Способ получения производных пиперидинопропила или их фармакологически совместимых галогенидов

 

Способ получения производных пиперидинопропила общей формулы Чъ 0-снг cH-ciV O WrO-B J .где R и Rj - водород или низшая алкильная группа; R - водород, гидроксил или бензилоксигрутша; А - группа-N-N-, группа- -N-C-R,, где R/, - водород или низший алкил, группа ., где Xg, - группа-N-Rj-,где R - водород или низший алкил , УХ.- группа у с Z, где Z - кислород или сера, В - пиридил, бензимидазолинонил или, если А - группа X. то В - фенил, возможно замещенный низшей алкильной или алкоксильной группой или их фармакологически совместимых галогенидов, заключающийся в том, что соединенна обшей формулы (П) 1 0-СНг-СН-СН2- кГЛ-СН2-0-В JL vu - J . ш, где R и Rj - имеют указанные значения; ХН - аминоили пропиламино . группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) Q S со L. С О, где L. L , водород, низший алкил, галоген; гидроксил или галоген. to 4 S 00 Ч или с соединением общей формулы (lY) MeS Ч ( / С S, AlkO где Me -. металл; AlkO - низший алкоксил, с последующей циклизацией образовавшегося продукта в случае необходимости , бензолированием соединения (J), сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 209 04

ВСЕ(;»;х.

И IlATEHTY

L»

С = О, /

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3241895/23-04 .(62) 2879302/23-04 (22) 05 ° 02.81 (23) 11.02,80 (31) P 29 05 876,2 (32) 16 ° 02.79 (33) DE (46) 30,06 ° 86, Бюл, 11 - 24 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Вальтер-Гунар Фрибе, Хельмут Михель, Карл-Хайнц Росс, Фритц Видеманн, Гисберт Шпонер . и Вольфганr Шауманн ИЕ) (53) 547. 822.3,07 (088.8) (56) Патент США Р 4146630, кл. 424-267, 1979 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНОПРОПИЛА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ ГАЛОГЕНИДОВ (57) Способ получения производных пиперидинопропила общей формулы где R< и  — водород или низшая алкильная группа; — водород, гидроксил или бензилоксигруппа;

A — группа-N-N-, группа-.N-С-R, где Rp — водо род или низший алк ил, группа Х -У, где Х группа-N-R+,где R< водород или низший алкил, У . — группа с = 2, где Z - кисло„„SUÄÄ 1241987 А 3 род или сера,  — пиридил, бензимидазолинонил или, если

А — группа Х - Х, то

 — фенил, возможно замещенный низшей алкильной или алкоксильной группой или их фармакологически совместимых галогенидов, заключающийся в том, что соединение обшей формулы (И )

Я .

О СИ2-СН СН2- СНт-О В

ХН

Я1

НН2

2 где R и R — имеют указанные значения;

ХН вЂ” амино- или пропиламиногруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш ) где L4 — водород, низший алкил галоген;

L - гидроксил или галоген, или с соединением общей формулы ()у) MeS с, С = S, А11сО где He — металл;

Alk0 — низший алкоксил, с последующей циклиэацией образовавшегося продукта в случае необходимости, бензолированием соединения (1.), где R> — оксигруппа, и выделение. i целевого продукта в свободном ниде

i?4!o87 и1(и 1:. виде фяр"!Якологически совмес-тимог".. галогенида.

Изобретение относится к получению новых производных липе.эидинопро-. пиля общей формулы

8) ()-СН;-СН- Н; У-CH -()-8

Я

А

Ry где R и В - могут бь!ть одинаковы—

1 il ми или раэньп!и и Оэ«ячают ятом водорода низ(пую алкильную гр y":.— пу, Р— водород, гидроксил или бенэилоксигруппя,, А — группа — (1-11-, группа—

-N-С-В.,„,где RI, — водсрод или низший алкин,, группа Х, -У,, где Х,—

Озпячает группу где R,,- — водород или ни ший ялкил, У вЂ” О.-,.;;чае T 1.рупllу 0=-7., гце

7. кислород йули сева„

 — пиридил, бензими,.язони:— нонил или, если А — Оз-. начает группу Х, -;;,, то  — фенил, во змо 1((нс

ЭЯМЕЩЕННЫй НИЗ1ПЕй Яп-.-кильной или ялкок-сильной группой или их фармакологически ссгмес г1333ьс( галогенидов, обладаащих сосудоряспн. >n-ющпм действием, Бель изобретения — разработка >я †. основе известного метода, способа получения новых соединений, обг1адян>щих ценными фармакологическими свойствами, повьппенного действия., Изобретение иллюстрируетс: clio;ió-ющими примерами, Пример 1. 4 — (2-Окси-3--) -,феноксиметилпиперидино(-пропокси)-2бензимидазолинонгидрохлор1!д, 23,0 г 2,3-диамино-1 †(2-окси-3-)

-4-феноксиметилпиперидина(-пропокси)бензилтригидрохлорида рас.тВОряют в

600 мл вод, В э"от раствор в течеьи!е 40 мин вводят фосген. !продукт

1(ри((;iëëII.,ÿllèè отсасызают,, смешивают (500 мл 1 орячего этаноля, обрабаты13 Я!0 ". I I< T v i 3 I I p(.. в ян нь(м у Г л е м и О с ярд Я10 т

2, 5 .1 просто. О эфира., Пос.1е повторной 1: peI .piiñ cяллиэации и= этянола и

i3Оды (От >Г:с3 ие . ;,) пол аю (3 Г (,3!,, От .:;p. !и) . идрохлоридя: с т, г л, : - -"- (- .:46 С (,с! . табл., ) .

П io и 1. 1. е р 2, 4-- 2 !1ивялоилокси-3- (4-()Eío;(ci.ìåòIIëïèi3eðI;,(Hío)— — .. ро Окси -2--бензимидазолинонгидро".:,. l(3 13 I/i

5.,0 г:-,-,2-окси-3- (4-фенолокси; с-чл 1иперидино)-пропокси)-2-бенэигц3яэолинона,получение см.пример 1) добавляют к 31,5 дг расплявгенной

::-!г3я IHIIQHGA 1(Iicëoòû и смешивают с 1 . ? 8 1 ангидрида пивялиновай кислО, ы, L те -!ание 5 дней перемешивают .Ои камна-,ной температуре. зятем выoiII3àIoò:-: 100 мл ледяной воды, нейтр-:,,IH: oói(OI разбавленным аммиаком 1: . О),, э кстря гируют, дихлорметанон, росушивают над сульфатом натрия и (ушяют . Остаток промывают эфиром, рястворл1ат в спирте и смешивают с (I O Ã! ß Ьl 0 и 1< И С Л О " О й, 1. осле сгуш,ения подвергают пере,:.ристяллиэации иэ 20 мл этанола. По. учают 3,,65:- (567 От теории) соео ,,1н(11 1-..; C т.iiJI, 168-1 0 С, р 11 11 p p 3 „4-(2 — Окси — 3 — (-4— :;енс кспм е тилп и еридико ) — пропок с и

-o,i-"диметил -?-бензимида.эолинонгидРО; гОРг!Д., Анаю..огичнс примеру 1, .,.2, 3 — диямино--,, 5.-диметил-i — Г12 — окси-3- 4-фенок(име тилп1313: Epl!florio) -Ilpolloкси — 6F Hэол pu:идрохлорида.йадвергBI т вэяимодейс-вню с фосгеном. Выход соедине0 ния составляет 247, Т.IIII. 270 — 275 С, Применяеыьгй в качестве исходного материала 2,3-диамино-4,5-диметил--1-- 2-Окси-3 -(- -феноксиметиппипери1О хлорид, Т,пл. 236-237 С, из метанола получают аналогично примеру 5 из 2,3-диамино-1 — 12-аксн-3- (4-13-метилфеноксиметил)-пиперидино) -пропокси )-бензола и ксантогената калия.

Пример 7. 4- 2 — окси-3 -(455

-феноксиметилпиперидино)-пропокси —

-7-метил-3-пропил-2-бензимидазолинон °

3 1241 дино)-пропокси -бензолтригидрохлорид получают следующим образом. (15,9 г 2-амино-1 †(2,3-эпоксипропокси 4,5-диметил-3-нитробензола и

2,8 г 4-феноксиметилпиперидина при обратном потоке нагревают в 300 мл этанола в течение 5 ч.

Охлажденный раствор добавляют к

1,0 г окиси платины в 100 мл этанола, затем гидрируют-при комнатной температуре, После фильтрации подкисляют разбавленной соляной кислотой и сгущают. Остаток помещают в этанол с водой, обрабатывают активированным углем и после сгущения получают 28,4 г (84% от теории ) с т,пл, 144-148 С.

Аналогичным образом, получают а) ,4- (2-акси-3- (4-(4-карааксамидофеноксиметил)-пиперидино! -пропокси )-6,7-диметил-2-бензимидазолинонгидрохлоО рид с точкой пл, 311-3!3 С (этанолвода) и 29% выходом из 2,3-диамино-1 вЂ!2-окси-3-(4-(4-карбоксами офеноксиметил)-пиперидино 1-пропокси -4,5-диметилбензолтригидрохлорида и фосгена, Пример 4. Аналогично примеру 1 получают соединения, указанные в табл.2 °

Пример 5, 4-(2-Ок си-3-14-(2-метоксифеноксиметил) -пиперидино)— пропокси -2-бензимидазолинтионгидрохлорид, 6 1 г 2 3-диамино-1 — 3,2-окси-З-Г43 3 35

-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидийо -пропокси1-бензолтригидрохлорида смешивают с 12,0 мл 1н ° раствора метилалата натрия и сгущают до сухого состояния. Остаток растворяют в 15 мл

40 этанола и под азотом в течение 6 ч кипятят с 2,1 г ксантогената калия, Фильтруют в горячем состоянии перекристаллизации иэ этанола получают

1,26 r (22% от теории) соединения с т,пл, 212-215 С °

Пример 6. 4 — 42-Окси-.3-14— (3-метилфеноксиметил) -пиперидино j-пропокси -2-бензимидазолинтионгидро987 4

Аналогично примеру 1 из 3-амино-l—2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)— -пропокси)1-4-метил-2-пропиламинобензолтригидрохлорида и фосгена получают 54% соединения с т,пл, 234-235 С, Необходимь(й для этого исходный материал получают следующим образом, 1540 г 1-!2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси1-4-метил-2,3-динитробензола (см, пример 4а) в течение 3,5 ч нагревают до кипения, в 12 мл N-пропиламина, После охлаждения изолируют 8,8 r (59% от теории) кристеллинескога 1-(2-акси-3-(4-феноксиметилпиперидипо) -пропок си) -4-метил-2-пропиламино-3-нитробензола с

О т.пл. 91-93 С, Это соединение с помощью окиси платины гидрируют до желаемого 3-амино-1 — (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси -4-метил-2-пропиламинобензола, П р и и е р 8, 4-(2-Окси-3- (4 — (4—

-2-бензимидазолинонилоксиметил)-пипериднна1 -прапокси1-6-метилбензотриазолгидрохлорид.

7,7 г 2,3-диамнно-1 — (2-оксн-3-44- вЂ,(4-2-бензимидазолинонил-оксиметил).—

-пиперидино) -пропокси)-5-метилбензолтригидрохлорида растворяют в 45 мл воды и !7 мл ледяной уксусной кислоО ты. Охлажденный до 0 С раствор смешивают с 1,0 г нитрата натрия в 1,6 мл воды и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, Выделяют твердый продукт осаждения и перекристаллизовывают из этанол/уксусного эфира. Получают 3,4 г (50% от тео(3 рии) соединения с т.пл. 227-230 С.

Диаминосоединение, применяемое в качестве исходного материала, получают следующим образом °

6,72 г 2-(2,3-эпоксипропокси)-4-метил-6-нитроанилина и 7,10 г 4-2-бензимидазолиноннилоксиметилпиперидина в течение 8 ч кипятят в 200 мл этанола. Раствор добавляют к 0,3 r двуокиси платины в 100 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении ° Фильтруют, подкисляют соляной кислотой в эфире и отсасывают 7,7 г 2,3-диамино-!—

-32-окси-3- f4-(4-2-аензнмидазалпнонилоксиметилЗ-пиперидино) -пропаном!—

-5-метилбензолтригидрохлорида.

П р и и е р 3. 4-(2-Окон-3- (4-(2-пиридилоксиметпл)-пиперицино) -пропокси-7-метилбензимидазолгидрохлорид, 5 1241<

18,0 г 2,3-диамино--1 †(2-окси-3-!4-(2-пиридилоксиметил)--пиперидино ;—

-пропокси)-4-метилбенэолтригидрохл<-рН да в течение 2 ч кипятят в 60 мл муравьиной кислоты. Муравьиную кисго ту

ПОЛНОСТ1р1<1 ОТГОНЯЮТ, КИПЯТЯТ B ТЕЧС-IHP

2 ч в 60 мл 2н. соляной кислоты, осветляют активированным угJIeM и сгущают до сухого состояния, Остаток кристаллизуют из 160 мл этанол/40 мл метанола. Получают 8,5 г 54/c от те<> ории) соединения с т,пл. 188-190 Ср которое может быть путем бенэолирования переведено в соединение по примеру 13.

à — 1

Пример 10. 4- (2-Окси-3-14-†(2-пиридилоксиметил)--пипериди о)—

-пропокси) -2-метилбензимидазолгидрохлорид.

Б 50 мп ледяной уксусной ислош1 кипятят 9,6 г 2, 3-диамино-1- 2-окси-3-1< — <2-пиридилоксинетил,-пипериднно) -пропокси — бенэолтригидрохлори,<а в течение 3 ч, После сгущения до сухого состояния, частично образованное 2-О-ацетилсоединение омыляют в 50 мл 2н,соляной кислоты в течение 2 ч при кипении, После осветления активироэан ым угЛЕМ СГУШаЮТ И КРИСТЛЛЛИЗ>гЮТ ИЗ 3Td иола/уксусного эфира. Изол<1рук>т 2>3 (277. от теории) соединение с т,плт

166-169 С, Пример 11. 4- 2-экс:.-3- 14— (4-ацетамидод>еноксиметил} -пипер11ди< > но 1-пропокси -l-формилиндолин.

3,3 г Д-12-окси-3 — 1 — <<-ан>нноф н" оксиметил) -пиперидино) -»po!IQKcH)-1— формилиндолина (получение см,пример 155) перемешивают со смесью 25 11лд„, ангидрида уксусной кислоты и 25 мл пиридина в течение 10 ч при комнатной температуре„ сгущают в вакууме и растворяют в воде и дихлорметане.

После нейтрализации бикарбонатом нат- „ > рия органическу1о фазу отгоняют и по.— лученный остаток в метаноле ". раство-ром метилата натрия переводят в желаемое соединение, Экстракцией путем встряхивания между дихлорметаном и >О водой и упариванием органической <разь: получает I,o г <277 от терре<и) < — 12—

-окси-3-(4-(4-ацетамидофеноксиметил)—

-nHIIepHpHHo) -»po»oxeH )-1 -формилиндолика с т.пл ° 177-179 С (аи.табл,3) и р и и е р 12, — 12-окси-3 — << — (2-пиридилоксиметил) -.пиперидино !пропокси) -2-аксиме тилиндолбенэоат, 187 6

K суспензии 1 г литийнатрийгидри,:<а в 125 мл абс,тетрагидрофурана добавляют по каглям раствор 4,6 г 4- 2-окси-3- 14-(2-пиридилоксиметил)-пилеридино! -пpопoкси) — 2-этоксикарбонилиндола (1:олучение см,пример 18 е) в

125 мл абс. Тетрагидрофурана, перемешива<от в течение 30 мин, разлагают при ох<паждении раствором хлорида натрия -» раствором 10н. едкого натра,

4,0 г,74/ от теории) соединения с т !-,-т, 76>-78

1. р и м е р 13, 4- 2-Бечзоилокси- Э- I 4- (2-пиридилоксиметил) — пипери,;и»а I--11ропокси -7 †мет-бензимидазолгидрохлориц.

6у37 г 4-!2 — окси-3- 14-(2-пиридилоксимети<п1) --»EinepHpHHOI-пропокси )-7-метилбензимидазола (получение см пример 2), 19,5 г бензойной кислоты и 2,12 г ангидрида бенэойной кисло ..ь1 в гечение 2 ч нагревают при кипе1ОО мл бензола и 25 мп диметилформамида., После удаления растворителя остаток помещают в 100 мл воды, подщелачиваю.> IОСУН11<ВаЮт < ЭФИРНЫМ РаетВОРОМ СОс>янои кислоты, После добавления изо:.:ропанола и эфира кристаллизуется

21 г (41;У. от теории) соединения с

;, текучести 178-181 С, 1l р и и е р 14, 4- 2-Бензоилокс — 3- (4 — (2-г<иридилоксиметил) -пипери;1»но 1, -r!pu!!окси - 7-метилбенэимидазол, ид >ох.порид, 20,0 г 2,3-диамино-1 в 2-бензоилoE<си-3 — 14-(2-пиридилоксиметил) -пипер 1дино..! пропокси -4-метилбензолтригид:>охлорида кипятят 2 ч с дефлегма-iHeA в 60 мл муравьиной кислоты, Полостью о гоняют муравьиную кислоту, кипятят 2 ч в 60 мл 2н,соляной кислогь1,, осветляют активированным углем

1ронцентрируют досуха. Остаток кристалл:-.1зуют из 160 мл этанола 40 мл етанопа, lк>лучают 7,8 г (50K от теории)

Полученные соединения проверялись

o".HoñèTå<1üío их сосудорасширяющей и

1о-блокирующей активности. Так как обз свойства не могут исследоваться

1241

Вычисление равно эквивалентных доз (ДЕ о„, „„НД,О/ ) и частного производились на логарифмической осзо нове из 4-6 отдельных опытов, Испытывались следующие соединения °

Пример 1а 4-(2-Окси-3-(4-112-бензимидазолинонгидрохлоР 2

Пример 1в 4 — 12-Окси-3-(4-)-пропокси -2-бензимидазолинонгидрохлорид;

Пример 1е 4-(2-Окси-3- 14-(2-пиридилоксиметил)-пипери40 дино> пропокси1-2-бензимидазолинонгидрохлоРН 3 1

Пример 1ж 4- 2-Окси-3-14-) -пропокси -2-бензимидазолинонгидрохлорид;

Пример 4а 4- (2-окси-3- (4-феноксиметилпиперидино))

-7-метил-2-бензимидазолинонгидрохлорид.

7 в отдельной опытной модели, выбираются различные опытные установки. а) Испытание на сосудорасширяющую активность, Раси|ирение кровеносных сосудов становится заметным благодаря снижению артериального давления, Кроликам давали для наркоза-уретан. Для непрерывного измерения артериального кровяного давления в А, femoralis имплантировали катетер. Измерение кровяного давления осуществлялось при помощи электромеханического преобразователя давления (Statham

Р230 в), Импульсы записывались на самописце прямой записи и после калибровки определялись при помощи ртутного манометра, После определения исходной величины обе сонные артерии (А,Caratis) закрывались на 2 мин и временно таким путем повышалось артериальное давление (CSE-рефлекс), Затем испытуемое вещество при самой низкой дозе испытания (0,125 мг/кг) впрыскивалось 2 внутривенно и позднее через каждые

8 мин снова впрыскивались при логарифмически возрастающей дозировке (сомножитель 2 ) испытываемые вещества и снова проявлялось CSE (дозы .

0,125, 0,125, 0,25,..., мг/кг)

Вещества, которые при этих условиях ослабляют повышение артериального давления при CSE являются сосудорасширяющими, У испытываемых веществ вычислялась доза, которая снижает CSE — рефлекс на 30 мм рт.ст, ЕД д4>

Так как в каждом опыте доза оповышалась до тех пор, пока животное не умирало от токсических явлений, мо>кно было определить для каждого животного смертельную дозу (летальную дозу, ЛД). Из индивидуального частного ЛД.ЕД О мм рт.ст, вычисляется терапевтический указатель °

В некоторых случаях нельзя было определить смертельную дозу, так как предел растворимости лежал ниже, чем

987 8 предел совместимости (обозначается в табл,4 знаком больше). б) Испытание на,Р -блокирующую активность °

Фиксировали кроликов в деревянных клетках, сердечная частота у бодрствующих животных выродилась через точечные электроды и считывалась на счетчике частоты (время измерения

15 с) ° Через ушную вену впрыскивали сначала внутривенно 1 мг/кг изопреналина, что вызывало повышение сердечной частоты приблизительно с 200 ударов/мин до 330 ударов/мин. Затем внутривенно вводились в возрастающей дозировке испытываемые вещества (см, метод а) и снова подсчитывалась сердечная частота после иэопреналина, Торможение тахикардии от изопреналина можно считать блокадой. Определялась доза испытываемых веществ, которая наполовину ограничивает (НД > ") повышение тахикардии от изопреналина.

Данные из обоих опытов отражены в табл.4.

124)с87

Т,пл, С (растворитель) Выход от

Наименование теории, 7

1б2-! á4

42 (Метанол) 40

2?7-229 (Метанол) из

257-258 8 (Метанол) из

245-247 е) 4 — 12-Окси-3 — (4- (2-иетоксифеноксиметиг:) -пиперидино )-пропокси: -2-бензимидазолв(йонгидрохлорид

Г

2,3-диамино-1- ? -окси-3- (4- (2-меток сифенок-симетил) -пиперидино)—

- пропокси -бензолтригидрохлорида и фосгена

6) 4-.12-окси-3 — (4 —, 3-иетилфеноксиметил)— пиперидино) -пропокси —

-2-бензимидазолинон- гидрохлорид к

2,3-диамино-1- 2-окси-3- (4- (3-метилфеноксиметил)-пиперидино)— пропокси -бензолтригидрохлорида и фос— гена в) 4 — (3 — (4-Феноксинетип— пиперидино) -пропокси)—

-2-бензимидазолинонгидрохлорид

2,3-диамино-2- 3-(,4-феноксиметилпиперидино) -cponocc«j-пен— золтригидрохлорида и фосгена

4 — (2 - Ок с и -3 — (4 -ф е но к с к(-метилпип еридино ) -и ропокси (-6-метил-2-бен) зимидазолинонгидрохлоТаблица 1

1241987

3 (Этанол) из д) 261-262 (Ацетон) )8 из е) 62 из ж) 223-226. (Метанол/вода) 20 хлорид из з) 25 хлорид из

2, 3-диамино-1 — 2-окси-3-(4-феноксиметилпипери дино)-пропокси|-5-метилбензолтригидрохлорида и фосгена

4-f2-Окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси -6-третбутил-2-бензимидазолинонгидрохлорид

2,3-диамино-1 †-окси-3†(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -5-третбутилензолтригидрохлорида и фосгена

4- (2-Окси-3- (4- (2-пиридилоксиметил)-пиперидино1 -пропокси) -2-бензимидазолинонгидрохлорид

2,.3-диемиио-I -{ 2-окси-(4— (2- пиридилоксиметил)—

-пиперидиио) -прапокси)-бензолтригидрохлорида и фосгена

4- (2-Окси-3- (4- (2-Сеиеимидазолинонилоксиметил)—

-пиперидино) -пропоксиj-3-бензимидазолинонгидрое

2, 3-диамино-1- 2-окси-3— t4-(4-2-бензимидазолинонилоксим тил)-пиперидино)-пропокси -бензолтригидрохлорида и фосгена

4 — 12-окси-3 — 44-44-метил)—

-2- (-пиримидилоксиметил)—

-пиперидино) -пропокси) -2-бензимидазолинонгидро2, 3-диамино-1- (2-окси-34-(4-метил-2-пиримидил-L-

-оксиметил) -пиперидино

-пропокси -бензолтригидрохлорида и фосгена

12

Продолжение табл ° 1

195-197 (Этанол/метанол) 152-155 (Этанол/метанол) 12414)87

13 а б и и ц а 2

1.пл, . Г

Наименование

Выход от теории, растворитель

39-141

i 3 (Зтанол/уксуспый эфир) из

3!) — 14 (гидрохлорид

29«-29б Ìåòàíîë/âîäà) из а) 4-) 2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -7-метил- 2-бензи.)идазо.линонгидрохлорид

2, 3-диамино-1-(2-окси-3— (4-феноксиме тилпиперидино) -пропокси -4-метилбензолтригидрохлорида и фосгена б) 4 — )2-Окси-3 — (4 — г2-метг фc:tфеноксиметил)-пиперидиыо)

-пропокси)-7-метил-2-бензимидазолиновгидрохлорил

2,3-диамино-1 в 2-окси- 4 вЂ(2-метоксифеноксиметил)

-пиперидцно) -пропокс)-. -чI

-метилбензолтригидрох;)о-. рида и фосгена г е) 4-)2-Гаси-3-)4 — (2-ме:с; с:.

-4-метилфе..oI< симетил) -)IH перидино) — пропок си 1-7 -метил-2-бензимидазолино,—

2 3-диамино — 1 — 2-окси-3- 4-42-метокси-c: -— метипфеи— оксиметил -пиперидино, —

-пропокси -4-метилбевзол.— тригидрохлорида и фос .епа г) 4-(?-Окси-3 —;4 — (4-карсокст— мидофеноксиметил)-пиперидино) -пропокси (-7-метил-2-б взимидазолинонгидрохлорип )7

2,3-диамино-1 в 2-окси-3-(4- 4-карбоксамидофеноксиметил)-пиперидиио)-происк.-I)

-4-метилбензолтригидрохло) рида аморфикй) и йосгеке

27"-274 (И е- т а нол ) 2 Я вЂ” 250 (Ь оп)) о)) анолО Тсано Ji 2 г

i 241987

Таблица 3

Т.пл,, С

0 (растворитель) Наименование

Выход от теории, 7.

127-128 (Метанол) 10 из

Таблица 4

-Блокирующая и сосудорасширяющая активность

1ЭД Зр qð„3(g НД в)%

),сосудорас- (p-блокируюширяющая щая активактивность, ность, мг/кг мг/кг внут- внутривенривенно) IHQ) Активный материал

16130

1673

1120

В

>4000 (14,3

4000

280

Пример lа

16000

1156

880

) 32000

> 11200 .>26000

866

300

lв

> 21

1520

885

) 12

) 106

920

171

lж

1018

240

lа

Ф

А = 4- j2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1 -индел

Ф)1

В = 4- (3- (4-феноксиметилпиперидин) -пропокси1-Венаимидааол Составитель И, Бочарова

Редактор М ° Недолуженко Техред И.Попович Корректор

Л, Патай

Заказ 3619/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r Ужгород, ул. Проектная, 4 а) 4-22-Окси-3-(4- (4-метансульфониламидофеноксиметил)-пиперидино)-пропоксн)-1-формилиндолин

4-)2-окси-3-(4- (4-аминофеноксиметил)-пиперидино1— пропокси)-1-формилиндолина и хлорида метансульфокислоты

ЛД (токсичная доза, мг/кг внутривенно) U1/3 - 3&(4(й Hg (индивидуальный логарифмический расчет)