Производные бензо-as-триазина,проявляющие усиливающее наркоз действие

 

1. Производные бензо-аз-триаэина общей формулы Т где а) R.-Rj-ацетил; б)R -R,-пропионил; Rl-H; в)R -пропионил; Ej-Rj-H; г)R -R -пропионил; Rj-метилтио, проявляющие усиливающее наркоз действие . 2.Производные бензо-ав-триазина формулы 1а, IB, проявляющие усиливающее наркоз и противовоспалительное действие. 3.Производные б€нзо-а8-триазина формулы 16, IB, 1г, проявлякицие усиливающее наркоз и обезболивающее действие. (Л ю со 4 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ш 4 С 07 D 487/04 А 61 К 31/41

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ,, """" :: :

К АВТОРСКОМУ(СВИДЕТЕЛЬСТВУ

k йя

Я1

Ы и я

1-4 (21) 3393298/23-04 (62) 2902200/23-04 (22) 18.02.82 (23) 03.04.80 (31) ЕЕ-2646 (32) 11.04.79 (33) HU (46) 30.05.86. Бюл. В 20 (71). Здьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Дьердь Хайош, Андраш Мешшмер, Пал Бенко, Луиза Петец, Петер Герег и Иболиа Еошоцки (HU) (53) 547 .491 .8.07(088.8) (56) Патент СССР У 888823, кл. С 07 0 471/04, 1977. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО-AS-ТРИАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ УСИЛИВАЮЩЕЕ НАРКОЗ ДЕЙСТВИЕ (S7) 1 . Производные бензо-as-триаэина общей формулы t

„SU„„1234401 А1 где a) R,, -R -ацетил, .. К -Н

3 1 б) R -R -пропионил

2 В

RE-Н; в) R -пропионил;

К -К -Н; г) R, --К -пропионил; 3

R -метилтио, проявляющие усиливающее наркоз действие.

2. Производные бензо-as-триазина формулы Ia, Ia, проявляющие усилива- Я ющее наркоз и противовоспалительное действие. 1©

3. Производные бенэо-as-триазина . © формулы Хб, Is, Ir, проявляющие усиливающее наркоз и обезболивающее действие. Ь

CO

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к новым производным бензо-as-триаэина общей формулы

Ril

ЧЧ 2 и

X+N

t -4

1234401

Пример 3. Получение 5-пропионил-4,5-дигидро-S òðèàýîë-(3,4-с)бензо-as-триазина (1в).

5,0 г (0,017 моль) 4,5-дипропионил-4,5-дигидро-S-триазоло-(3,4-с)-бензо-as-триазина обрабатывают 50 мл

5Х-ного раствора гидроксида натрия.

Раствор осветляют, фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выпавший бесцветный осадок отфильтровывают. Получают 4,5 г (63Х) целевогде а) R„-R,— ацетил;

R -Н э

6) R К -пропионил, Rç ))) в) R -пропионил;

R -R -Н

9 г) R -R -пропионил;

R -метилтио, которые используют в качестве фармацевтических препаратов.

Цель изобретения — получение производных бензо-as-триазина„ обладающих иным спектром фармацевтического действия, нежели известные структурные аналоги.

Пример 1. Получение 4,5-диацетил-4,5-дигидро-S-триазоло-{3,4-с)-бенэо-as-триазина (Ia).

7,0 г (0,04 моль) 4,5-дигидро-S-триазоло-(3,4-с)-бензо-as-триазина нагревают в течение б ч до кипения в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают, высаживают продукт эфиром, фильтруют. Получают

9,4 r целевого продукта (выход 9)X), т ° пл. 186-188 С.

Элементный анализ: вычислено

N 27,2Х; найдено N 26,95Х. Молекулярная масса 257 (по данным масс-спектрометрии), Пример 2. Получение 4,5-дипропионил-4,5-дигидро-S-триазоло-(3,4-с)-бенэо-as-триазина (Тб)., Смесь 4,0 г (0,023 моль) 4,5-ди— .гидро-S-триазоло-(3,4-с)-бензо-asтриазина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают в течение 1 ч при 120125 С. Реакционную смесь охлаждают, целевой продукт высаживают эфиром, фильтруют. Выход 3,5 г (67Х), т. пл.

192-)93 С.

Элементный анализ: вычислено

N 30,5Х; найдено N 30,15Х. Молекулярная масса 229 (по данным масс-спектрометрии). тилтио-4,5-дигидро-S-триазоловЂ(3,4-с)-бензо-as-триазин (7,2 г, 7)X) под аргоном при 120 С в течение

Зб 2 ч перемешивают с 65 мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 8 г (80K) целевого продукта, т, пл. 119-120 С.

Анализ: вычислено N 21,13Х; найдено — N 21,02Х. Молекулярная масса

331 (по данным масс-спектра).

Токсичность соединений общей формулы I определялась на мьппах орально.

Соответствующие значения приведены ниже:

Тестовое ПД50 соединение, Ia

Тб

2000

1750

Тв

100О

Тг

1100

Мепробамат

510

Парацетамол

)000

Фенилбутаэон

1500

Аце тилсалициловая кислота

)5

2С

25 го продукта, т. пл. 244 С.

Анализ: вычислено И 30,60Х; найдено N 30,45Х. Молекулярная масса

229 (на основании масс-спектра).

Пример 4. Получение 1-метилтио-4,5-дипропионил-4,5-дигидро-S-триазоло-(3,4-с) -бензо-as-триазина (Ir)

10,0 г (0,046 моль) 1-метилтио-S-триаэоло-(3,4-с) -бензо-as-триазина и 12 г (0,068 моль) натрийдитионита суспендируют в 100 мл воды, K суспенэии добавляют 20 мл этанола.

Образовавшийся осадок 30 мин холодным отфильтровывается. Полученный 1-ме1234401

Та блица 2

ЕД, мг/кг Терапевтический инТестовое соедине5 екс

110

22

79,55

Фенилбутазон

Ацетилсалициловая кислота

180

8,33

ЕД, мг/кг Терапевти50 ческий ин декс

Тестовое соединение

200

?б

175,Таблица 3

100

Тестовое ЕД мг/кг соедине30 ние

Терапевтический индекс

Парацетамол

2,8

180

Противовоспалительное (отекоподавляющее) действие было проверено на крысах, О, »> lX-ного Carragenin 35 раствора впрыскивался в подошву задней конечности животного. Объем лапы измерялся с помощью ртутного плетизмометра перед и.через 3 ч после введения вызывающего воспаления сред-40 ства. Вызывающие ЗОЖ-ное торможение дозы сведены в табл. 2 (противовоспалнтельное действие) .

Ia

80

Тб

140

13

140

260

4,2

Мепробамат

Составитель Ю. Голова

Техред Л.Сердюкова Корректор С. Йекмар

Редактор И. Киштулинец

Заказ 2951/29 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул . Проектная, 4

Обезболивающее действие соединений общей формулы I определялось на мьинах по тесту "уксусная кислота

Writhing". После применения 0,4 мл

0„5X-ного раствора уксусной кислоты высчитывались 11г thing реакции и полученный в течение 5 мин после обработки writhing номер выражался как процент контрольного значения. Животные перед применением уксусной кислоты за 1 ч орально обрабатывались тестовым веществом или основой лекарственного препарата.

Результаты сведены в табл. 1 (обезболивающее действие).

Таблица 1

20 Потенцированное наркозом действие определялось на мышах по методу Kaergaard.

Результаты теста сведены в. табл. 3 (потенцированное гексобарби25 толом наркотическое действие).