2-(0-карбоксифениламино)-пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6, проявляющий противовоспалительную активнось,и способ его получения

 

1. 2-(о-Карбоксифениламино)-пиримидо 2 , Г-ь1хиназолон-6 формулы соон проявляющий противовоспалительную активность. 2.Способ получения 2-(о-карбоксифенштамино) -пиримидо 2 ,1 -ъ хиназолона-6, отличающийся тем, что 2,4-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с натриевор солью антраниловой кислоты в водной среде или в смеси воды с органическим растворителем , например спиртом или диметилформамидом, при нагревании. 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании от 80 до 105°С. с S С/)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОцИАлистичесних

РЕСОУБЛИН.80 1235 (ц 4 С 07 D 487/04 А 61 К 31/505

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ/ :-:

H А BTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

МН

М

СООН (21) 1950326/23-04 (22) 18.07.73 (46) 07.06.86. Б10л. У 21 (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (72) В.А.Портнягина, В.К. Карп, И.С. Баркова, Ф.П. Тринус и Н.А. Мохорт (53) 547.856,1.07(088.8) (54 ) 2-{o -КАРБОКСИФЕНИЛАМИНО1-ПИРИМИДО (2, 1 -Ь) ХИНАЗОЛОН-6, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ AKTHBEIOCTb, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. 2-(0 -Карбоксифениламино) -пиримидо (2, 1 -д) хиназолон-6 формулы проявляющий противовоспалительную активность

2. Способ получения 2-(0 -карбоксифениламино) -пиримидо(2,1 -Ь) хиназолона-б, отличающийся тем, что 2,4-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с натриевой солью антраниловой кислоты в водной среде или в смеси воды с органическим растворителем, например спиртом или диметилформамидом, при нагревании.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят при нагревании от 80 до !

05 С.

Изобретение относится к новому химическому соединению — 2-(о -карбоксифениламино) -пиримидо 12, 1--bj хиназолону-6 формулы ( проявляющему противовоспалительную активность и к способу его получения

2-(о -Карбоксифениламино) -пиримидо (2,1 -b)хиназолон-6 является фармакологически активным соединением. Ои может найти применение как вещество, проявляющее высокую противовоспалительную активность.

В литературе отсутствуют сведения о пиримидохиназол1онах, содержащих в своей молекуле остаток антраниловой кислоты, а также о синтезе и свой ствах пиримидинов, содержащих в ядре два остатка антраниловой кислоты.

Однако известно, что 2,4-(о -карбоксифениламино) -6-метилпиримидин получают сплавлением 2,4-дихлор-6-метилпиримидина с антраниловой кислотой.

Целью изобретения является синтез пиримидохиназолона, содержащего ос таток антраниловой кислоты, который может быть использован в качестве лекарственного препарата.

По предлагаемому способу 2-(о—

-карбоксифениламино)-пиримидо (2,1-bj хиназолон-6 формулы 1

СООН

О получают при взаимодействии 2,4-дихлорпиримидина с натриевои солью антраниловой кислоты в водной среде или в смеси воды с органическим растворителем, например спиртом или диметилформамидом, при нагревании от 80 до 105 С.

2-(0 -Карбоксифениламино)-пиримидо (2,1-b) хиназолон-6 образуется в одну стадию без выделения промежуточно" образующегося 2,4-ди-(0 -карбоксифениламино)-пиримидина.

Соединение формулы 1 представляет собой кристаллическое вещество, о, светло-желтого цвета, т. пл. 290

235866

i (с разл. ) . Не растворяется в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, растворяется в растворах соды и щелочей.

Образует соли как с кислотами, так и с основаниями; натриевая, калиевая, аммониевая и этаноламмониевая соли растворяются в воде.

По противовоспалительной актив— ности 2-(0 -карбоксифениламино)-пири10 мидо(2,1-Ь)хиназолон-6 (пиримидант) в несколько раз превосходит салицилаты (салицилат натрия) в производные пиразолона (анальгин или бутадион). Особое влияние он оказывает на

15 экссудативную фазу воспаления. Фармакотерапевтическая широта действия приблизительно в 13 раэ большая, чем у салицилата натрия, и в 1О раз большая, чем у бутадиона и анальги20 а. Пиримидант обладает выраженным анальгетическим и жаропонижающим действием. По, анальгетичегкой активности пирамидант равен анальгину и бутадиону и в два раза превосхо25 дит салиципат натрия. Пиримидант обладает низкой токсичностью. ЛД его для мышей при внутрибрюшинном введении 1050 (867,7+1270,5) мг/кг при перроральном 3400 (2428

+ 4760,0) мг/кг, для крыс при вчутрибрюшинном введении 980 (830„5-1156,4) мг/кг.

В последние годы эа рубежом широко г риме яется новое противовоспалительное средство — мефенамино35 вая кислота — ii-(2,3-ксилил)антраниловая кислота. Пиримидант имеет, ряд преимуществ и по сравнению с мефенаминовой кислотой: токсичность его для мышей в 7 раз ниже и он в несколько раз активнее мефенаминовой

KHcJIoòû по влиянию на экссудативную фазу в:оспаления. Фармакотерапевтическая широта действия у пиримиданта в 30 раз больше, чем у мефенаминовой кислоты, Клинические испытания 2-(o-êàðáоксифениламино) -пиримидо(2,1 - г1хиназолона — 6 подтвердили его активность при ревматизме и других заболеваниях, сопровождающихся воспалительным процессом (артриты, полисероэиты). Пиримидант применяется внутрь н таблетках по 0,25-0,5 три-четыре раза в сутки. Противопоказаний для применения не выявлено.

11 р и м е р . Пояученне 2-(o -карбоксифепиламино)-пиримидо1,!-t;::èíäзолона-6.

66 4 цией из ДМФА, циметилсульфоксида или

507.-ной уксус.ной кислоты.

Выход 25 г (757).

Найдено, Х: С 65,!1, 65,41;

Н 4,38; N 16,67, 16,65, С18 Н;, 1 1,О, Вычислено, 7.: С 65,07; Н 4;22;

N 16,86.

В таблице дана сравнительная характеристика основных биологических свойств 2-(o -карбоксифениламино) -пиримидо t2, 1-Ь) хинаэолона-6, бутадиона, салицилата натрия и мефенаминовой кислоты.

12358

ЛД, мг!кг, для мьппей прн внутрибрюшном вве денни

Способ подавлять воспаление йаропоннхаюшне свойства (максимальное покиПрепарат формалнновое серотоннн агеннн

ЕДю, мгlкг кение температуры в градусах прн пирогенаповой лихорадке) Терапевтический

ЕДю i мг/xr ераевтиеский рл» втискнй екс индекс екс

2-(c-карбоксифеииламино)-пиримндо(2,1"bt кинааолон-6

1050 (865-1271) 56 18,7 90 10 5 100 9,8

2,0

250. (202-320) Вутадион

l,0

75 2„8 60 3,5 12 !7,5

650 (512-826) 150 (11 4-198) Сап ипил ат натрия

350 1,85 115 S 6 75 8 6

l,3

110

Нефенаминовая кислота

1,5

120 1,5 100 1,8 40 4,5

Редактор Н. Егорова Техред О.Гопко Корректор А. Обручар

Заказ 3058/21 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, г!осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

К раствору 27,4 r (0,2 моль) антраииловой кислоты в 200 мл 1 í. раствора едкого натра, подогретого до

80 С, медленно при перемешивании прибавляют раствор 14,9 r (0,1 моль)

2,4-дихлорурацила в 50 мл диметилформамида (ДИФА). Затем температуру поднимают до 100-105 С, при интенсивном перемешивании полученную смесь выдерживают еще 2-3 ч. Образую- 10 щийся при этом осадок после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают, промывают водой, спиртом и эфиром, затем очищают перекристаллиэаАнальгеэнруюшнф свойства (повышенн порога бо левой чув ствитель ности у мы шей - ЕДр мг/xr)