Способ получения производных пирролидина

 

: СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ООЦИАЛИСТИ1ЕСИИ

РЕМММИК

Ш4 С07940 4

Я

agnes, .

СЮ .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3673511/23-04 (22). 06.12.83 (31) 8220492 (32) 07. 12.82 (33) PR (46) 23 i06.86. Бюл. ф 23, (71) Рон-Иуленк Санте:(PR) (72) Дан-Луи Фабр, Данйель Фарж, Клод

Жамес и Даниель. Лаве (FR) .(53) 547.745.07(088. 8) (56) Патент США 9.4247549, кл..424-250, опублик. 1981 (54) (57) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ НРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА общей фор»злы

Я2 re R<- водород или низший алкил;

R>- водород или фенцл;

А — атом .азота или радикал = СН-;

)Г. - одинаковые или. различные и представляют собой водород, галоген, низший алкил, -алкок„„SU „„1249 59 А 3

1 си, алкилкарбонил, диалкил-, амино, нигро,. окси, трифторметил; и = О или. 1, .р= 1,2 или 3, заключаЮщийся в. тОМ, Что ЕОедииаНИа общей формулы где А, У, и и р †.имеют указанные значейин, подвергают взаимодействию.с лирроли- диноном-2 общей формулы где R и R - имеют указанные значения; .

R> низший . алкил I 124

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы таблетках. Таким образом получают

12,1 г (фенил-4-пиперазинил-1) 5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, о плавящихся при 210 С.

Пример 2.. Смесь 7,75 г этокси-5-пирролидинона-2 и 10.,6 г (метил2-феннл) -1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 2 ч при

0 127 — 140 С. Образующимися этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется филътрацией, промывается

4 раза 35 см (общий объем) этилацеtS тата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпе-. о ратуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 12,45 r неочищенного продукта.

20 Этот продукт растворяется в 150 см кипящего ацетонитрила; в раствор добавляется 1 г растительной сажи и затем он фильтруется в горячем виде.

Фильтрат вновь охлаждается до температуры 4 С в течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтра цией, промываются 3 раза при помощи

30 см (общий объем) ацетонитрила, о охлажденного до температуры - 4 С, 30 и сушатся при пониженном. давлении (20 мм рт.ст., 27 кПа) и температуре

20 С в присутствии поташа: в виде. таблеток. Таким образом получают

9,95 г ((метил-2-фенил)-4-пиперази-.

35 нил-1)-5-пирролидинона-2 в виде бе". о лъпс кристаллов, плавящихся при 166 С.

Пример 3. Смесь 12,9 г, этокси-5-пирролидинона-2 и 18 г (фтор.-4.фенил)-1-пиперазина нагревается лри

Где R — Водород или низшии алкил, (R — - водород или фенил;

А — атом азота или радикал =СН;.; — одинаковые или различные и представляют собой водород, галоген, низший алкил, алкокси, алкилкарбонил, диалкиламино, нитро,: окси, трифторметил;

n - =0 или 1; р=1,2или3, которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа. получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 ° Смесь 10,4 r эток1си-5-пирролидинона-2 и 19,4 г фенил- .

4-пиперазина нагревается при переме.— шивании в течение 1 ч 15 мин .при 124130 С. После охлаждения реакционной смеси добавляют 30 см этанола с тем, чтобы получить суспензию образующегося в твердом виде продукта. Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются

3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола, затем 3 раза при помощи

75 см (общий объем) диэтилового простого эфира, а затем кристаллы сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., о

2,? кПа) и температуре -20 С в присутствии поташа в таблетках. Таким образом, получают 15,8 г неочищенного продукта, плавящегося при 206: С.

Этот продукт растворяется в 350 см

3 кипящего метанола; в раствор.добавляется 1 г растительной сажи и затем горячий раствор отфильтровывают. Фильтрат охлаждается до температуры - 4 С.

Эту температуру поддерживают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза 75 см (общий объем) метанола, а затем 3 раза 75 см -(общий объем) диэ этилового простого эфира; далее крис таллы сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст;,.2,7 кПа) и темпера155 — .169 С, при этом отгоняется образующийся этайол. После охлаждения, реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется фильтрацией, про4 мывается 4 раза при помощи- 40 см (об.щий объем) .этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Та50 ким .Образом получают 20,1 г сырого. продукта; плавящегося при 170 С. Этот э продукт растворяется в 800 см кипящего этилацетата, в раствор добавляется 1 г растительной сажи, далее

N раствор фильтруется в горяем виде.

Фильтрат охлаждается до температуры

4 С, которая поддерживается в. течео ние .3 дней. Образующиеся кристаллы

Я

О N А (cH 1р ! й

0359 2 туре 20 С в присутствии поташа в перемешивании в течение.45 мин при. 3 1240 отделяются фильтрацией, промываются

2 раза 20 см (общий объем) этилаце .» тата, а затем сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии по- 5 таша в виде. таблеток. Таким образом, получают 17,6 r ((фтор-4-фенил)-4пиперазинил-1) -5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, плавящихся при 180 С. 10

П:р и м е р 4. Смесь 9,6,г этокси" 5-.пирролидинона-2 и 14,? r. (хлор-4фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в .течение 1 ч 15 мин при 127 — 136 С, при этом отгоняют 15 образующийся .этанол. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется.фильтра- цией, промывается 3 раза 25 см (обз щий объем) этилацетата и сушится при 20 пониженном давлении (20 мм рт.ст о

2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии поташа в виде. таблеток. Таким образом „получают 15,35 г сырого продукта, плавящегося при 202 С. 25

Этот продукт -растворяется в 650 см кипящего этанола; в раствор добавля, ется 1 г растительной сажи, далее раствор фильтруется в горячем виде.

Фильтрат охлаждается при температуре Зб

4"С, которая поддерживается в . течение 3 .ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются

3 раза при помощи 159 см7 (общий объем) охлажденного этанола при темпера-.З5 туре 4 С, затем .кристаллы сушатся а при йонижеййом давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии поташа s виде таблеток.

Таким образом получают 12 5 г((хлор- 4б

4-фенил)-4-пиперазинил-fJ -5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, ., плавящихся при 209 С.

П .р и м:е р 5. Смесь 7,75. г эток- . ги-5-пирролидинона-2 и 11,8 г (хлор- 4

3-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании .в течение 2 ч:

35 мин при 136 — .140 С, при этом от- . гоняется образующийся зтанол. После охлаждения реакционной смеси образу- 50 ющееся твердое:вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этилаце-..

Э тата, затем 2 раза при помощи 50 см (общий объем) диэтилового простого S5 эфира, затем твердое вещество еушится при пониженном давлении (20 мм рт. ст, 2,7 кПа) и температуре 20;.С в при-... .о

359 4 сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 13,3 г сырого продукта.

У

Этот продукт растворяется в 105 см кипящего зтанола; в раствор добавляется 1 r растительной сажи и затем он фильтруется в горячем виде. Фильо трат охлаждается до температуры 4 С» которая поддерживается в течение 16 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при" помощи 30 см (общий объем) этанола, о охлажденного до температуры 4 С кристаллй сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в.присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 11, 15 r-..f(snop-3-фенил)"4-пине- разинил-1)) - 5-пирролидийона-2 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при

158 С.

П р и: м.е р 6. Смесь 7»75 г этокси-. 5-пирролидинона-2 и 11;8 r (хлор2;фенйл)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение .1 Ч Ьрй

137 — 145 С. При этом отгоййетйФ. Образующийся зтанол. После- охлйжденйя реакционной смеси получейное тверДое вещество отделяется. фильтрйЦией» »11»о« мывается 4 раза при помой 40 см (оЬФщий объем) этилацетата и суШМтся при пониженном давлении (20 мм рт.ст:, 2,7. кПа) и температуре 20 С в при6 сутствии поташа в виде .таблеток. Таким образом получают 12,45 r сырого продукта, который плавится при f92 С.

Э

Этот продукт растворяется в 260 см кипящего этанола; в раствор добавля : ется 1 r растительной саля, а затем он фильтруется в горячей воде. Фильтрат охлаждается до температуры 4 С, о которая поддерживается в течение 2 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, нроиываются 2 pasi npu помощи 20 см (общий объем) охлажден- . 3 ного этанола при температуре 4 С » о сушатся . при пониженном давлении (20:мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

20 С в присутствии поташа в виде табдеток. Таким образом получают 10,55 г. ((хлор-.2-фенил)-4-naaepas»»HHn-Q-5пирролидинона-2 а виде белых кристал" лов, которые плавятся при 198 С. о .Пример 7. Смесь 7,75 r этокси-5-пирролидинона-2 и 11,55 г (ме-, тбкси-4-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч

10 мйн при температуре - 140 С, при

1240359 этом отгоняется образующийся этанол.

После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при.помощи 20 см (общий объем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -20 С в присутствии поташа о в виде таблеток. Получают 12,5 r сы- 1О рого продукта, который-плавится при

184 С. Этот продукт растворяется в

245 см кипящего,ацетонитрила; в расэ твор добавляется 1 r-растительной сажи и затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до о температуры . 4 С, которая поддерживается в течение 16,ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, 9 промываются 2 раза при помощи 20 см 2О (общий объем) ацетонитрила и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2, 7 кПа) и температуре 20 С в при. о сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,9 r (меток- 25 си-4-фенил)-4-пиперазинил-1j -5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 189 С. о

Пример 8. Смесь 7,75 г этокси-5-пирролидинона-2 и .12,26 r (ацетил-4-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч 40мин при 126 - 140 С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси образующееся 35 твердое вещество отделяется фйльтра- . цией, промывается 3 раза прн помощи

20 см (общий объем) этилацетата и

Ф сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре ® о

20 С в присутствии поташа в виде таблеток, Таким образом получают

15,6 г сырого продукта, плавящегося при 210 С..Этот. продукт растворяется

i в 80 см кипящего бутанола; в раствор45 добавляют 1 r растительной сажи и фильтруют в Горячем состоянин.. Фильтрат охлаждается до температуры 4 С, . о которая. ноддерживается в течение 16 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза 20 см

Ъ (общий объем) бутанола, охлажденного до температуры -4 .С, затем 3 раза при о помощи 60 см (общий объем) окиси изопропила и затем сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) о и температуре 20 С в присутствии потала в виде таблеток.

Таким образом получают 12,1 r пю дукта, который плавится при 210 С. а

11,5 r этого продукта помещается в

80 см 0,5 н. водного раствора хло9 ристоводородной кислаты. В раствор добавляется 1. r растительной сажи и затем раствор фильтруется; фильтрат охлаждается до температуры 4.С и подщелачивается при.помощи 50 см з нормального водного раствора едкого натра. Раствор выдерживается в течео ние 10 мин при 4 С, затем образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи

30 см (общий объем) дистиллирован3 ной воды, охлажденной до температуры

-4 С, и сушатся при пониженном давлео нии (20 мм.рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20оС в присутствии поташа в виде таблеток, Таким образом получают 9,7 г продукта, который плавится о при 180 С. Этот продукт растворяется в 80 см кипящего бутанола, и в полуУ ченный раствор добавляется 1 г растительной сажи, затем раствор в горячем виде фильтруется. Фильтрат охлаждается до температуры 4 С, которая под0 держивается в течение 1 ч. Полученные кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 20 см (общий объем) бутанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре - 20 С в прио сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 6 7 r ((ацетил4-фенин)-4еиперааинил-1 -5-пиррплипинона-2 в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 199.С.

Пример 9. Смесь 7,75 г этокси-5-пирролидинона-2 и 11,1 г бензил4-пиперазина нагревается при неремешивании в течение 1 ч 10 мин при 140о

145 С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси из полученного твердого вещества приготавливают суспензию в

Э

40 см этилацетата, твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается

3 раза при помощи 25 см (общий объем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт ст 2 7 кПа) о и температуре 20 С в присутствии поташа. в виде таблеток. Получают таким образом 11,9 г сырого продукта, который плавится при 159 С, Этот продукт растворяется в 210 см кипящего

Э этилацетата; в раствор добавляется а

1240359

1 г. растительной сажи, а затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильо трат охлаждается до температуры 40 С в течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промывают э ся 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этилацетата, охлажденного до о температуры и 4 С, и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) о и температуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом; получают 9,78 г (бензил-4-пиперазинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся . при 160 С.

Пример 1О. Смесь 12,9 r этокси-5.-пирролидинона-2 и 24,2 r ..(три- .. фторметил-3-фенил)-1-пиперазина наг20 ревается при перемешивакии в течение о

35 мин при 155-164 С ° Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется филь- 25 трацией промывается 4.раза при помощи 85 см (общий объем) окиси изопропи ф ла и сушится при пониженном давлении (22 мй рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

20 С в присутствии поташа в .виде о

30 таблеток. Таким образом, получают

24,4 г сырого продукта, плавящегося при 148-150 С. Этот продукт растворяо ется в 120 см кипящего метанола; в раствор добавляется 1 r растительной сажи, а затем раствор в .горячем виде

: 35 фильтруется. Фильтрат охлаждается ,до температуры 4 С, которая поддерживается в течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 20 см .(общий объем) метанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., о

2,7 .кПа) и температуре «20 С в при . сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 18,9 г((трифтор45 метил-3-фенил)-4-пиперазинил-11 -5пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 166 С, Пример 11. Смесь 6 45 r эток- о си-5-пирролидинона-2 и 10 г (трифторметил-4-фенил)-пиперазина нагревается при перемешивании до температуры о

145 С, которая поддерживается в .течение 1 ч. Образующийся при этом эта- 55

Ъ, нол отгоняется. После охлаждения. реЭ акционной смеси в нее добавляют 1О см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить суспензкю образующегося в результате твердого вещества.

Затем. кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи

25 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся воздухом.

Таким образом получают 10,45 r сырого продукта, плавящегося при 188 С. Этот

Э продукт растворяется в 100 см кипяще- го этанола; в полученный раствор добавляется.0,5 r растительной сажи, а затем раствор фильтруется s горячем виде. Фильтрат охлаждается до темпео ратуры 4 С, которая поддерживается в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются

3 раза при помощи 20 см (общий объем) этанола, охлажденного до темпера туры - 4 С, и сушатся при пониженном о давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии ноташа в виде таблеток. Таким образом получают 8,9 г((трифторметил-4-фенил)-4-пиперазинил-1J-5-пирролицинона-2 в форме белых кристаллов,,.,которые плавятся при 189 С.

Пример 12. Смесь 8,5 г этокси-5-пирролидинона-2 и 10,6 г (метил-, -4-фенил)-1-ниперазина нагревается при переиешивании в течение 1 ч 20мин при температуре 140 С, образующийся о при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 20 см диэтилового простого эфира с целью получения суспензии полученного твердого вещества. Образующиеся кристаллы затем отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 60 см,(общий объем) диэтило- вого простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -20 С в нрисутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 11,3 г продукта, который плавится при 202оС. Этот дродукт растворяется в 340 см, кипящего э этанола. В полученный раствор добавляется 0,5 г растительной. сажи, затем он фильтруется в горячем виде. Фильто рат охлаждается до температуры 4 С, которая поддерживается в течение 16 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются при помощи фильтрации, промываются 2 раза при помощи 20 см {общий объем) этаЭ иола и 2 раза при помощи 50 см (обS щий объем) диэтилового простого эфира, затем сушатся при пониженном дав1240359 ленни (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и темо пературе 20 С в присутствии поташа .в виде таблеток. Таким образом получают 10,ч г((метил-4-фенил)-4-пиперазинил-1J-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 204оC.

Пример 13. Смесь 7,15 r этокси-5-пирролидинона-2 и 9,75 r. (метил- 10

3-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 2 ч до температуры 145 С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в нее добав- 15 ляют 210 см ацетонитрила и нагревают до температуры дефлегмирования с тем, чтобы растворить полученное твердое вещество. В раствор.добавляется 0,5 r растительной сажи и затем 20 раствор в горячем виде фильтруется.

Фильтрат охлаждается до температуры о

-4 С; которая поддерживается в течение l ч..Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 25 раза при помощи 25 см (общий объем) I ацетонитрила, охлажденного до темпео ратуры 4 С, затем 3 раза при помощи

45 см (общий объем) окиси изопропила; а затем сушатся при пониженном 0 давлении (20 rm рт.ст., 2,7 кПа) и о температуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 9,8 r ((метил-3-фенил)-4пиперазинил- 11-5-пирролидинона-Zв ви35 де кристаллов кремового цвета, кбтоо рые плавятся при 148 С. . Пример 14. Смесь 7,1 г эток-. си-5-пирролидинона-2 и 10 r (нитро4-фенил)-1 пиперазина нагревается . 40 при перемешивании в течение 1 ч 40 мин при 130-143 С, причем образующийся этанол отгоняется. После охлаждения реакционная смесь фильтруется, а полученное твердое вещество промывается 45

4 раза при помощи 55 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушится а при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и .температуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 13,9 г сырого продукта, Этот продукт растворяется в 500 см кипящего ацетонитрила; в раствор. добавляется 0,5 г растительной сажи, а затем раствор фильтруется 55 в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры 4 С, которая поддерживается в течение 6 ч.. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются. 2 раза при помощи 20 см (общий объем) ацетонитрила. з и-1 раз при помощи 25 см диэтилового простого эфира, затем сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст

2,7 кПа) и температуре, .20 С в при-. сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,4 г((нитро-4-фенил)-4-пиперазинил-1 -5-пирролидинона-2 в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 200 С.

Пример 15. Смесь 7,1 r этокси-5-пирролидинона-2 и 9,25 г (метокси-3-фенил)-1-пиперазина нагревается при .перемешивании в течение 1 ч 20 мин о до 132 — 148 С, Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси добавляют 25 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить..суспензию образующегося твердого вещества. Затем кристаллы отделяются фильтрацией, промываются

3 раза при помощи 45 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

20 С в присутствии поташа в виде о таблеток. Получают .12,2 г сырого продукта, который плавится при 140 С.

Этот продукт растворяется в 150 см

3 кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0.,5. г растительной сажи и затем раствор в горячем виде фильтруют. Фильтрат охлаждают до темо ,пературы 4 С, которая поддерживается в течение ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2 7 кПа) о

° ° и температуре 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают.9,45 г (метокси-3-фенил)-4-пиперазинил-11 -5-пирролидинона-2 в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при 156оС.

Пример 16. Смесь 8,3 r этокси-5-пирролидинона-2 и 9,9 r (окси-4-фенил) -1-пиперазина нагревается при перемешивании до температуры о

127 С; Образующийся при этом этанол отгоняется. Спустя 15 мин после нача-. ла нагревания наблюдается исчезновение массы; тогда добавляют 40 см ксилола для расслоения реакционной смеси и нагревание продолжают 35 мин при о

135 — 140 С. Полученная суспензия ох.—

1.240359

12 лаждается до температуры - 40 С; твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 1 раз при помощи 10 см, 3 ксилола и 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этилацетата, затем сушится при пониженном давлении (20,мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

-20 С s присутствии.потаща в виде таблеток. Получают 13,95- r сырого 10 продукта. Этот продукт растворяют в

155 см диметилформамида при темпера 3 туре " 110 С. В полученный раствор добавляют 0,5,r растительной сажи и затем содержимое фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат.охлаждается до температуры 4 С в течение З.ч. Обрао, зующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются (3 раза при помощи 30 см (общий объем) диметилфор- 20 мамида, 3 раза при помощи 150 см (общий объем) этилацетата и сушатся . при пониженном давлении:(20 мм рт. ст. о

2,7 кПа) и температуре 20 С в при. сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом, получают 9,2 г ((окси-4-фенил)-4-пиперазинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при 270 С.

Пример 17 ° Смесь 5,2 r эток-ЗО си-5-пирролидинона-2 и 8,1 г (дихлор-3,4-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч

30 мин при 100 — 140оС. Образующийся .при этом . этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси добавляют 20 см простого эфира и 40 см

9 3 этанола. Кристаллы, которые образуются.в результате, отделяются фильтрацией. После добавления 40 см эта-4О нола в фильтрат кристаллы образуются снова; они отделяются фильтрацией,,соединяются с полученными ранее, промываются 3 раза при помощи 45 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся при пониженном давле45 нии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпео ратуре - 20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 8,4 г сырого продукта. Этот продукт растворяется в 170 см кипящего этанола.- В полученный раствор добавляют 0,5 . г растительной сажи, и раствор фильтруют в горячем виде. Фильтрат охлаждается до температуры 4 С, которая поддерживается в течение 3 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола

3 и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии поташа в виде о таблеток. Таким образом получают

6,5 г (.(дихлор-3,4-фенил)-4-пиперазинил-1j=5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при

186 С. (Дихлор-3 4-фенил)-1 пиперазин может быть получен в соответствии с известным способом.

Пример 18. Смесь 3,2 г этокси-5-пирролидинона-2 и 4,4 r (диметиламино-4-фенил)-1;пипераэина нагревается при перемешивании в течение

35 мин при температуре 145 С. После о охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтилового .простого эфира и сушится воздухом. Таким образом получают 4,5 r сырого продукта, плавящегося при о

210 С. Этот продукт растворяется в з

155 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, и затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждао ется до температуры 20 С, которая поддерживается в течение 3 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 1О см (общий объем) этанола, 2 раза при помощи 10 см (общий объем) диЪтилового простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре о

20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают

2,9 г (диметиламино-4-фенил)-4-пиперазинил-11 -5-пирролидинона в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при 212 С. (Диметиламино-4-фенил)-1-пиперазин может быть получен. следующим образом.

Смесь 25 r дихлоргидрата N,N-диметил-парафенилендиамина, 2f,4 r хлоргидрата бис(хлор-2-этил)амина и

33,2 г карбоната калия в 80 см . бу токси-2-этанола нагревается при перемешивании в течение 17 ч при темперао туре -155 С. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 400 см дистиллированной водой и водную фазу промывают три раза при помощи 450 см (общий объем) этилацетата. рН водной

14

1 40359

13 фазы обеспечивается на уровне 10 добавлением водного раствора (10 н) едкого натра, насыщенного хлоридом натрия,,затем экстрагируется вновь 3 ра эа при помощи 450 см (общий объем)

9 - 5 этилацетата. Органические экстрактЫ соединяются, суШатся над безводйЫМ сульфатом Магййя, в них добавЛяЕтся

0,5 г растйтельной сажи, затем ойи фильтруютсй, и койцейтрйруются дб сухого состояййй при пойижеййьм ДЮВАЛЕ нии (20 мм Рт.ст;, 2,7 кПа) И темпе ратуре "40. С. ь

Таким образом получают 21 г про. дукта. Этот продукт растворяетей в

210 см этанопа. В полученный Раствбр добавляется. 35 см этаноловогб раст= .7 вора хлористьводородной кислоты (7й), затем он охлажДается до температуры

-4 С, КЬМфая йоддаржнвается 2 ч.

ОбразуюЩИМИ Кристаллы отделяются фильтрацией Eifiobi@aoNтся 3 раза при эЭ у помощи 75 бм (ЬВЩий обЬЕм) этайола и 2 раза при Помощи 100 см (общий э объем) дйэТИЛбвбгО простого эфира, затем сушатея йри йойижеййнбм давле нии (20 мм бт.ст., 2,7 кПа) и температуре. 20 С в присутствии поташа в вио де таблеток.

Зд

Таким образом получают "1 8 r npoо дукта, плавящегося при 200-205 С.

Этот продукт растворяется в 180 см дистиллированной воды. рН получеиноГо раствора доводится до 11 при помощи добавления 13 см 10 н. раствора ед3 кого натра, насыщИЬного хлоридом нат-. рия. Раствор экстрагируется 4 раза при помощи 400 см (общий объем) .этил- . ацетата. Органические экстракты сое-, диняются, сушатся над безводным суль 40 .фатом магния, в них добавляется

0,5 r растительной сажи,.все это фильтруется и концентрируется до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм .рт.ст., 2,7 кПа) и температуре

40 С .

Таким образом получают 7,2 г продукта. Этот продукт подвергается хроматографии на колонне диаметром 4 си,. содержащей 73 r двуокиси кремния . (0,063-0,2 мм), которая элюируется метанолом. Собираются фракции объемом

100 см . Первая фракция удаляется, 7

Ф следующих фракций собираются и концентрируются до сухого состояния при 55 пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре - 45 С. Таким образом получают 4,5 г (диметиламино-

-4-фенил)-1-пиперазина в виде коричневого масла, которое кристаллизуется (Rf. = 0,15, тонкослойная хроматография на силикагеле; элюант — метайьл).

f1 р и м е р 19. Смесь 4 5 r этокси=В-пиррблидийьйа=-2 и 9,3 г (хльр-4=трйфтьрметил-3-ффнил)-4-пиперазина йагреьаетбя при мремешийайии s течейие 1 ч при 130 - 139 С. Образующийся при этом этанол отгьняется.

ПобЛе аЖ аж@ения рЕакционная смесь раебевлйетей при помощи 25 см этаноiN, и йолуч@ййый раствор перемешиваетси йри температуре 20 С в течение

16 ч. ИрбдуКт ОСаждаатся; затем добавляют в Реакционную ecb 25 см диэтиловога простого эфира; кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3. раве при помоЩи 60 см (общий объем) диатйлового проетого эфира и сушатся при поййженйом давлении (20 мм р г.с й., 2,7 кПа) и температуре

20 С в тфисутствии поташа в виде таблеток. Тащим образом получают 6;2 r сырого продукта, плавящегося при

152 С. Этот продукт растворяется в

60 cM кипящего этилацетата; в раствор добавляется 1 г растительной сажи и все это фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры " 4 С, которая поддержио вается в течение 3 ч. Образующиеся кристаллы отделяются при помощи фильтрации, промываются 2 рава при помощи

15 см {общий объем) этилацетата и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре .

20 С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают

4,8 г ((хлор-4-трифторметил-3-фенил)—

-4-пиперазинил-1) -5-пирролидинона-, -2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 155 С. о

П р и м.е р 20. Смесь 4,7 г этокси-5-пирролидинона-2 и 8,3 r (триметокпи — 3,4,5-фенил)-4-пиперазина нагревается при перемешивании в течео ние 1,ч при температуре л 140 С. Образующийся этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси добав- ляют 20 см этанола с целью получеэ ния суспензии полученного таким образом твердого вещества. Затем кристаллы отделяются фильтрацией, фильтрат промывают 3 раза при помощи

6 см (общий объем) этанола и сушат

16

1240359 !

5 при пониженном давлении (20 мм рт . ст,, о

2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии поташа в виде таспеток. . Таким образом получают 3,1 г сырого продукта, который плавится при 138"С. 1аточные растворы кристаллйзации концентрируются до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 50 С. Таким 10 образом получают 9,5 г продукта, который подвергается хроматографии на колонне диаметром 3 см, содержащей

- 240,r двуокиси кремния (О, 04-0, 063 мм) .

Элюирование осуществляется смесью 15 этилацетата и метанола (80-20 объемы) при давлении 0,5 бар (51 кПа); при этом собирают фракции объемом 50 см у

Первые 10 фракций сбраеывают, а 12 следующих собирают, концентрируют . 20 до сухого состояния при пониженном давлении (20 .мм рт.ст., 2,7 кПа) и о температуре 50 С. Таким образом получают .3,5 r продукта, который плавится при 130 С. Этот продукт собира-25 ют в дополнение к 3,1 r продукта, полученного ранее, и добавляют. 80 см кипящего этилацетата. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и все это фильтруют в горячем ЗО . состоянии; фильтрат охлаждаюг до температуры 4 С, которая попдерживается о в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией„ промываются 3 раза при помощи. всего 20 см этилацетата, охлажденного до темперао туры 4 С, и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7. кПа) и температуре -20 С в присутствии по "аша в виде таблеток. 40

Таким образом получают 4,5 г((триметокси-3,4,5-фенил)-4-пиперазинил-1j-5-пирролидинона-2 в виде кристал лов кремового цвета, которые плавятся при 140 С.

45 !

Пример. 21. Смесь 8,5 г этокси-5-пирролидинона-2 и 9,1 г (нитро-2-фенил) -1-.пиперазина нагревается при перемешивании в, течение 1 ч 30 мин при температуре 140 С. Образующийся о при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 20 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить суспензию образующегося твердого вещества. 3атем кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся воздух<м. Таким образом получают 12 г сы ого продукта, о плавящегося при 196 С. Этот продукт растворяют в 575 см . кипящего этаноэ ла. В полученный раствор добавляют

0,5 г растительной сажи и все это фильтруют в горячем состоянии. Фильо трат охлаждается до температуры -4 С, которая поддерживается в течение 48 ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрованием, промываются 3 раза при помощи 45 см (общий объем) эта1 иола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпео ратуре 20 С в присутствии поташа в

Ьиде таблеток. Таким образом получают 10,3 г ((нитро-2-фенил)-4-пиперазинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде оранжевых кристаллов, плавящихся при

197оC.

Пример 22. В раствор 14,5 r фенил-3-пирролидинона-2,5 в 580 см этанола добавляют 4,7 г боргидрида натрия; полученная суспензия тотчас охлаждается до Π— (-5) С. Спустя 2ч о при этой же температуре добавляют

11,7 см этанолового раствора хлорисУ товодородной кислоты (7,,1 н). Суспензия перемешивается при температуре

О С, которая подцерживается в течео ние 2 ч 30 мин. Снова добавляют 6 см этанолового раствора хлористоводородной кислоты (7,1 н) и продолжают перемешивание при температуре 0 С в о течение 1 ч. Затем добавляют з

50 см этанольного раствора поташа (10 вес.7/объема), и реакционную смесь перемешивают,при температуре о

20 С в течение 16 ч. Полученное твердое вещество отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре о

-.45 С. Полученный продукт .(19,7 r) помещается в 190 см диэтилового прос3 того эфира и нерастворившийся материал отделяется фильтрацией. Фильтрат концентрируется до cyxcro состояния при пониженном давлении (20 мм рт. сò., 2,7 кНа) и температуре 50 С.

Таким образом получают 14 r смеси

5-этокси-3-фенил-2-пирролидинона и

5-этокси-4-фенил-2-пирролидинона. В этот продукт добавляют 11 г N-фенилпиперазина, и полученный раствор нагревают до температуры 140 С, кото о рая поддерживается в течение 45 мин.

17 12403

После охлажцения реакционной смеси полученный раствор разбавляют при помощи 50 см метанола, затем перемез о шивают при температуре 20 С в течение 3 ч. Образующиеся кристаллы. отде- 5 ляются фильтрацией, промываются 2 ч при помощи 20 см (общий объем) метаю нола и 2 раза при помощи 20 см (об-, щий объем) диэтнлового простого эфира, затем сушатся при понижейном дав-10 ленин (20 мм рт.ст., 2,.7 кПа) и тем0 пературе 20 С в присутствии поташа в ниде таблеток.

Таким образом получают 9,6 г про-. о дукта, который плавится при 158-160 С 15

Этот продукт растворяют в 290 см кипящего этанола, . в полученный раствор добавляют 0,5 I растительной сажи и все это фильтруют в горячем виде. фильтрат охлаждается до:температуры 20 40Ñ которая поддерживается в тече- . ние 48 И. ОбраэувщИВЕя КриатЕЛЛЫ От. делИВ"..ая 4ИПьтрацией, ИрО ВВаютая 2 раза йри:ПоМФ@И 20 Ci4 (Общий обЪ М)

Э этанблй И 2 Раза АЙ пбМбщИ 26 СМ И (общий объем) дизтиповогб йростого эФира, затем бушатая йфи йониженном давлении (20 мм р1 .ст q 2,7 кПа) и температуре- 20 С в присутствии пота- оша в виде таблеток. Таким образом по-.30 луча от 7,3 г фенил-3-(фенил-4-пиперазинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при

174о С.

П р и м .е р 23. Смесь 9 г этокси-35

-5-пирролндинона-2 и 8 r фенил-4-пиперидина нагревается при перемешиванин в течение 20 мин при температуре

140 С. Образующийся при этом этанол отгоня ется. После .охлаждения реакцион- 40 ной смеси образующееся твердое вещество определяется фильтрацией, промы-" вается 3 раза .при -помощи 25 см (общий объем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм .рт.ст, 4> .2,7 кПа) и температуре 20 С в присуто. ствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,7 г.сырого про.дукта, плавящегося при 198оС, Этот продуктрастворяется в430 см кипяще-,<.50 го ацетонитрила; В полученный раствор . добавляется 0,5 г растительной сажи

И все это фильтруется. в горячем виде.

Фильтрат охлаждается до .температуры, 4 С, которая поддерживается в тече- 5 ние 4 ч., Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией промываются 3 раФ за при помощи 30 см (общий объем) 59 аце„гонитрила и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст, 2,7 кПа) и о температуре 20 С в присутствии поташа в таблетках. Таким образом получают 8,6 r (фенил-4-ниперидино)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, о которые плавятся при 200 С.

Hp и м .е р 24 . Аналогично приме- . ру 1, но заменяя 5-этокси-5-пирроли-: динон на 5-этокси-1:метил-2-пирроли-. динон, получают f-метил-5-(4-фенил-1-

-пиперазинил)"2-пирролидинон, в форме белых 1сристаллов, плавящихся при

84 С..

Полученные соединения обладают.. интересными фармакологическими свойствами, .которые позволяют их использовать в качестве антидепрессантов .

Они являются активными, в частнос-. ти, в испытании на антагонистическое действие против депрессии, вызванной тетрабеназином у,крысы, в дозах от 1

go 100 мг/кг, при введении препарата аодкожньа ипи стоматическим способом.

Наиболее: близким к предлагаемому по структуре и назначению является соединение А формулы

ОХ г ы БсО С(сН )р

Тест на определение токсичности.

Определяют дозу соединения (Dh ), которое после введения мышам через рот вызывает смерть 503 из них.

Тест на айтагонистическое действие. по отношению к депрессии, вызванной тетрабеназином у крыс. Крысам весом 130-170 r вводят подкожно тетрабеназин в дозе 10 мг/кг.

Через f5 мин наблюдают успокоенное состояние с сильной прострацией и птозом, Исследуемое соединение вводят крысам подкожно или через рот за один час до введения тетрабеназина. Животных помещают изолированно в секции из прозрачного стекла и наблюдают за ними в течение 30 мин, 1 ч,-1 ч 30 мин и. 2 ч,после инъекции тетрабеназина.

У каждого животного отмечают состояние глазничной щели: закрытие или открытие (по меньшей мере наполовину) ° Открытие глазничной щели свидетельствует об антитетрабеназиновом действии исследуемого соединения. го

1240359

Тетрабеназин (крыса) ЭЕ мг/кг

Пример Токсичность . (мышь)

ВЬ, мг/кг

Антикаталепсия к прохлорпемазину (крыса) ПС,О, мг/кг

13,2

5,3

100-300

100-300

11,6

9,2

100-300

20,5 б,2

100-300

100-300

100-300

13,7

100-300

300-900.8.

7,5

270

9,5

100-300.

300-900

100-300

10

25

450

40

100-300

Исследуют четырех крыс при введении им одной и 3-х или 4-х доз соединения;

Дозой 0Е является та, которая при максймальном действии устраняет птоз у 507 животных, которым был введен тетрабеназин.

Тест на антикаталвптическое действие. по отношению к прохлорпемазину у крыс.. Группе из пяти крыс подкажно вводят раствор прохлорпемазина в дозе

10 мг/кг (единая доза, содержащая в

5 мп/кг). При этой дозе прохлорпемазин .вызывает через 5 ч.состояние .каталепсии у 80-100Х животных, которое длится более 3 ч.

Через пять с половиной часов после введения прохлорпемазина вводят через рот или физиологическую сыворотку (контрольным животным), или исследуемое соединение (3-4 дозы соединения) в единой дозе, содержащейся в 5 мл/кг.

Животных подвергают трехпробочному испытанию в течение 30 мин, 1ч 30мин и 2 ч 30 мин после введения физиологической сыворотки или исследуемого соединения. Трехпробочное испытание заключается в том, что животное ста-.

1О вят стоя передними лапками на три поставленные друг на друга пробки (общая высота 13,5 см) и наблюдают за ними. Животное в состоянии каталепсии сохраняет позу, в которую его

f5 поставили. Так определяют дозу соединения, которая при максимальном действии способна снять состояние каталепсии у.50Х животных (DC — лечебная доза у 507 животных) по сравнению с

20 группой

Результаты биологических исследо». ваьий даны в таблице..1 240359

П одолжение уабддды

800

17

300-900

100-300

14 ок.40

300-900

75

800 !00-300

22 фД

Атоксичен при ок.135

900

23

100-300

100-.300

Сбедйнение А 300-900

Инактивный при

400

3.5

Составитель И.Бочарова

Редактор H.егоpoaa Техред В. Кадар . Корректор . M.Максимишинец

Заказ 3416/60 . . Тираж 379 Подписное, ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д..4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4