуумом, а образовавшееся масло оран- жевого цвета диспергируют при перемешивании в 3 л гексана: по истечении

1 ч образовавшийся осадок белого цве46 2 та отжимают и сушат. Получают 1,0i5 кг (выход 73,7Х). Температура плавления

49-53 С. ППР: 1 с .= 0 : 1720 см .

ЯМР (СС14) 3 ррм по отношению к ТГЮ;

ЗН вЂ” 3,85 (синглет); ЗН -3,90 (синглет) 1 2Н вЂ” 4,55 (синглет); ЗН

6,85 — ?,85 (мультиплет).

В. 3-Метоксиметил-2-метоксибензоатметил С „H „О, МВ = 210,23.

В реактор помещают 1,205 кг

4,65 моль) 3-бромметил-2-метоксибензоатметила и 5,39 л безводного метанола. Перемешивают, а затем медленно вводят 1,5 л 20Х-ного раствора метилата натрия в метаноле (или 5,38 моль метилата натрия) . Реакционную смесь затем выдерживают 4 ч при кипячении.

После выпаривания растворителей получают пастообразный осадок, который растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Проводят сушку, выпаривание и дистиппяцию осадка в вакууме.

Температура кипения (0,06 мм рт.ст.).

87-96 С. Получают 777,5 г (выход

79,5Х). ИК: 4 с = 0 : 1725 см .ЯИР (СС1 ), 3, ррм по отношению к ТИ$;

ЗН вЂ” 3.,4 (синглет): ЗН вЂ” 3,8 (синглет): 3Н вЂ” 3,9 (синглет): 2Н вЂ” 4, 5 (синглет); ЗН вЂ” 6,95 — 7,8 (мультиплет3.

Г. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-фенил-4-бензопиранон C e H « Br0z, MB=315,17.

В реактор помещают 880 мл безводного диоксана и 84,5 г (1,76 моль) гидрида натрия. Выдерживают среду при

80 С, а затем пвибавляьт по кчплям при перемешивании смесь 277 r (1,32 моль) 3-метоксиметил-2-метоксибензоатметила и 105,7 r (0,88 моль) ацетофенона. Продолжают нагревание о при 80 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании

7 л гсксана. Смесь оставляют на ночь.

Образовавшийся осадок отжимают и вводят небольшими порциями в смесь уксусной кислоты (1,3 л) воды (2,6 л) и бензола (2,6 л). Органическую фазу декантируют, промывают в растворе бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворитель в вакууме. Получено 227,4 г масла, которое можно использовать без предварительной очистки на следующем этапе. Это масло растворяют в 911 мл уксусной кислоты.

Прибавляют 650 мл 62Х-ного бромистого водорода и выдерживают смесь 3 ч о о при 80 С. Затем охлаждают до 40 С и выливают при перемешивании в 12 л з 123 воды. Образовавшийся осадок фильтруют,промывают в воде и рекристаллизуют. в ацетоне. Получают 123 г (выход 51,3X). Температура плавления

182 — 183 С.. 5

Пример 2.8-Броммотил-2-4Н†(1)-(4-метилфенил)-4-бензопиранон

С, Нц ВгО, МВ = 329,20.

Получают в условиях, аналогичных указанным .в примере 1, стадия Б, из 1О

51,1 г (0,38 моль) 1-(4-метилфенил)-этанона, 120 г (0,571 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. После вьаьеления полученное масло растворяют в 348 мл уксусной кислоты и t5

348 мп 62Х-ного бромистого водорода.

Получают 52,3 r (выход 41,8X).Температура плавления 191 С (толуол).ППр:

4 с 0 (пирон): 1640 см . ЯМР (ДИЛО)

8, ррм по отношению к ТМБ: ЗН вЂ” 2,4 20 (синглет); 2Н вЂ” 5,1 (сииглет); 1Н—

7 (синглет); 7Н вЂ” 7,3 - 8 3 (мультиплет).

Пример 3. 8-Бромметил-2-4Н†(1)-(4-метоксифенил)-4-бензопиранон 25

C :, Н, ВгО, МВ = 345,20.

Соединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 57,14 г (0,38 моль) 1-(4-метоксифенил)-этано- зо на, 120 r (0,571 моль) 2-метокси-3метоксиметилбензоатметила. После выделения полученного масла его растворяют в 457 мл уксусной кислоты и

325 мл 62 -ного бромистого водорода.

Получают 78 r (выход 59,4Х). Темпео ратура плавления 165 С (толуол). ИК: с О (пирон): 1640 см,ЯМР (СДС1,)

6, ррм по отношению к ТМБ: ЗН вЂ” 3,8 (синглет); 2Н вЂ” 4,8 (синглет); 1H - 4О

6,75 (синглет); 7Н вЂ” 7 — 8,3 (мультиплет).

П р и и е р 4. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-4-хлорфенил)-4-бензопиранон

С <6 Н ю ВгС10, MB= 349,82.

Соединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 58,8 г (0,38 моль) 1-(4-хлорфенил)-этанона, 120 r (0,571 моль) 2-.метокси-3-меток-SO симетилбензоатметила. После вьщеления полученного масла его растворяют в 340 мл уксусной кислоты и 245 мл

62Х-кого бромистого водорода. Получают 45,8 г (выход 34,4Х). Температу-55 ра плавления 228-230 С (толуол).ИК: с О (пирон): 1640 см . ЯМР (СДС1 ), о, ррм по отношению к TMS

2146 4

2Н вЂ” 4,8 (синглет): 1Н вЂ” 6,8 (синглет) 7Н вЂ” 7,2 — 8,2 (мультиплет) .

Пример 5. 8-Бромметил-2-4Н— (1) -ф.-пиридил) -4-бензопира ион

С,е Н, BrNOz, МВ 316,16.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б,однако используют 46,1 г (0,38 моль) 1-(3-пиридил)-этанона и

120 г (0,571 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. После вьщеления образовавшегося масла его обрабатывают 400 мл уксусной кислоты и

275 мл 62Х-ного бромистого водорода.

Вещество вьщеляют в виде бромгидрата.

С, Н и Вгг ХОг, МВ 397, 08. Получают 76,6 г (выход 50,8X). ИК: с

=0 (пирон): 1640 см -Э МН + 2400

2800 см . ЯИР (ДМ$0),5, ррм по отношению к ТМ$ : 2Н 5,2 (синглет);

1H — 6,8 (массив, изменяемый на Д О);

5Н вЂ” 7-8 3 (мультиплет), ЗН вЂ” 8,8—

9,8 (мультиплет).

Пример 6. 8-(Бромметил)-2-4Н-(1)-(3-метоксифенил)-4-бензопиранон

С<, Н„ ВгО, МВ 345,20.

Соединение получают в условиях, аналогичных указанным в примере 1, стадия Б, однако используют 57,1 r (0,38 моль) 1-(3-метоксифенил)-этанона и 120 r (0,571 моль) 2-метокси-З-метоксиметилбензоатметила.Получают 49,8 r (выход 38X). Температура плавления 160 С (толуол-гексан).ИК: с = 0 = 1655 см . ЯМР (СДС1); ЗН

3,95 (синглет); 2Н вЂ” 4,8 (синглет)

1Н вЂ” 6,8 (синглет); 6Н - 7,0 — 7,9 (мультиплет); 1Н вЂ” 8,2 (дублет дубта, I,=8Гц; 1 =2Ãö).

Пример 7. 8-(Бромметил)-2-4Н-(t)+,4-диметоксифенил)-4-бенэопиранон Cts Н, ВгО+, МВ = 375,23.

Соединение получают в условиях, аналогичных примеру 1, стадия Б, однако используют 68,6 г (0,38 моль)

t-(3,4-диметоксифенил)-этанона и

120 r (0,57t моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила. Получают 82 г (выход 57Х). Температура плавления о

185 С (толуол-гексаи) . ИК: 1 с 0 (пирон) = 1630 см . ЯИР (СДС1. ); ЗН3,97 (синглет); ЗН вЂ” 4,0 (синглет);

2Н вЂ” 4, 8 (синглет); 1Í вЂ” 6, 8 (синглет);

5H — 6,9-7,9(мультиплет); 1Н- 8,22 (дублет дублета, I, 8 Гц; 1 2 Гц)

Пример 8. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-(2-нафтил)-4-бензопиранон

С Н, BrO . МВ - 362,22.

1232j46

8-Бромметил-2-(4-метилфенил)-4Н-(1)-бензопиран"4-он является проме" жуточным продуктом при получении 2 -(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8- ил-ацетонитрила, соответствующий (4-оксо-2-фенил-4Н-(1) -бензопи- ран-8-ил1уксусной кислоты и проиэводСоединение получают в условиях, аналогичных укаэанным в примере 1, стадия Б, однако используют 105,1 r (0,5 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила и 85,1 г (0,5 моль)

1-(2-нафтил)-этанона. После выделения полученного неочищенного масла его растворяют в 600 мл уксусной кислоты и 426 мл 62Х-ного бромистого водоро- 1О да. В результате обработки обычными методами получают 61 r (выход 307).

Температура плавления 190 — 192 С (толуол). ИК . с = 0 (пирон)

=1650 см

Пример 9. 8-Бромметил-2-4Н-(1)-(2-фурил)-4-бензопиранон

С «Н ВгОэ, MB = 305,15.

Соединение получают в условиях, анадлгичных указанным в примере 1, 20 стадия Г, однако используют 105,1 г (0,5 моль) 2-метокси-3-метоксиметилбензоатметила и 55 г (0,5 моль) 1-(2-фурил)-этанона. После выделения полученного неочищенного масла его раст-25 воряют в 600 мл уксусной кислоты и

426 мл 627-ного бромистого водорода.

В результате обработки обычными методами получают 23,4 r (выход 153) .

Температура плавления = 210 С. ИК: 30 с (пирон) = 1660 см .

Соединение 8- бромметил-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для приготовления (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-835 ил) ацетонитрила и промежуточным продуктом при получении (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты и ее производных.

8-Бромметил-2-фенил-4Н-(1}-бензо40 пиран-4-он является исходным продуктом для (4-оксо-2-фенил-2-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетонитрила и f4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бенэопиран-8-ил1уксусной кислоты, а также производных: (2-диэтиламиноэтил)- (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетата, 2-(4-морфолинил)-этил- (4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопнран-8-ил) ацеГ тата 2-оксиэтил- l4-оксо-2-фенил-21

-4Н-(1) -бензопиран-8-ил|ацетата. ного 2-(N,N-диэтиламино) -этил- (2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) ацетата .

8-Бромметил-2-(2-теинил}-4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для получения 4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1)-бензопиран-8-ил1-ацетонитрила, (4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1 )-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты и производного (4-оксо-2-(2-теинил)-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)ацетата.

8-Бромметил-3-метокси-2-фенил-4Н-(1)-бенэопиран-4-он — исходный продукт для получения (2-3-метоксифенил4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) ацетонитрила и производного 2-.(N,N-диэтиламино)-этил-6-метокси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1}-бензопиран-8-ил)ацетата.

8-Бромметил-2-(3,4-диметоксифенил)—

-4Н-(1)-бензопиран-4-он является исходным продуктом для синтеза (2-(3, 4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бен.— зопиран-8-ил) ацетонитрила и промежуточным продуктом при приготовлении

f2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8ил)уксусной кислоты.

8-Бромметил-(2-фурил)-4Н-(1)-бензопиран-4-он — исходный продукт для получения (2-(2-фурил)-4-оксо-4Н-(1}—

-бензопиран-8-ил)ацетонитрила и промежуточный продукт при получении (2-(2-фурил)-4-оксо-4Н-(1)-беизопиран-8-ил) уксусной .кислоты.

8-Бромметил-2-(4-метоксифенил)-4Н-(1)-бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза f2-(4-метоксифенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиранил—

-ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления (2-(4-метоксифенил)-4- оксо-4-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)уксусной кислоты.

8-Бромметил-2-метил-4Н-(1)-бенэопиран-4-он является исходным продуктом для получения 2-метил-4-оксо-4Н-(1) -бензопиран-8-нл-ацетонитрила и промежуточным продуктом для получения (2-метил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил уксусной кислоты.

8-Бромметил-2,3-дифенил-4Н-(1)—

-бензопиран-4-он служит исходным продуктом для синтеза (2,3-дифенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил ацетонитрила и промежуточным продуктом для приготовления (2,3-дифенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-ил1уксусной кислоты.

1232146

Составитель И.Дьяченко

Техред В.Кадар Корректор A.Обру ар

Редактор М.Циткина

Заказ 2666/61 Тирав. 379 й

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Уагарод, уп. Преавтнак, 4

Эти конечные соединения эффективны против карциномы 38 толстой кишки (в настоящее время нет действительно эффективного лекарства против этой опухоли, которая дает высокую смертность).

Против опухоли толстой кишки наиболее щироко применяют 5-фторурацил (5-FU), хотя его применение приносит очень ограниченный успех. При испытании на мышах против карциномы 38

5 толстой кишки 5-FU дает значение Т/С=

=13,в товремя каку больиейчасти предлагаемых соедпнений знамение Т/С О, то есть они вызывают нолиое уничто кение опухоли.

Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов Способ получения 8-4н-(1)-бромметил-4-бензопиранонов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к гетеробициклическим соединениям и фармацевтическим композициям на их основе, а также способам получения этих соединений

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1: или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, гдеR и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой(A) ,где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10 , где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-CCCH 2NRR1, либо(В) ,где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой ,то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы , или

Изобретение относится к новым соединениям халконамформулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, где:Ar представляет собой замещенную или незамещенную карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре атом серы, причем заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F, CN, SCH3 и OR 10, где R10 представляет собой углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения;R представляет собой ОН или OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низшийуглеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; и(A) R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп:(i) фенил;(ii) насыщенный углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; илинормального или разветвленного строения; иили(B) R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную карбоциклическую группу; при условии, что в соединениях, где R-OH и оба R2 и R3 - метилы, группа Ar не может представлять собой фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил или 4-метоксифенил

Изобретение относится к моногидрату 7-карбоксиметилокси-3',4',5-триметоксифлавона, который представляет собой негигроскопичный продукт, обладающий защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку, а также к способам его получения и фармацевтической композиции на его основе

Изобретение относится к новому средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой гидроксизамещенные флаваноиды общей формулы 1, где R1, R2, R3, и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением -D-глюкопиранозила и -L-рамнопиранозила(6-дезокси- -L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил

Изобретение относится к новым соединениям флавоноидов формулы I где R1-R5 имеют значения, указанные в описании
Изобретение относится к способу переработки древесины лиственницы с получением кверцетина для производства медицинских препаратов и одновременным получением ценного волокнистого полуфабриката, который может быть использован в целлюлозной промышленности

Изобретение относится к способу выделения кверцетина из водного раствора, включающего его пассивную диффузию через предварительно полученную молекулярно-импринтированную полимерную мембрану

Изобретение относится к переработке растительного сырья, в частности к выделению картамина из цветков сафлора красильного, который находит применение в косметике, медицине
Наверх