Способ получения производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров

 

Способ получения производных бензамида общей формулы R2 ОА, V /I (оУ-сшнси -ч/ УЧ . ) - . R, ОАг R, где R и RJ - водород, галоген, низший алкил; . R - низший алкил, бензил незамещенный или замещенный фтором; А - водород, низший алкил; А г. водород, низший алкил, ацил, причем если А и А один и тот же низший алкил, R этил, то или R, или R и R 2 - низший алкил, их гидрохлоридов или оптических изомеров , отличающийся тем, что соединение общей формулы где Rx(, R 2, А и Аг имеют указанные значения, взаимодействует с соединением общей формулы СО С .H2-N-CHi-O N 3 где R3 имеет указанные значения, С последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида, или оптического изомера . ьо UD 00 О ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН. (Я) 4 С 07 D 207 09

Н ПАТЕНТУ

Bq 0A нр-сн,-!. 3 м

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2)) 3543243/23-04 .(62) 3402586/23-04, (22) 20. 01 . 83 (23) 10.03.82 (31) 8101536-4 (32) 11.03.81 (33) SE (46) 30.06.86. Бюл . Р 24 (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (SE) (72) Геста Леннарт Флорвалл, Ян Ола Густав Лундстрем, Стен Ингвар Ръмсби и Свен Ове Эгрен (SE) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Каррер П. Курс органической химии. Л.: Госхимиздат, 1960, с. 277278.

Патент США Ф 3342826, кл. 260-294, опублик. 1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАИИДА, ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ (57) Способ получения производных бензамида общей формулы

Я (.)Л, О ссънсн (1

Я, ОЛг

3 где В,1 и R — водород, галоген, низший алкил;, R — низший алкил, бензил незамещенный или замещенный фтором;

А.! — водород, низший алкил;

А — водород, низший алкил, ацил, причем если А.! и A — один и тот же низший алкил, R — этил, то К,1 или Rz, или К4 и R низшии алкил, их гидрохлоридов или оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ra, R г, А! и Az имеют указанные значения, взаимодействует с соединением общей формулы где R 3 имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида, или оптического изомера.

1241986

3 (0,0081 моль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 65 С в течение

45 мин. После упаривания растворителя при 50 С в вакууме получают соответствующий хлорангидрид в виде мас5 ла, который растворяют в 10 мл хлороформа и получаемый раствор каплями добавляют к раствору -R (+) †1 †(4-фторбензил)-2-аминометилпирролидина в 15 мл хлороформа. Реакционную смесь1О перемешивают при 45 С в течение 1 ч.

Рас;воритель упаривают, остаток обрабатывают 50 мл 0,2 м аммиака и продукт дважды экстрагируют 100 мл простого эфира. После сушки над суль- 5 фатом натрия и упаривания растворителя получают 1,23 г сырого бензамида в виде масла. Гидрохлорид осаждают из простого эфира и перекристаллизовывают иэ этанола. 20

Выход: 0,80 r (77 ), т. пл. 219С (разл. ) . (а) — 93 (с=0,59, СНС1 ).

Аналогично примерам 1 — 3 получают указанные в табл. 1 соединения.

При этом свободное состояние получают путем растворения соли в воде с последующей обработкой раствором гидроокиси натрия, Используемое условное сокращение

30 рац. означает рацемат.

Опыты проводились на крысах весом 22:275 r. Крысы находились в клетках размером 40 х 25 х 30 см и за их поведением наблюдали по ис- З5 течение 5, 20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединения впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивался подкожно в за- 4О тылок. Такая доза и форма дачи позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожная дача апоморфина поз- 45 воляет также достичь достоверной гиперактивности. Непосредственно после впрыскивания указанных соединений в клетках помещали по одному животному. Стереотипность определялась двумя методами. Один метод заключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой:

О нет изменения проведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение;

1 периодическое обнюхивание;

2 непрерывное обнюхивание;

3 непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание.

Другой метод заключался в определении числа. животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состояла из 6 — 8 животных. Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу

ЭДр представляет собой дозу, которая снижает интенсивность стереотипности -на 57. по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД, представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность животных на 503 по истечении 60 мин. Дозы ЭД р определялись по кривым дозы и реакции (лог.), причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4 — 6 доэ при 6 — 8 животных на каждую дозу.

Результаты опытов сведены в табл. 2. Новые соединения сравнивались с сульпиридом» И-этил-2-(3-сульфониламино-6-метоксибензамидометил)-пирролидином. По данным табл. 2 видно, что новые соединения являются активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, новые соединения вероятно будут блокировать рецепторы допамина в стриатумной и краевой структурах. Кроме того, они проявляют лучшую антипсихотическую активность, чем известное средство. Так как между блокадой апоморфина и клинической анчипсихотической активностью существует тесная связь, новые соединения вероятно будут проявлять высокую антипсихотическую активность при их применении в медицине.

Новые соединения также сравнивались с сульпиридом после орального введения. Опыты проводились в соответствии с описанными методами.

Результаты опытов сведены в табл. 3.

Как видно по данным табл. 3, сульпирид больше не проявляет активности, тогда как новые соединения еще проявляют активность после орального введения.

1241986.1аблил

8, OA. ppy|нсн-I 3 х — „т

Б, 0А

Со еди. иение л, ;(R4

Rg г. пл. „

1 () Сану Н

2 . {") СН»(СНa)gН

З {} Ci C H;4 (} Br сн

Оо... 1 0(x

Са Hs

СН GÍ;, СН, СН, и ! 1 с„н

С Н- СН» СН

1074-.10 5

115--) 16

83-8 -.

Наело

С Н

С Н

СН-, СН5 ("} С Н 6 (-) сн,(сн,), сн, (-) СН,(СН, },CI

СН

Срн с и

СеН

СН СН,, Н Dl g

Яае о

141 -?

71!,5

7»

Н IH.

C@Hg

СН1(СНе) С Н

Н СН, Н СН-.

СН

Br

СдH - Н СБ, 55

С> Н И C!- 4

78,5

Н CFI ..i

59"60

Н СН, 18 (-) С Н

V».àñë0 ! 44-6

170-1

19 (-) СХ

2О () с Я, 21 рац Br

Н СН,1

82-3

{и- гекезн}

СН„

103-4

Н-С Н СНj, 22 (-) Вт

48-9

,и- ок-

;QU }

Сей Н СН 1

23 (") CI

8 (-) Н

Е () Н

10 () Н (-) Н

12 () Н

13 () Вт

14 (-) CI д () г

16 (-) С,Н .(-) с н, Наело !

01-2

170-1

2 49-250

61-63

136-7

I1 ), град Еыход, 7:

-85,4 {е 0,5,", .78

СНС1,} — -бч 76,5

{с"!,26; СИСI;,) 1241986

Продолжение табл.

R3

t

24 (-) Вт

Н-С Н, СН> Н НС МО-1 -78 (c-0,8; этанол) основание

25 (-) Br

У1ензнл СН3 Н НС1 207-9 (этанол) 79

26 (-) Вт

Н-С Ну Н . СНв HCI 137-8 -68 (с=О,!2; 82 метанол}

27 ран. Br

СН и Н

166-8 (этанол} 79,5

68-69 ао

HCI 100 -45,5 (основа- 75 (спеха- нне} нне) Н

Са Н CH Н HCI 100

30 (-) CI

83-33,5 (этанол)

74-6 -66,7о (lX аде- 72 тона) 73,5

С,Н С,Н, Н

С,Н С Н Н

С еисанне -8,6 (2X Н О} 80 через нехоторое время

33 (-) Вг

Та блида

Блокада апоморфина ЭЛ „ ммоль/кг внутрибрюшинно

Соединение, Стереотипность

Сульпирид (известный) 203

28

0,22

29 (в виде основания) 0,38

0,035

30 (в виде основания) .О, 14

0,46

0,30

>20

0,20

0,47

0,79

0,076

0,46

23

2,4

0,11

24 (в виде основания) 0,75

0,27

Соеди неиие

28 ран. Вт

29 (-) Br

31 ран. Br

32 (-) Br

l1p ep

Пример 3

CPs СНэ

С,Н,- СН Н

X т. пл., оС

Гиперактивность 20 (), г рад Выход, Х

"51,4 (2X эта- 76 нол) рН 10 3

1241986

Т а б -l : ö à 3

1 ф

Зд д„ ммоль/кг, через рот

Соединение, 11-

Г !

СтереотипГиперактивНОСТЬ ность

4,4

Сульпирид (известный) " 186

> -86 -Остав итель В . Иякушевя

Техред И,Попович Корректор О. Луговая

Редактор А. Долинич

Заказ 3619/60 Тираж 379

ВНИИПИ Государствечного комитета СССР по делам изобретений н Открь:;тий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие,, г. Ужгород„ ул. Проектная,