Способ получения производных тиазолидина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Е (111

Ar-СН -Х

2 ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И:ОТКРЫТИЙ (21) 3799805/23-04 (62) 3713458/23-04 (22) 17.10 ° 84 (23) 16.03.84 (3i) 888/83 (32) 16.03.83 (33) HU (46) 23.06 .86 . Бюл. Ф 23 (71) Рихтер Гедеон Вепьесети Дьяр

РТ (HU) (72) Элемер Эзер, Кальман Харшаньи, Дьердь Домани, Ласло Спорни, Юдит Naтуз, Бела Хегедюш, Каталин Паллаги, .Иштван Сабадкаи и Петер Тетеньи (HU) (53) 547.789.1,07 (088.8) (56) Патент США У 4143148, кл. 424-270, 1979. (54)(57) 1 ° СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА общей формулы где Y — аминогруппа, Z — циано- или карбамоильная группа или радикал Y-Z — - группа

=CH-N0

Ar. — фенил, свободный или монозамещенный окси-, метокси-, метильной или нитрогруппой или .моно- или ди-замещенный атомом галогена, или ди-замещенный окси- и нитро-группами, пиридил-2; монозамещенный метилом или дихлорметилом, фурил-2- или нафтил-1, или в случае,. если Y — имино-.

rS0 4 С 07 D 277/10, 277/18, 417/06 // 6 61 8;8 1 /428 группа и Z —. цианогруппа, Ar — радикал формулы взаимодействием соединения общей формулы

S Y Z g+ygz @ где Y и Е имеют указанные значения, с соединением формулы где Ar имеет указанные значения, Х вЂ” атом галогена; в среде органического растворителя в присутствии связующего кислоту средства при температуре кипения.реакционной смеси.

2. Способ. по п.1, о т л и ч а ющ и и с.я тем, что в качестве органического растворителя используют йизшисй спирт или.ацетон и s качестве связующего кислоту средствакарбонат калия. ю 1

Изобретение относится к способам получения новых производных тиазолидина, которые обладают. фармакологической активностью, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание новых производных тиаэолидина, обладающих противоязвенной активностью без побочного действия.на организм.

Пример 1. 3-Бензил-2-цианимннотиазолидин (соединение А).

К . кипящей смеси из 1, 27 r (10 ммоль) 2-цианиминотиазолина, 25 мл ацетона:и t,52 r прокаленного карбоната калия,-ирикапывают. 1,3 мл (11 ммоль) бензилбромида. После кипячения (4 ч) выпавшую в осадок соль отфильтровывают и фильтрат выпари- . вают. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают.

Получают 2,03 г 3-бензил-2-цианиминотиазолидина (93,57 от теории), мол.м.

217,29, т.пл. 102-104 С. После перекристаллиэации температура плавления остается неизменной.

Найдено, X: С 60,98; Н 5,02;

Я 19,57;. $ 14,96.

Сн Н11 $3

Вычислено,X: С 60»80; Н 5,10»

Я 19,34, S 14,76.

ИК-спектр (KBr) см: 2190, -С Я;

1570, . C=N — (широкая).

ЯИР (CDCl ), м.д.: 3,38, мульти.плет (2), -S-СН,- ° 3,85 мультиплет (2), Я-СН вЂ” (гетероциклич. ) 4, 65 синглет (2), N-СН вЂ” .(фенил)" 7»38 синглет (5) -Ar-Н.

АналогиЧно описанному способу получают следующие соединения.

3-Бензил-2-(карбамоилимино)-тиазо.лидин, мол.м. 235,31, т.пл., 143-.

145 С, после перекристаллизации из этанола т.пл. повышается до 148 С.

Найдено, 7: С 56»10 Н 5,46,"

N 18,10.

С„Н, Я,О$Вычислено, %: С 56,15, Н 5,97

Я 17,86.

HK-спектр (KBr)» см 3320, 3260, -»ЯН ; 1645, С 0; 1540 C N-, ЯМР (СЭС1 + DMCO — d }»м.д.: 3,05 триплет (2), - S-CH, †; 3,5 триплет (2), N-СН, - (гетароциклич.) 4,75 синглет (2), N-СН, — (фенил); 5,6

-ЯН .7,32 синглет (5), Ar-Н.

240356 2

3-Бенэил-2-нитрометилентиав олидин, т.пл. 136-138ОС, после перекристаллизации иэ 140 мл зтанола получают 4,08 r чистого продукта, мол.м. 236,30, т.пл. 139 С.

Найдено, %: С 55,81, Н,4,99, N 11,89.

С (Н42 N202 S

Вычислено, 7.: С 55,91, Н 5,12, it0 N 11,86.

ИК-спектр (KBr), см, 1633, С=С-; 1535, 1354, -NÎ,.

RMP (CDC1 ), м.д.: 3,1 триплет

-S-CH» 3,8 м.д. триплет, . Я-СН,—

1з (гетероциклич.-) 4,43 синглет, Я-СН -(С4,Н ); 6,97 синглет, -CH=, 7, 0-7,3 мультиплет, -Аг-Н.

2-Цианимино-3-(4-метоксибензил)—

-тиазолидин, мол.м. 247,31,т пл. 9920 102 С .

Найдено, %; С 58,35," Н 5,17.

С „Н„Я,0$

Вьиислено, X: С 58,28, Н 5,30.

ИК"спектр (КВг)» см : 2840, -О-СН, 2185 . -СаЯ; 1570, -C=N-;

1608, 814, -Ar.

ЯИР (CDC1, ), м.д., 3,3 мультиплет, -S-СН, —; 3,7 мультиплет, N-CH, -;

3,75 синглет, -О-CH,, 4,43 синглет, 30 Я-СН, -(С Н ); 6,9 квадруплет, Ar -Н.

2-Цианймйно-3-(2-фурилметил)-тиазолидин, мол.м. 207,25, т.пл.

124-125 С.

Найдено, 7.: Я 20,38; S 15,44.

С Н9Яз0$

Вычислено, 7: N 20,28 S 15,47.

ИК-спектру.(КВг)» .см : 2185, -С=-Я; 1750, C=N-; 1238,- С-О-С

795 -Аг-Н.

40 . ЯМР (СРС1з ), м.д.: 3,3 мультиплет, -S -СН,"; 3,.7. мультиплет, -N-СН,— (гетероциклич.) 4,57 синглет, .-N-СН, -Ar 6,3 дублет,. -Ar- (3,4) Н;

7,3:мультиплет -Ar (5) Н.

2-Цианимино-3-(4-метилбензил)-тиазолидин, мол.м. 231,31 т.пл. 102104 С.

Найдено, %: С 62,16 ) Н 5,52

S 13,96.

Вычислено, : С 62,26; Н 5,66;

$ 13,85.

ИК-спектр (KBr)» см ;, 2190, -С"N; 1590, C=N-; 1260, -S-СН вЂ” ;

gg. 792» -Ar.

ЯИР (CDC1,), м.д. 2,31 синглет, -СН, 3,3,мультиплет, -$-СН, †; 3,7 мультиплет, N-СН, — (гетероциклич.), ИК-спектр (КВг), см : 1543, 1340, -НО 1640, С=С ; 3130, 757 фуран, ЬС-Н, 1243,. С-О-С=.

ЯМР (трифторуксусная кислота), м.д.: 3 7 триплет, -S-CH †; 4,6 триплет, N-СН,-; 5,07 синглет, N-СН,— (C+Н О), 6,3 дублет, -СН-NO

6,5 мультиплет, фуран (3,4) H; 7,5 мультиплет, фуран 5Н. . 2-Цианимино-3-(4-оксибенэил)-тиазолидин, т.пл . 175-17? С.

ИК-спектр (KBr), см : 2190, -C N" 1570, C =И; 3210,. -ОН; 1610, 20

840, -Ar.

ЯМР (CDC1 ), м.д.. 3,4 мультиплет, -S-СН,;3,7 мультиплет,.М-CH2 -;

4,5 синглет., -Ar-CH †; 6,9 квадру плет -Ar-Н; 9,47 синглет, — ОН.

Пример 2. 2-Цианимино-3- .

-(4-хлорбензил)-тиазолидин.

3,82 г (30 ммоль) 2-цианиминотиазолидина-, 4,9 г (30 ммоль) 4-хлорбензилхлорида и 4,3 г прокаленного карбоната калия кипятят в 100 мл ацетона в течение 5 ч. По окончании реакции неорганическую соль отделяют путем отфильтрования и ацетоновый раствор выпаривают. Остач ок 35 кристаллизуют из 40 мл изопропанола .

Получают 6,26 г 2-цианимино-3-(4-хлорбензил)-тиазолидина (83X от теории), мол.м. 251,74 т.пл. 131-.

133 C 4o

Найдено, 7: С 52,72; Н 4,18, N 16,49.

С ц Н о С™з

Вычислено, Xi С 52,48 Н 4,00, И 16,69.

ИК-спектр (KBr), см : 2185, -СБИ; 1560, +C=N-, 1092, -Ar-C1.

ЯМР (СЭС1 + ВМСΠ— d6) м.д.:

3,3 мультиплет (2), .-S-СН, †; 3.,8 мультиплет (2), -N -СН вЂ” (гетероциклич.), 4,50 синглет (2), Я-СН, (С6Н4-Сl) 7,12 синглет (4), -Ar-Н.

Пример 3. 2-Цианимино-3-(3,4-дихлорбензил)-тиазолидин. 5

Аналогично примеру 2 3,82,г (30 ммоль) 2-цианиминотиаэолина и

6 г (31 ммоль) 3,4-дихлорбенэилхло-, 45

3 1240

4,54 синглет, N-CH, -С6Н4-.(фени лен) 7,10 синглет, -Ar. Í.

3-(2-Фурилметил)-2-нитрометилентиазолидин, т.пл..190-192 С. После перекристаллизации из нитрометана температура плавления остается неиз.менной.

356 4 рида вводят во взаимодействие, ос таток после выпаривания перекристаллизуют из 50 мл этанола. Получают 6,8 г 2-цианимино-3-(3,4-дихлорбензил)-тиазолидина, мол.м.

286, 18, т.пл. 130-132 С.

Найдено, X: С 46, 12; Н 3, 18, S 11, 22.

Cl2 NÝ

Вычисленс, 7: С 46,16, Н 3,17, S 11,21.

ИК-спектр (KBr), см : 2190, -С-N, 1570) C=N- 1060, -Аг" Cl.

ЯМР (СЭС1з ), м.д.: 3,4 мультиплет (2), -S-СН, —; 3,7 мультиплет (2), N-CH, — (гетероциклич.) 4,56 синглет (2), N-CH, — (3,4-дихлорфeнzп)l

6,9-7,5 мультиплет (3) -Ar-H.

Пример 4. 2-Цианимино-3-„

-(4-нитробензил)-тиазолидин.

2,54 r (20 ммоль) 2-цианиминотиазолидина, 3,43 r 4-нитробензилхлорида и 2,85 r безводного карбоната калия кипятят в течение 6 ч в

80 мл ацетона. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают, раствор вйпаривают и остаток кристаллиэуют иэ

30 мл ацетонитрила. Получают 3,66 г (703 по теории) 2-цианимино-3-(4-, -нитробензил)-тиазолидина, мол.м. .262,29, т.пл. 17 1 С. ,Найдено,X: С 50,36 Н 3,94;

М 21,46.

C„H, NO,S

Вычислено, 7: С 50,37, Н 3,84;

N 21,36.

ИК-спектр (КВг), см : 2190, -C N, 1575; C=N-; 1505, 1343, -00

ЯМР (СЭС1з + DMCO-d6) м.д.: 3 ° 4 мультиплет (2), -S-CH, †; 3,8 мультиплет (2), Я-СН, †; 4,65 синглет (2), N-СН,-(С Н -и НО,); 7,35 дублет (9 Н ) (2) -Ar H (2,6), 8,05 дублет (9 H,) (2), -Ar-H (3,5).

Пример 5. 2-Цианимино-3-.

-(2-окси-5-нитробензил)-тиазолидии. .3,82 r (30 ммоль) 2-цианимино« тиазолидина, 5,63 r (30 ммоль) 2-окси-5-нитробензилхлорида и 4,3 г безводного карбоната калия в 100 мл ацетона кипятят в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси оса-. док отделяют путем отфильтровывания (9,85 г) и растворяют в 600 мл горячей воды. Раствор отфильтровывают, прозрачный фильтрат подкисляют до рН 3 и охлаждают, осадок отделяют путем фильтрования и высу1240356

10 шивают. Получают 5,1 г 2-цианимино-

-3-(2-окси-5-нитробензил)-тиазолидина, перекристаллизованный из пиридина продукт плавится при 253-255 С, мол.м. 278,29.

Найдено,X: С .47,78, H 3,71, N 20,01.

С, Н,NО,S

Вычислено,X: С 47,47; H 3,62; » 20,13.

ИК-спектр (КВг), см :. 31.00, (широкая)-ОН, 2190, -C=N; 1575, «C=N.1522, 1338, -»Ог

ЯИР (CDC1» + 0ИСΠ— dg), м.д.: 15

3,4 мультиплет (2), -S-CH мультиплет (2), «¹CH»- (гетероциклич.), 4,54 синглет (2), -СН -(2-0Н, 5-0,-С Нз ); 6,88 триплет (I}, -Аг-Н ,(3); 8,00 мультиплет (2)., -Ar-H 20 (4,6), 5,9 дублет (1), -ОН.

Пример 6. 2-Цианимино-3.-(З-оксибензил)-тиазолидин.

Смесь 3,82 r (30 ммоль) 2-циан,. иминотиазолидина, 6,10 г (30 ммоль) 25 И-крезилбромидацетата и 4,30 r безводного карбоната калия в 100 мл аЦетона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После отфильтровывания осадка фильтрат выпаривают ЗО досуха, маслянистый остаток (8,75 r) для отщепления сложноэфирной фенильной группы гидролнзуют с помощью

50 мл 2 н. раствора гидроксида.натрия при комнатной температуре. Реак- 35 ционную смесь подкисляют, выделившееся масло отделяют, кристаллизуют из ацетонитрила и перекристаллизуют из 50Х-ного ацетона. Получают 1,98 г, 2-цианимино-3-(3-оксибензил)-тиазо40 лидина; мол.м. 233,29, т.пл. 126128 С.

Найдено,X: С 56,70, Н 5,07;

S 13,75, Ж 17,83.

С нНя,»з08 4

Вычислено, Х: С 56,63, Н 4,75, S 1 3, 75, N 1 8, 02.

ИК-спектр (KB1), см : 3260, 1230, -ОН 2190,"-Са»р 1570, C=NЯИР (СйС1, + DMCO-а,), м.д.,3,3 мультиплет (2), "S-ÑÍ,—; 3,7 мультиплет (2), «N-СН - (гетероциклич;)

4.,48 синглет (2), «»-СН»- (оксифенил), 6,5-7,4 мультиплет (4), -Ar-Н;

8,6 дублет (1) - ОН.

Пример 7. 2-Цианимино-355

-(1-нафтилметил) -тиазолидин;

Смесь 3,82 r (30 ммоль) 2-циан(иминотиазолидина, 5,56 г (30 ммоль) 1-хлорметилнафталина и 4,3 г карбоната калия в 100 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч. Осадок удаляют из еще горячей реакционной смеси путем отфильтровывания, продукт начинает осаждаться уже во время фильтрации. После концентрирования и выдерживания в холодильнике получают в целом 6,5 r 2-цианимино-3-(1-нафтилметил)-тиазолидина (81,15Х от теории), перекристаллизованный из ацетонитрила продукт плавится ври 167 С, мол.м. 267,34.

Найдено,X: С 67,32 Н 4,80, » 15,78, S 11,06.

С Н 11»з

Вычислено,X: С 67,39 Н 4,90

N 15,72; S 12,00.

ИК-спектр (КВг), см: 2190, -C=N, 1580, «C=N-.

ЯИР (CDC1, + DMCO-d ), м.д.: мультиплет (2), -S-CH»-;.3,6 мультиплет (2), -N-CH (гетероциклич. )

4,92 синглет (2), -N — CH (нафтил), 7,0-7,9 мультиплет (7), -Ar-H.

Пример 8. 3,3 -(1,4-Ксили- лен)-Sac -(2-цианнминотиазолидин).

Смесь из 4,5 r (26 ммоль) 1,4-ксилилендихлорида, 6,36 г (50 ммоль)

2-цианиминотиазолидина и 7,17 r безводного карбоната калия в 150 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, охлажденную в холодильнике реакционную смесь отфильтровывают. Из отдельного осадка (15,48 r) экстрагируют неорганическую.часть с помощью холодной воды,в виде остатка получают 8,1 г 3,3 I.

- (1, 4-ксилил ен) - 6QC- (2-цианиминотиазолидина} (91.,ОХ от теории), перекристаллизованный из, 70 мл диметилформамида продукт плавится при 275278 С, мол.м. 356,47.

Найдено, Х: С 53,70 Н 4,78

S 17,85, » 23,37.

Сц H)g»gS

Вычислено, X: С 53,91 Н 4,52, S 17,99 N 23,58.

ИК-спектр (KBr), см : 2180

-C=N- 1570, C=N-.

ЯМР (DMCO&g }, м.д.: 3,4 мультиплет (4), .-S-CH,-,3,7 мультиплет (4), -N CH — (гетероциклич.), 4,50 синглет (4), -N-CH — (фенилен), 7,18 синглет (4), -Ar.-Н.

Пример 9 ° 2-Цианимино-3-(6-метил-2-пиридилметил)-тиазолидин.

1 240356

6,6 r (52 ммоль) 2-цианиминотиазолидина, 12 г (57 ммоль) 2-дихлорметил-6-хлорметилпиридина и 7,9 r, безводного карбоната калия в 240 мл ацетона вводят во взаимодействие аналогично приведенным примерам.

После отфильтровывания выделившейся соли и отгонки растворителя остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 5,2 г

2-цианимино-3-(6-дихлорметил-2-пиридилметил)-тиазолидина (33% от теории), мол.м. 301,19, т.пл..122 С.

Найдено,X: С 43,91, Н 3,46,"

S 10,80.

С,, Н„, С1,И,S

Вычислено, %; С 43,86;, Н 3,34, S 10,64 °

ИК-спектр (Kar), см : 2180, .-C=N; . 1560, (широкая) рС=,N-; 718

-СН-С1.

ЯМР (CDCl ), м.д.„ 3,34 триплет (2), -S-СН, —; 3, 97,триплет (2), N- ÑÍ вЂ”; 4,62 синглет (2), -N-СН—

55

Смесь из 3,3 r (26 ммоль) 2-циан- . иминотиазолидина,4,03 г (28,5 ммоль)

2-хлорметил-6-метилпиридина и 3,9 r безводного карбоната калия в 60 мл ацетона кипятят с обратным холодильником вплоть до полного расхода исходного тиазолинового соединения (примерно 6 ч), ° После отфильтровывания выделившейся соли растворитель 10 отгоняют и остаток кристаллизуют путем добавки 40 мл диэтилового эфира.

Получают 5,43 r 2-цианимино-3†(6-метил-2-пиридилметил)-тиазолидина (89,9% от теории), перекристаллизованный из этилацетата продукт плавится при 114 С, мол.м. 232,30, Найдено,X: С 56,77, Н 5,12, N Z4, 18.

С 11 Н12 МФS 20

Вычислено, %: С 56,67 Н 5,20, N 24,12.

ИК-спектр (KBr), см: 2190, -C N 1570, -C=N-.

ЯМР (CDCl ), м.д. 2,48 синглет 25 (3), -пиридил-СН,", 3,3 мультиплет (2),, -S-СН вЂ, 3,9 мультиплет (2), N-CH,—; 4,60 синглет (2),»N-СН -Ру, 6,9 дублет (2), -Ру-2,5 Н; 7,4 (1), -Py 4-Н. . У0

Пример 10. 2-Цианимино-3-.

-(6-дихлорметил-2-пиридилметил)-тиазолидин. (фенил), 6,50 синглет (1), -Ру"СН -;

7,0-7,8 мультиплет (3), -Py-Н..

Согласно предлагаемому изобретению среди получаемых соединений общей формулы (I) особенно 3-бензил-2-цианиминотиаэолидин (соединение

A) обладает предпочтительными свой-. ствами. Остальные полученные соединения общей формулы (Z) также в более или менее низкой степени оказались в значительной мере активными.

Для фармакологического исследования предлагаемых соединений исполь лот описанные методы.

Язва Shay.

Самок крыс H Wistar весом по 120150 г выдерживают без пищи в течение 24 часов в решетчатых клетках и снабжают их только питьевой водой.

За-..ем привратник желудка животных подвергают мягкому эфирному наркозу и одновременно обрабатывают интраперитонеально исследуемым подавляющим язву соединением. Спустя 4 ч животных умерщвляют путем эфирного нарко за. Желудок животных вынимают, Hsмеряют объем и рН вЂ” значение содержимого желудка, в части случаев определяют образование соляной кислоты путем титрования .

Язва за счет аспирина..

Известно, что нестероидные про- тивовоспалительные средства в различной мере могут вызывать образование желудочных и кишечных язв. На основании этого действия для теста, подавляющих язвы средств, с успехом используется аспириновая модель.

Самок крыс Н Wistar весом по 128150 г в течение 24 часов без пищи снабжают только водой, затем путем орального введения с помощью приготовленной с твином 80 суспензии с

100 мг/кг ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв в железистой части желудка животных. Одновременно с ацетилсалициловой кислотой животным вводят исследуемое соедине-, ние также оральным путем. Спустя 4 ч животных умерщвляют и подсчитывают находящиеся на железистой части желудка коричнево-красные эрозии. При оценке результатов указывается среднее число находящихся в желудке язв, соответственно количество животных без язв.

1240356

10.Язва за счет индометацина.

Нестероидное противовоспалительное средство индометацин (1-(6-хлорбен" зол)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота) обладает не только вызывающим образование язвы желудка побочным действием, но и также приводит к черезвычайно сильному образованию яэв в тонком кишечнике. Это обраэова- 10 ние в тонком кишечнике в зависимости от дозы может быть также фатальным, так как наступающее за счет перфорации кишечника воспаление брюшины ,смертельно. 15 ж Вызываемая индометацином фатальная модель кишечной язвы.

Для этих опытов используют самок крыс Н"Из аг весом по 120-150 r,êîторых кормят нормально. Путем ораль- 20 ных доз 15 мг/кг индометацина (в приготовленной с твином 80 суспензии) вызывают фатальное образование язв кишечника. Исследуемые соединения вводят также орально животным после 25 обработки индометацином. Для развития кишечных язв в противоположность желудочным язвам требуется более продолжительное время (примерно 4872 ч)., 30

Для оценки язвообразования применяется так называемый метод вздутия, благодаря этому методу возможно количественное прослеживание процесса язвообразования. Прочность в момент разрыва стенок кип1ечника, которая указана в мм Hg постепенно падает с возрастанием интенсивности язвооб\ раэования.

: d . Индуцированная индометацином не,фатальная модель кишечной язвы.

Нормально питающихся крыс H--Wistàr весам по 120-150 г обрабатывают перорально с помощью 7,5 мг/кг индометацина для индуцирования .нефатальных 45 кишечных язв .. Спустя 4 ч также орально животным вводят желательные дозы исследуемого соединения и эту обработку повторяют спустя 24 и 48 ч.

Спустя 24 ч после последней обработки, т.е. 72 ч после вызывающей обра50 зование язв индукций с помощью индометацина, животных умерщвляют, для оценки язвообразования используют также так называемый метод вздутия.

Индуцированная с помощью абсолютного спирта модель некроза желудка.

Самок крыс H--Wistàr весом по 120150 r выдерживают 24 ч без пищи и снабжают только питьевой водой. Затем животных орально обрабатывают исследуемым соединением.и спустя

30 мин дают им по 0,5 мл на 100 r веса тела абсолютного спирта через зонд. Спустя 2 ч после дачи спирта животных умерщвляют, извлекают желудок, разрезают вдоль большой выпуклости, слегка промывают и растягивают. Видимые на железистой части продольные невротические полосы измеряют в миллиметрах и оценивают еогласно Derelanko u Long. Указывают среднюю длину поражений на желудок, меру желудочной цитозащиты выражают в процентах в расчете на контрольных животных, Осуществленные в процессе описанных методов фармакологические исследования показали, что рассматриваемый как особенно предпочтительный представитель соединений общей формулы (I) 3-бензил-2-цианиминотиазолин (соединение А) во всех тестах оказал" ся очень активным подавляющим язвы средством. Это соединение ингибирует выделение кислоты желудочного сока

Shay-крыс уже в низних дозах (ЭД

= 5,3 мг/кг интраперитонеально). Индуцированные аспирином (ацетилсалициловой кислотой) язвы желудка при одновременном оральном введении подавляются (ЭД = 2,1 мг/кг перорально). Во введенном недавно Robert тесте с некрозом за счет абсолютного спирта это соединение также активно.

Соединение А при одновременном введении подавляет индуцированное индометацином язвообразование тонкого кишечника, так как рассматриваемое как наилучшее подавляющее язвы известное средство .циметидин-N-циано-Я -метил-N -(2-) ((5-метил-1Н-имида<

:при одновременном лечении с помощью циметидина и индометацина появляются перфорации. Вызываемое индометацином язвообразование кишечника так<же не может подавляться с помощью используемых в терапии людей антихолинергических средств.

1240356

10

В табл. 1-6 используют сокращения: 11 — число животных, в.т. — вес тела.

В табл.1 указано подавляющее выделение кислоты желудочного сока, действие соединения А в случае Shay-крыс (связывание привратника желудка в течение 4 ч) в табл.2 — подавляющее вьщеление кислоты желудочного сока, действие соединения А при различных обработках Shay-крысы спустя 4 ч, в табл.3 — подавление индукционной ацетилсалициловой кислотой желудочных. язв благодаря одновременному лечению 15 соединением.А ° в табл.4 — зависящее от дозы подавляющее действие соединения А против индуцированного индометацином кишечного язвообразования при одновременном лечении1 в табл.5 — 20 влияние на индуцируемое с помощью

7,5 мг/кг перорально доз индометаци-. на,нефатальное кишечное язвообразование благодаря дополнительной обработке циметидином и соответственно соединением Aj в табл.б — цитозащитное действие соединения А против индуцируемого абсолютным спиртом некроза желудка.

Из представленных в табл.1 данных видно, что соединение в зависимости от дозы уменьшает вьщеление кислоты желудочного сока. Соединение А активно подавляет у крыс Shay также при оральном применении выделение кислоты желудочного сока, как это следует из данных табл.2.

Индуцированное ацетилсалициловой кислотой язвообразование в желудке подавляется в зависимости от дозы од- . новременной обработкой с помощью соединения А также, как и индуцированные. дозами по 20 мг/кг индометацина перорально язвы желудка. Подавляющее действие соединения А по отношению к индуцированному ацетилсалициловой кислотой язвообразованию представле но в табл.3.

Данные табл.4 показывают подавляю- щее действие -против индуцированных с 50 помощью 15 мг/кг перорально доз индометацина язв тонкого кишечника.

Здесь подавляющее действие зависит от дозы соединения А.

Важными являются результаты,полу- >> ченные в опытах с нефатальной моделью кишечной язвы. Обработка.с помощью соединения А начинается лишь тогда, когда язвообразование у животных индуцировано уже на 4 ч раньше за счет 7,5 мг/кг перорально индометацина. В этом .случае речь идет о дополнительной обработке, а именно спустя 4,24 и 48 ч после введения индометацина. Из данных табл.5 видно, что циметидин в таких условиях неактивен, в то время как соединение А может нормализовать в зависимости от дозы проЧность в момент разрыва кишки (кишечника). . Соединение А активно против индуцированного абсолютным спиртом некроза желудка. Как показывают данные табл.б, эта цитозащита зависит от дозы.

На основании результатов соединение А можно рассматривать как активное подавляющее язвы средство, спектр действия .которого по ширине превосходит получаемые лучшие про» дукты в этой области. Комплексньй механизм действия соединения А указывает на то, что это соединение активно в трех моделях яэв. с различ- ными механизмами: в модели с индуцированной ацетилсалициловой. кислотой язвы желудка, в модели с индуцированной индометацином язвы тонкого кишечника, в модели с индуцированньж абсолютным спиртом некрозом желудка.

Сравнение полученных при оральном, интраперитонеальном и подкожном введении результатов действия показыва-. ет, что соединение А при оральном применении хорошо абсорбируется, На основании результатов токсикологических наблюдений соединение А обладает высоким терапевтическим индексом.

Так как соединение А нерастворим . в воде нри токсикологических исследованиях использовали приготовленную с твином 80 суспенэию для орального и соответственно интраперито- . неального применения биологически активного вещества. Для внутривеиного введения биологически активное вещество растворяли в диметилформамиде. Сделаны следующие наблюдения:.

100 мг/кг внутривенно: животные чувствуют себя плохо, однако ни одно животное не погибает в течение

3 дней, 250 мг/кг интраперитонеально: в течение 2 недель ни одного по гибшего, 1500 мг/кг интраперито1240356

13

Та блица 1 оза интрапе- . Секреция кис- Подавлеитонеально, лоты, мк моль ние, Ж г/кг HCl/100 г в.т.

Соединение

429

Контроль . 20

436

5 1,25

10 2,5

10 5,0

20 10 0

5 250

358

301

100

100

П р и м е ч а н и е. ЭД „ = 5,3

Таблица 2

Доза,мг/кг

Обработка за 15 мин до операции

Желудочная секреция мл/100 г

В ° Ò»

Объем подавления,X рН

Интраперитонеально

Подкожна

Перорально

Контроль

42

2,8

1,5

2,3

4,1

1,0

»

4,3 неально: животные погибают в течение

30 мин, 1500 мг/кг перорально. из десяти животных три в течение 24 часов погибают, остальные остаются живыми также спустя неделю, их поведение и прием ими пищи нормальные.

Пример 11. Лекарственный препарат.

Для приготовления таблетированного лекарственного препарата (1000 таблеток) используют следующие вещества, содержащие г:

3-Бензил-2-цианиминотиазолидин (биологи15 чески активное вещество) 50

Крахмал 75

Молочный сахар . . 55

Тальк . 10

Поливинилпирролидон 6

Стеарат аммония 3

Коллоидальную кремниевую кислоту 1

Тонко размолотое биологически активное вещество смешивают с молочным сахаром и тальком, порошковую смесь смешивают с раствором поливинилпирролидона до получения пасты и гранулируют через сито. Высушенные Зерна смешивают со стеаратом магния и коллоидальной кремневой кислотой и зту смесь прессуют в

1000 таблеток весом по.0„2 г.

1 240356

Таблица 3

Обработка

Доза,мг/кг орально

Число язв на желудок

15,7+3,0

Ас. Sal +

+ соединение А 10

100+1,5

9,5"*

100+3,0

То же

57

71

4т7А

100+6 0!

2,2*

14 100+12, 0

66 .

2 3*

100+25, 0

Ф ° ЮВ

Таблица 4 оза,иг/кг рально

РезнстентОбработка ность стенок кишок

Необработано 30

100

120+20.

192И8

83*

То же .. 10 . 15+25

15+50

15+150

132р17

57+

23И5

* р с 0,01, по сравнению с индометациновой группой

Ас. Sal. K 20 100

** р а 0,05.

* р 0,1.

ЭД =. 2,1.

Индометацин . 16 15

Индоиетацин + соединение А .10 . 15+15

ИндоиеФацин + са» лицилат Па 10 15+25 т . r

То же, 10 15+50 т рочность в омент разыва стенок кишок, спустя

72 ч после обработки,в им Hg

23И5

46+12

225+ 6

47Ф 25

Подавле ние числа язв, 7

Не имеющие язв.живот ные,X

1240356

Таблица 5

Обработка спустя .4,24 и 48 ч после лечения индометацином

Группа

Доза, мг/кг орально

Прочность в момент разрыва тонкого кишечника спустя 72 ч после лечения (обработки) индоме-, тацином, мм Hg

Необработанные. животные, 231+ 5

18Ы11

А

Индометацин

Индометацин: +

+ циметидин184 7

7,5+ЗА 50

7,5+3! 100

197410

То же

Индометацин .+ .

+ соединение А

- °

7,5+3. 25

7,5+3! 50 .

176+20

249 4

То же

АB P с005" ВСD,F . — NS, B-0 P (001.

Таблица 6

Цитоза- Примечание; щита,7

Обработка .

Доза, мг/кг орально

Среди яя длина повреждения, мм/желудок

Контроль

Соединение А

112

82, 4+5

52,5 219.1,5

37*

58* ЭЦ = 28

34, 8!10

3,0

6,0

64*

29,9 9 .

32, 9+5

18,0 8

46 04 10

63,0 18

12;0

60!!!

25,0

Ф!

78*

Цнметидин

6,0

44*

12,0

55 0 12

25,0

33 ЭД не рассчитывалась

1240356

19

Продолжение табл.б

59*

34, ОБО

50 0,15

100,0

47, 0+16

43*

* р 0,01 по сравнению с контролем.

Составитель 3. Латыпова

Техред ф.Кадар Корректор Е. Ройко

Редактор Н. Рогулич

Заказ 3416/60 Тираж 379 . Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 и евам. Производственно-полиграфическое гфедприятие, г. Ужгород, ул..Проектная,4,