2-(0-карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 солянокислый,проявляющий противовоспалительную активность

 

2-(о -Карбоксифениламино)-6Н- -пиримидо,2,1-Ъ хинаэолон-6 солянокислый формулы НС1 соон проявляющий противовоспалительную активность.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

«91 П11 ц 4 С 07 Р 487/04, А 61 К 31/505

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАн изОБРетений и ОткРытий ф .-,-, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙМ

Н АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

НС1

СООН

И

О (21) 2336017/23-04 (22) 22.03.76 (46) 07.06.86. Бюл. 9 21 (7 1) Киевский научно-исследователь0 ский институт фармакологии и токсикологии (72) В.К. Карп, В.A. Портнягина, И.С. Баркова, А.Г. Фадеичева, Ф.П. Тринус и H.À. Иохорт ,(53) 541.856.5(088.8) (54) 2-(O -КАРБОКСИФЕНИЛАМИНО)-6Н-ПИРИИИДО(2,!-b)ХИНАЗОЛОН-6 СОЛЯНОКИСЛЫЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) 2-(0 -Карбоксифениламино) -6Н-пиримидо(2,1-д1хинаэолон-б солянокислый формулы проявляющий противовоспалительную активность.

1235867

По своим фармакологическим свойствам 2-(0 -карбоксифениламино) -6Н-пиримидо (2, 1-Ь) хиназолон-6 солянокислый и его основание близки, нс> солянокислая соль обладает преимуществом по ряду физико-химических свойств. а именно: растворимость, фор>Ча и свойства кристаллов. Солянокислая соль легче очищается и таблетируется, Способ получения 2-(о-карбоксифениламино ) -6Н-пиримидо (2 „1-bj хиназолона-6 солянокислого основан на известном методе конденсации 2,4-дихлорпиримидина с производными антраниловой кислоты. Реакцию проводят при нагревании 2,4-дихлорпиримидина и аптраниловой кислоты в среде органических растворителей, таких как уксусная кислота, диметилформамид, а также в водных и спиртовых растворах соляной кислоты в одну стадию.

При этом образуется 2-(а -карбоксифениламино)-6Н-пиримидо12,1-Я хино3oJIoH 6 солянокислый.

Структура 2-(О -карбоксифениламино) -6Н-пиримидо (2, 1-bj хиназолона-6

< олянокислого подтверждена методом

"Ф-, ИК- и Е1Р-спектроскопии.

50

Изобретение относится к синтезу нового соединения, конкретно 2-(0—

-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,! -Ь)хиназолона-6 солянокислого, проявляющего противовоспалительную 5 активность, которое может найти применение в медицине.

Производные пиримидохиназолонов являются веществами с широким спектром фармакологического действия.

Ближайшим аналогом предлагаемого соединения является 2-(0-карбоксифениламино) -6Н-пиримидо (2, 1 — Ь) хинаэолон-6, проявляющий противовоспалительную активность. Недостатком этого соединения является плохая растворимость, трудность очистки основания.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм3

Поставленная цель достигается предлагаемым 2-(о -карбоксифениламино)-6Н-пиримидо(2,1-Ь)хиназолоном-6 солянокислым формулы

2-(о -Карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,! -Ь) хиназолон-6 солянокислый представляет собой светло-желтого цвета кристаллическое вещество, которое плавится при 302-304 С с разо ложением. Не растворяется в воде и большинстве органических j)BcTFGDHTp лей, растворяется в разбавленных растворах уксусной кислоты и диметилформамиде при нагревании.

JI р и м е р 1. В трехгорлый реактор, снабженный механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 21,5 r (0,2 моль) антраниловой кислоты и 200 мл уксусной кислоты.

Затем порциями при перемешивании прибавляют 14,9 г (О,! моль) 2,4-дихлорпиримидина. Получе ную смесь нагревают при 105-110 С в течение

3 ч. Образовавшийся в результате реакции желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промызают спиртом и эфиром. Для очистки продукт перекристаллизовывают из 507.-ной уксусной кислоты. Выход 29,4 г.

Найдено, 7: 11 15,08: CI 9,52, С, Н И„О

Вычислено, %: И 15,22; Сl 9,63.

Пример 2. В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодиЛьником и термометром, загружают 149 г (1 моль) 2,4-дихлорурацила, 280 г (2,05 моль) антраниловой кислоты и

1250 мп диметилформамида. При перемешивании смесь нагревают до 90100"С и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. После охлаждения осацок отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром и сушат. Для очистки перекристаллизо>зывают из 507-ной уксусной кислоты с ахтивированным углем. Получают 225 г чистого препаг.ата .

Найдено, 7.: 11 1 5, 14; C l 9, 50, 1 Н 1!л 0 hi 1

Вычислено, %: 11 15,22; Cl 9,63.

При изучении фармакологических снойстз 2-(О -карбоксифениламино)-6Нпиримидо(2,1-Ь! хиназолона-6-соляI нокисл згo (пиримиданта, исследова) лись острая токсичность, противовоспал>ятельное, анальгезирующее, жаропонижающее и ульцерогенное дейст— вия указанного вещества. Все исследования проведены с 2-(0 -карбоксифениламина) -6H-пиримидо. !2, I - ) хиназолоном-6 II известными и приме;:яемыми

1235867 в клинической практике нестероидньгмгг противовоспалительными ггрепаратами бутадионом, мсфенаминовой кислотой и салицилатом натрия.

Острая токсичность пиримиданта в сравнении с указашгыми соединениями аналогичного типа действия определялась для мышей и крыс при однократном внутрибрюшинном введении, и крыс при однократном пероральном введении.

Использован метод определения токсичности по Литчфилду и Уилкоксону.

Результаты учитывались в течение

3 сут.

Против овоспалительные свойства

15 изучались на моделях отеков лапок крыс, вызванных субплантарным введением 27.-ного раствора формалина, 17-ного раствора каррагенина и

0,57-ного раствора серотонина. Все 20 растворы вводились в объеме 0,1 мл на лапку. Нарастание отека регистрировалось в течение 5 ч с момента введения раздражителя при помощи известной методики и выражалось в 2S процентах к максимальному (контролю).

Анальгезирующее действие оценивалось по изменению порога болевой чувствительности при контактно-тепловом раздражении лапок у мышей. 30

Жаропонижающие свойства оценивались по способности веществ понижать лихорадку у крыс, вызванную внутримышечным введением прокипяченного молока (0,5 мл на 100 г веса). Ректальная температура тела подопытных животных измерялась электрическим термометром ТМС-2 каждый час с момента введения исследуемых препаратов в течение 5 ч.

Ульцерогенное действие изучалось на крысах обоего пола весом 250280 г. Для постановки эксперимента животных специально готовили: в течение 2 суток крысы голодали, однако получали литье (воду) в неограниченном количестве. Исследуемые вещества вводиlIHcL, однократHo перораль— но через желудочный зонд в 0,5 мл растворителя. Спустя 4 ч после введения веществ животных забивали, из— влекали желудок, который затем вскрывали по большой кривизне. Ульцероген— ная активность оценивалась по числу животных с язвами.

При изучении противовоспалительно—

ro, анальгезирующего и жаропонижающего действия вещества вводились внутрибрюшинно и перорально в дозе, соответствующей 1/10 ЛД, при аналогичном пути введения.

Результаты исследования.

Согласно приведенныг1 в таблице данным, пиримидант проявляет весьма низкую токсичность для крыс и мышей как при пероральном, так и при внутрибрюшинном введении. ЛД г, пирими-. данта для крыс при пероральном введении равна 3800 мг/кг, в то время, как ЛД бутадиона при аналогичном пути введения равна 720 мг/кг, мефенаминовой кислоты 520 мг/кг и салицилата натрия 1600 мг/кг. Аналогичная закономерность получена и при внутрибрюшинном введении веществ крысам и мышам.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что пиримидант обладает гораздо меньшей токсичностью, чем бутадион, мефенаминовая кислота и салицилат натрия. Вместе с тем, по противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активности пиримидант равноценен бутадиону и

2-(о -карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,!-Ь1хиназолону и значительно npel восходит мефенаминовую кислоту и салицилат натрия (см. таблицу). Обладая низкой токсичностью при весьма высокой специфической активности, пиримидант имеет большую терапевтическую широту действия, чем выгод— но отличается от бутадиона, мефенаминовой кислоты и салицилата натрия.! 235867

1 I а э а!

» э о

3 м д о

С4

С»4

С 4 л ххххх е! о о х аэ а

Э Х

lA л л л

Р1 Р ) л

О \

-Ф

С4 СО о о о со (Jl о

Q7

M о сч о л

СО

o o о О о

ll i (4 о о

С 4 сч л

CO о о

С 4 (/1 л в

I P !»

1 ,0 Ц

1» Э

Щ мжх о

lQ lQ п4 m

lQ 4О.

m m о 1о ..

m ю о !

П И

2 й

3—

О х х э

М Ц

32 х а

» !

» х а О о э

И И 1

«4 р»о и о х

4 >х е о ох» а m m

Qe1-Х ц о о о а и х а> I

I 1

Э I (U!

» о ЭХ2 х а m и х

I 1 о э х х

2 1,3 ихс о

U о IQ --. л,О Х -4 Х

ыхоо

1 3Р

1 .- Ф, с0

4сЧХаХ

I э х х .9 И Х

4--1 охи

Х О 1 о IQ - л .о а ое4 х — х

ыхоо о 5 хо

1 1 Э сохах о о

m m 4.Ф л л

CII о х х

tel х о

Э Ц

9 э х

Х 4

2 1

3 » !