Способ получения замещенных производных имидазола

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3CF":"!>" "- ".

»»

» 4

%aLN0È

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ при

R!! Pg ! l при В=-С = С д б 2 (! з н 1

Кч

1 где при В= — С-! 5

Н»

В -Н, 2-С1, 2-СН3 °

4-СтHs» R3-Н, 3-СН, 4-СН

6-СН,; кч-СН3, С Н5»

-© сн

CI42.

Ц

R5-Н, ОН или В=- С -, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3463047/23-04 (22) 09.07.82 (31) 81/21333 (32) 10.07.81 (33) (46) 06.86. Бюл. i¹ 24 (71) Фармос Ихтюмя Ой (FJ) (72) Арто-Иоханнес Карьялайнен, Кауко

Ойва Антеро Куркела и Эско Калерво

Похьяла (F7) (53) 547.781/785(088.8) (56) Мищенко Т.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии.

M. Химия, 1982, с. 320, 146, 106. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА общей формулы

„„SU „„1241990 А 3

gg 4 С 07 D 233/64//А 61 К 31/415 кб

В=-СН-СН- К„ -Н;

Н -2-СН, RЪ-6-СН3, R -Н, СН » СН»СН, Кт "

К -Н, СН,;

К» 2 Снз» 2 С1!

R 3-6-СН3, 6-С1;

К,-Н, СН3,.

- R --Н,,СН отличающийся тем,что соединение общей формулы н с-oR„

1 R1

Y. где К,! имеет указанное значение, Кю — алкил или арил; у=Н или бензил, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы

82

Ha1Ng — (свдп 3 где Rz, К имеют указанные значения; п --0,1, и получаемое соединение подвергают гидрированию или, если необходимо, вводят в реакцию с КНЯО и, если необходимо, подвергают гидрированию образовавшийся продукт.

1241990

Изобретение относится K новым производным имидазола общей формулы !

ku где при В=

Р.g к„=Н;

Rg -Н) 2-01) 2-CH „, 4-С,Й;;

R -Н, 3-СН, 4-СН . 6--СН, R>(-СН 3, С Н, -©

СН (Ц, ((R -Н, ОН или В= — С-. а ( при В=-СН-Ci - Рл=Н;

R -2-СН, Еь-б-СН ; в -Н, СН»! СН СНА!

Я-7 -Н СНЗ, СНгСНЗ, е, I ( при В=-С=C- Нл-Н, СН, Rg -2-СН, 2-С1, Е,-б-СН, б-с1;

R;-Н, СН ;

К =Н, СН„, обладающих противогипертоническими свойствами.

Цель изобретения -- синтез новых соединений, облацающих ценными свойствами.

Соединения общей формулы и их нетоксичные соли могут быть исполь-зованы в качестве антигипертоничес-. ких средств для лечения млекопитающих а

Пример 1. 4-(", -Бис(-2-метилфенил)оксиметил)-5-метилимидазол.

4,9 г (0,2 моль) сухих стружек магния покрывают 50 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до ки- — 5О пения и раствор 34 r (0,2 моль) 2-бромтолуола в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям при такой скорости, чтобы получить плавное течение реакции. После того как добавление закончено, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником примерно 30 мин до тех пор, пока (лагпиевая стружка не будет больше вступать в реакцию. РеP акционную смесь охлажда(от до 50 С н добавляют маленькими порциями

9,3 r метилового эфира 5-метил-4-

-имидазолкарбоновой кислоты. После завершения добавления смесь нагревают с обратным холодильником еще

2 ч и растворитель отгоняют с получением примерно половины первона-(ального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 300 мл холодной воцы, содержащей 15 мл концентрированной серной кислоты. Перемешив(ние продолжают еще 15 мин и эате(м смесь фильтруют Осадок, отфильтрованный от кислотной воды, кото(;(й является сульфатом соединения, экстрагируют хлороформом. После упаривания сырой продукт перекрис= таллизовывают из ацетона, т.пл. 169171 С, П р и м e p 2.(ф-Бис(2-метилф"=.плл)оксиметилJимидазол.

Реагент Гриньяра получают из

63,4 г О-бромтолуола и 9,6 г Ilg-стружки в 20 мл ХГФ. К этому раствору добавляют !2,6 г метилового эфира 4о — имидазолкарбоновой кислоты при 50 С реакционную смесь нагревают 5 ч.

С, å.ñü сливают в холодную воду, которая сод ржит 60 мл концентрированной

ЫС1. Гидрохлорид продукта отфильтровызают, промывают хлороформом и перекристаллизовывают из изопропанола; вь.::оп 23 г (73/), т.пл. 178-179 С.

Выделение гидрохлорида достигается в смеси вода-этанол с гидроокисью натрия, т.пл. 138-140 С.

ll p и (л е р 3. 4-(((,, (-Дифенил)оксиметил-5-метилимидазол.

Соединение получают способом, onu"à Hhn! e примере 2, за исключением того, что используют бромбензол вместо о-бром..олуола и метиловый эфир

5--метР !-4-имидазолкарбоновой кислоты вместо метилового эфира 4-имицазолкарбоновой кислоты; выход !8,5 г (70/), т.пл. 188-190 С (как основание из этанола).

Пример 4. 4-Ц -(2-Метилфенил )! -2-метилбензил) имидаз ол . . 4-(1., --бис(-2-метилфенил)оксиметил)хмидаэол растворяют в !00 мл уксусной кислоты. Добавля(ат 100 мг Pd/C и реакционную смесь усиленно перемешивают в атмосфере водорода примерно при 60 С до тех пор, пока не заверчерез трубку, перорально в же3 241 шится реакция. Затем смесь фильтруют и перегоняют до меньшего объема, Добавляют 70 мл воды, смесь промывают дважды 20 мл хлороформа. Водную фазу подщелачивают NaOH и экстрагируют хлороформом (3» 40 мл). Объединенные экстракты хлороформа промывают водой (1x10 мл) и сушат над NazSG . Раствор упаривают досуха. Выход 93%, т.пл.

228-231 С (из этанола) . Гидрохлорид 1р в этилацетат-изопропаноле: т. пл, 245-254 С.

Пример 5. 4-(о(-Фенилбенэил)

5-метилимидазол.

Соединение получают из 4-(ос, --фе- !5 нил)оксиметил-5-метилимидаэола в соответствии со способом, описанным в примере 4. Выход 69%, т.пл. 198204 С (из этанола).

Пример 6. 4-(-(2-Метилфенил)-2р

-о -(2-метилбензил))-5-метилимидазол.

Соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, с использованием 4-jg,î(-бис-(2-метил фенил)оксиметил) -5-метилимидазол в 2 качестве исходного материала. Выход

79%, т.пл. 178-180 С (из системы вода-этанол).

Пример 7. 4-t(-(2,3-Диметилфенил)-o(-метил)оксиметил)имидазол, ЗО

1-(4-имидазолил)-1-(2,3-диметилфенил)этилен и 4-((-метил-2,3-диметилбенэил)имидазол.

Для получения 2,3-диметилмагнийбромида на первой стадии 4,9 г сухой магниевой стружки покрывают 50 мл сухого ТГФ. Смесь нагревают до кипения и раствор 37 г 2,3-диметилбромбензола в 50 мл сухого ТГФ добавляют по каплям с такой скоростью, рр чтобы получить плавное течение реакции. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником

30 мин до тех пор, пока стружка магния не перестанет вступать в реакцию.

Таким же образом в другой колбе метилмагнийбромид получают из 2,4 г магниевых стружек и 9,5 г метия бромида в ТГФ. 50

Еще одну колбу с 12,6 метилового эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты добавляют к 100 мл сухого ТГФ и смесь перемешивают при нагревании примерно до 50 С. К этой смеси добавляют ранее полученный раствор 2,3-диметилмагнийбромида и сразу после этого раствор метилмагнийбромида. Для за990 вершения реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов. Затем растворитель отгоняют с получением примерно половины первоначального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 350 мл холодной воды, содержащей 50 мл концентрированной серной кислоты. Перемешивание продолжают еще 15 мин и затем смесь фильтруют. рН фильтрата доводят до слегка основной среды и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 50 мл). Объединенныв-, экстракты метиленхлорида промывают водой и упаривают досуха.

Остаток, который содержит сырой

4-((-(2,3-диметилфенил)- -метил)оксиметил):-мидазол, далее очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя хлороформметанол в качестве элюента.

1-(4-Имидазол)-1-(2,3-диметилфенил)-этилен затем получают из указанного продукта путем нагревания его с кислым сульфатом калия при 136 С. Т.кип. основания 137-

1400С.

4- {4-Метил-2,3 — диметилбензил)пмидазол получают путем гидрирования с катализатором Pd/C в 2 н. НС1 в соответствии с описанным методом.

Таким же способом были получены следующие соединения: 4-(cC-метил-2,6-диметилбензил)имидазол, т.пл, (оксалат):98-99 С; 4-(k-этил-2,3-днметилбензил)имидазол, т ° пл. (HCl-соль):175-177 С; 4-{o(-бутил-2-метилбензил)имидазол.

Физические свойства соединений общей формулы T представлены в табл. 1.

Антигипертонические свойства предлагаемых соединений определялись следующими методами.

Крысы типа Спраг-Доули нормального веса были сначала анестезированы уретаном. После этого бедренную артерию соединяли при помощи полиэтиленовой трубки с датчиком кровяного давления. Испытуемое соединение вводили в бедренную вену или внутрибрюшинно и кровяное давление и частоту пульса записывали при помощи записывающего устройства. В опыте по определению антнгипертензивяых свойств использовали крыс типа Вистара. Испытуемое производное вводили

$ 1241 лудок. Кровяное давление измеряли е на хвосте, используя непрямой бескровный метод.

Точка плавления, С

Соединение

Спектры

208-210

Ip -ЯМР: б С:ОС

7,19 (1Н,С);

4,52 (2Н, кв (ЗН, дб) 1Зс-HMP (в виде гидрохлорида): бС1) 0

139,8 (1С,С); 139,1 (1С, С); 137,6 (2С, C)j 134,9 (1С, д); 130,8 (2С, д);

128,4 (1С, д); 116,6 (1C-д); 32,8 (1С,д);

20,6 (2C, кв); li7,0 (1C, кв) 141-ЯМР (HCl-соль): 1,708 (д, ÇH); 2,370 (широкий.с, ЗН) „ 4,688 (KB ° 1H); 4,933 (С, 2Н); 7 079 7,263 (м, ÇH); 7 361 (С, 1H); 8,780 (С, 1H)

13@-ЯМР (НС1-соль). "сигналы при млн. д.

16,529; 21,917; 22,462; 34,662; 117,881;

126,660; 128,385; 131,079; 135,650;

136„952 140,161; 140,163; 142,855

1!1-ЯМР (НС:I-соль): l,63 (д, ÇH); 2,40 (Су .-ЭН 11 4. 52 (КВ е 1Н) 6

5„10 (С, Н(О); 6,9-7,2 (м, ЗН); 7,36 (С, 1Н); 8,,83 (д, 1Н) 4 (о -Метил-2-хпорбензил)-имидаэол

Оксалат: 214-216

НС1: 175-177

4-(4-Этил-2,3-диметилбензил) имидазол

4-(((-Метил-2,4-диметилбензил имидаэол

НС1-соль: масло

4-(o(. †Ìåòèë-4-этилбенэил)имидазол

НС1: 96-100

4-(С-Метил)-бен эилимидазол

НС1: 97-98

1!1-ЯИР (НС1-соль): 2,104 (С, ÇH); 2,3!3 (С, ÇH); 5,187 (С, 2Н); 5 358 (С, 1Н); е

4-((4-Метил)- HC1:

-2,6-диметилбензил)имидазол

4-((4-Метил)- HCI: 161-165

-2, 3-диметилбен зил| имидаэол

4-(K-Метил-.2- Hc l: 156-160

-ме тил бе н з ил) имидазол! -(4-Имида- . Основание: эол)-l-(2,3- !37-140

990 Ь

Противогипертоническое действие соединений общей формулы 1 представлено в табл. 2, Таблица 1

11,4 (1Н, широкий);

6,83 (3H, С); 6,56 (1Н,С);

6); ?,11 (6Н,С); 1,63

1241990

Продолжение табл. 1 -диме.тилфенил ) этилен

HCl: 260-262

Оксалат: 161-165

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-nponzm) имидазол

HC l 1 94-1 98

4-(2-(2,6-Диметил-2-этилэтил )J имидаз ол

Оксалат: 76-179

НС1: 257-258

НС1: 210-212

4-)?-(2,6-Дим е тилфенил)-l-меНС1: 250-252 тилэтинил

-5-метилими— дазол

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-1-метилэтенил) имида зол

4-(2 †(2,6.-Диметилфенил)-1-метилэтил) имидазол

4-(2-(2,6-Диметилфенил ) -1 -этилэтенил)имидазол

4- j2-(2,6-Дихлорфенил)-l-метилэтенил имидазол

6,106 (С 1Н); 7,03-7,22 (м, 4Н);

8,98 (С, 1H) 1Зс-ЯМР (НС1-соль); сигналы при млн.д.

18,073; 21,857; 118,789; 119,455;

127,961; 129,475; 132,230; 135,802;

136,498; 136,892; 137,921; 139,949;

140,070

1И-ЯМР: 8,82 (1Н, Д); 7,36 (1Н, Д)!

7,20 (1Н, широкий с); 7,08 (ÇHC);

2,20 (6Нс), -1,82 (ЗН, д, 1.2) 11!-ЯМР (оксалат): 8,75 (IH широк. с);

7,05 (1HC); 7,00 (ÇHC); 3,00 (ЗНм);

2,20 (6НС); 1,31 (ЗНд) lg-ЯМР (НС1-соль): 8,70 (1Нс); 6,9 (4Нс);

3,65 (1Нм); 3,21 (2Н, д 8); 2,39 (6Н широк. с); 1,45 (ЗНд 7) 1ц-ЯИР (НС1-соль): 1,1 (т, ÇH); 2,35 (С, 6Н);, 2,4 (кв. 2Н); 4,8 (широк. с, Н О); 7,1 (2ХС, 3+!Н); 7 65 (С 1Н);

8,95 (C, 1Н) 1Н-ЯМР (НС1-соль): 1,9 (С, ЗН); 4,6 (широк.с, HzO); 6,85 (С, 1H); 7,0-7,4 (м, !

+ЗН) 7,6 (С, 1Н) 1241990

Доза, мг/кг

Падение

Соединение кровяного давления,й

)50

1 "10

0,01

l 00

0,3

20

0,3-10 22

40

0,1-0,3 38 внутривенно

0,1 20 внутривенно

3 30 внутривенно

3 25 вну тривенно

1 l0

3 интрапери-. тонально

0,3 25 внутривенно

4- ((п-метил)-.2,6-диметипбеизид) имидаз Ол

4-((4-Метил)-2,3-диметилбензил)имидазол

4- (<-Метил-2-метил-бензил) имидаз ол

4- (<-Метил-2-хлорбензип) имидазол

4- --Этил-2, 3-диметилбенэил ) имидазол

4- ((с(."Метил)-2,4-диметилбеизил) имидазол

4- {4-Метил-4-этилбензил) имидазол

4-(ф(-Метил) бензилимидазол

l — (4-Имида з олил ) -1- (2 ф 3-диметилфенил)-этилен

4-(2-(2,6-Диметилфеиил) 1-метилэтенип) имидазол

4- (2-(2 6 Диметилфенйл)-1-иеттилэтил -имидазол

4-(2-(2,6-Диметипфеиип)-пропил)имидазол

4- (2-(2, 6 -Диметилфенил);23 —.этилэтил) имидазол

4-I2-(2,6-Диметилфеиип)-1 -э тилз т ей ил) имид аз ол

4-(2-(2,6-Дихлорфеиил)-l

-метилэтенил1-имидаэол

Таблица 2

10-30 60

0,03-0,3 16

1241990

l2 Продолжение табл. 2

0,003-0,1 41 внутривенно

0,03-3 29 внутривенно

3-30 23 внутривенно

Составитель Н. Подхалюзина

Редактор M. Циткина Техред И.Попович Корректор Т. Колб

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-12-(2,6-Диметилфеннл)-1—-метилэтенил -5-метилимидаэол

4-(2-(2,6-Диметилфенил)-1этилэтил) -имидазол

4 (2 (2,6 Диметнлфенил)-1 -этил-1-оксиэтил)имидаэол

Заказ Зб19/б0 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5 (4

Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола Способ получения замещенных производных имидазола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к нитрофенилимидазолам, а именно 4(5)- (3-нитро-4-(3,3-диметилтриазено-1)фенил)имидазол формулы: N N-N(CH3)2 (I) обладающему противоопухолевой активностью

 

Наверх