Способ получения производных аминопропанола или их солей

 

Способ получения аминопропанола общей ф

Способ получения производных аминопропанола общей формулы I: Е. 1 Г-СН-СН-г-(Аг)-Бд I R RC R. ч 5 9 ся где R, - атом водорода, бензильный остаток или формильная группа; атом водорода, метил, метоксикарбонильный остаток или оксиметильная группа; атом водорода или пивалоильный остаток; атом водорода или бензильный остаток; атом водорода или метил; атом водорода или метил; валентная связь, ме1 иленовая группа или атом кислорода; фенильный или пиридильный . . остаток; R ,R иКцмогут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, галогенов, гидроксильные группы, метоксильные остатки, бен ( R- R. ;: Аг зилоксильные остатки, аллилоксильные остатки, амино- .карбонильные группы, ацетаминогруппы, или R вместе с Rg означает - СН -0-группу; . А группа У, , где. X, - метиленовая группа или -NH-остаток, а У, - метиленовый остаток или группа С О, или группа Х2 У , в которой Xj. и У могут быть одинаковыми или различными и означают атомы азота или - СН-группу, причем в случае, когда представляет собой -CH-N-rpynny, а R означает бензильный остаток, эта группа вследствие способности индазола к таутомерии также может быть локализована у атома азота, обоз наченного символом У , при условии, что У, или Уу связаны с остатком N-R( общей формулы I, причем в Случае, когда X,У. означает N9 :о Эд 3 0 CN

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК аВ1 п» (5д 4 С 07 D 209/04 233/00 угу1 :

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ g}i г .

К ПАТЕНТУ

Я7

СН-Си-z- AI -З8

Зg где R

R у

R

R

Ar—

R,R иК9—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 2878004/23-04 (22) 11.02.80 (31) Р 2905877.3 (32) 16.02.79 (33 ) DE (46) 07.07.86. Бюл. . N- 25 (7 1) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Вальтер-Гунар Фрибе, Хельмут

Михель, 1 арл Хайнц Росс, Фритц ВидеQHg

0- Сн — CH- сн — м2 2

Я. Я !

3 г атом водорода, бензильный остаток или формильная группа; атом водорода, метил, ме— токсикарбонильный остаток или оксиметильная группа; атом водорода или пивалоильный остаток; атом водорода или бензиль- ный остаток; атом водорода или метил; атом водорода или метил; валентная связь, метиленовая группа или атом кислорода; фенильный или пиридильный остаток; могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, галогенов, гид- роксильные группы, метоксильные остатки, бенманн, Вольфганг Барчи КарлДитманн (ПЕ) (53) 547. 752. 07 (088. 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, ч. I, с. 529. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

А101НОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных аминопропанола общей формулы

1 зилоксильные остатки, аллилоксильные остатки, амино.карбонильные группы, ацетаминогруппы, или К вместе с R означает — СН, -О-группу;

А группа Х, — У,, где Х, — метиленовая группа или -NH-остаток, а У,— метиленовый .остаток или группа)

)С = О, или группа Х,= У,, в которой

Х и У, могут быть одинаковыми или различными и означают атомы азота или — СН-группу, причем в случае, когда Х,=У представляет собой

-СН-N-группу, à R означает бензильный остаток, эта группа вследствие способности индазола к таутомерии также может быть локализована у атома азота, обозначенного символом У, при условии, что У или У связаны с остатком N-Rt общей формулы I,причем в

Случае, когда Х, =У„ означает

1243622

О СИ2 QH Сц2

О

А

1 . 1

-СН=СИ-группу, à Z представляет собой валентную связь или в случае,, когда

Х4 — У„ представляет собой -NH-С

О-группу, à Z — атом кислорода или валентная связь, R< не может быть водородом, или R u R > должны сов местно образовывать -СН,-О-мостик, или их . солей, о т л .и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы ЕЕ:

Изобретение относится к области получения новых производных аминопропанола или их фармакологически приемлемых солей, обладающих ярко выраженными сосудорасширяющими свойствами, которые, в основном, проявляются в понижении кровяного давления.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4- (2-Окси-3-((1—

-метил-3-фенил)-пропиламино) пропокси ) -б-метилиндолбензоат.

4,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 3,-7 г (1-метил-3-фенил)-пропиламина перемешивают в 50 мл

Н -бутанола 18 ч, упаривают в вакууме и встряхивают с 1 н. раствором молочной кислоты и простым эфиром.

После высаживания основания разбавленным раствором гидрата окиси натрия экстрагируют смесью простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты

1:1 и очищают хроматографически над гелем кремнекислоты с применением метиленхлорида с метанолом 9:1. Полученное основание растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты и отсасывают. Получают 2, 0 r 4- 2-окси- (3-(1-метил-3-фе1 нил) -пропипэмино 1 лропокси 0 6-мегде R R и А имеют указанные

У Ф значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III! где R — R Я, и Ar имеют указан4 Ч ные значения при температуре от ком о натной до 100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.! тилиндол-бензоата (187. от теории), т.пл. 1!9-122 С.

Пример 2. По способу, анало" гичному описанному в примере 1, полу5 чают: а) 4- " 2-окси-3- (2-(3,4-диметоксифенил) этиламино) пропокси 7 -6-метилиндолбенэоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина, выход 277. от теории, т.пл, 147-148 С, растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты; б) 4- 2-окси-3- (2-(2-пиридинил)

1 i этиламино 1 пропокси о 6-метилиндола-ди- h -нитробензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(2-пиридинил) этиламина, выход 16Х от теории, т.пл. 146 С, растворитель — мео танол; в) 4- (2-окси-3-(2-феноксиэтиламино) пропокси1, -6-метилиндолбензоат из 4-(2 3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-феноксиэтиламина, выход 167. а от теории,, т.пл. 123-125 С, растворитель — простой эфир;

r) 4- < 2-окси-3- (1-метил-2-фенил)-этиламино) -пропокси ) -6-метилиндолбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6ЗО -метилиндолбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и (1-метил-2-фенил)-этиламина, выход 20% от теории, т.пл . 125-128 С, растворитель -этиловый эфир уксусной кислоты.

1243622 д) 4- (2-окси-3- (2-(2-метоксифенокси) этиламино) -пропокси) -6-метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)—

-6-метилиндола и 2-(2-метоксифенокси) этиламина, выход 19% от теории, т.пл, 5

123-125 С, растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты; е) 4- (2-окси-3- (2 †(4-карбамидо фенокси) этиламино) -пропокси ) -6-метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(4-карбамоидофенокси) этйламина, выход 19% от теории, т. пл. 128-130 С, растворитель— о метанол; ж) 4- (2-окси-3-(бензо/б/-1,4-ди- 15 оксан-2-ил-метиламино)-пропокси) -6-метилиндол-,Н -хлорбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-метилиндола и 2.-(аминометил)-1 4-бензо/б/диоксана ,Ф b выход 14% от теории, т.пл. 168-170 С, 20 растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты; з) 4- (2-окси-3-(2-фенокси-N-бензилпропиламино) пропокси1 -6-метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-метилиндола и 2-фенокси-N-бензилпропиламина, выход 95%. от теории, масло; и) 4- (2-окси-3- .(2-(2-метоксифе.нокси)-N-бензилпропиламино) пропоксй -6-метилиндола из,4-(2,3-эпокси- 30 пропокси)-6-метилиндола и 2-(метоксифенокси)-N-бензилпропиламино, выход ,95% от теории, масло; к) 4- (2-окси-3- (2-(5-карбамидо -2-пиридокси)-N-бензилэтиламино) про35 покси> -6 метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(5-карбамидо-2-пиридокси)-N-бензилэтиламина, выход 76% от теории, масло; л) 4- (2-окси-3 в (2-(2-бензилок40 сифенокси) этиламино) -пропокси) -6 -метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(2-бензилоксифенокси) этиламина, выход 16% от те-. ории, масло; м) 4- (2-окси †3 (2-(3,4-диметоксифенил) этиламино) -пропокси 0 -6-метоксикарбонилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси) -6-метоксикарбонилиндола и

2-(3 4-диметоксифенил) этиламина, выt о 50 . ход 59% от теории, т.пл. 145-147 С, растворитель — изопропанол/простой эфир; н) 4- (2-окси-3- (2-(3,4-диметоксифенил) — этиламино) -пропокси ) -655

-оксиметилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-оксиметилиндола и 2-(3,4-ди- . метоксифенил) этиламина, выход 35% от теории, т.пл. 60 С (аморфное вещество); о) 4- (2-окси-3- (3- (2-аллилоксифенокси) этиламино1 -пропокси) -6-метилиндол из 4 — (2,3-эпоксипропокси)-6метилиндола и 2-(аллилоксифенокси) этиламина, выход 36% от теории, т.пл. о

125 С, растворитель метанол.

Пример 3. 2-Этоксикарбонил-4- (2-окси-3-(3-фенилпропиламино)— пропокси -б-метилиндол.

36,2 г 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и

1,76 i 3 — фенилпропиламина в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают до полного окончания реакции обмена при комнатной температуре, поглощают водой и эфиром, эфирную фазу экстрагируют 1 н. раствором винной кислоты и основание высвобождают раствором карбоната калия. После встряхивания с эфиром, высушивания и упаривания остается 2,0 r 2-этоксикарбонил-4- (2-окси-3-(3-фенилпропиламино) пропокси) -6-метилиндола о

У т.пл. 127 С (33% от теории) .

Получение ацетата.

1,4 г 2-этоксикарбонил- 4- (2-окси-3-(3-фенилпропиламино) — пропокси)

-6-метилиндола при легком подогревании растворяют в 10 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешивают с

0,2 мл уксусной кислоты и после охлаждения отсасывают. Получают 1,3 г

2-этоксикарбонил-4- (2-окси-3-(3-фенилпропиламино) пропокси) -6-метилиндола в виде ацетата с т.пл. 155 С.

Пример 4. По способу, аналогичному описанному в примере 3, получают: а) 2-этоксикарбонил 4- (2-окси=3— j(1-метил-3-фенил) — пропиламино)—

-пропокси> -6-метилиндол из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и (1-метил-3-фенил)-пропиламина, выход 28% от теории, т.пл.

133 †1 С растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты. б) 2-этоксикарбонил-4 (2-окси-3- (2-(2-пиридинил) этиламино) пропокси ) -6-метилиндолбензоат из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(2-пиридинил) этиламина, выход 20% от теории, т.пл. о

129-131 С, растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты; в) 2-этоксикарбонил-4 (2-окси-3(2-(4-пиридинил) этиламино) про1243622 покси ) -6-метилиндол из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-б-метилиндола и 2-(4-пиридинил) этиламина, выход 32% от теории, т.пл. 133134 С, растворитель — эфир;

r) 2-этоксикарбонил-4- (2=окси-3-(2-феноксиэтиламино) — пропокси1

-6-метилиндолбензоат из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-феноксиэтиламина. Выход

24%, т.пл. 147 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты; д) 2-этоксикарбонил-4- С2-окси-3†. ((1-метил-2-фенокси)-этиламино) пропокси -6-метилиндолбензоата из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндола и 1-метил-2-феноксиэтиламина, выход 23% от теории, т.пл. 135-137 С, растворитель — эфир; 2б е) 2-этоксикарбонил-4- (2-окси-3- {1-{2-метоксифенокси) — этииемино) пропокси0 -6-метилиндол из 2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси-б-метилиндола и 2-(2-метоксифенокси) 25 этиламина, выход 21% от теории, т.пл.

145-147 С растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты; ж) 2-этоксикарбонил-4- (2 — окси-3- (2-(4-карбамидофенокси)-этиламиНо) пропокси ) -6-метипиндолацетат из

2-этоксикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(4-карбамидофенокси)-этиламина выход 18% от теУ ории, т.пл. 160-165 С, растворитель—

35 этиловый эфир уксусной кислоты; з) 2-этоксикарбонил-4- (2"окси-3-(бензо/б/-1,4-диоксан-2-илметиламико) пропокси) -6-метилиндол из

2"этоксикарбонил-4-(2 3-эпоксипропок9 40 си)-6-метилиндола и 2-(аминометил)-1,4-бензо/б/-диоксана, .выход 25% от теории, т.пл. 135"137 С; растворитель — эфир.I

Пример 5. 4-f 2-Окси-3-(3-фе 45 нилпропиламино) пропокси) индазол.

5 г 4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 25 г 3-фенилпропиламина перемешивают 20 ч при 50 С. Отгоняют избыточный амин в вакууме, растирают ос50 таток с эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 4,3 r

4-12-окси-3-(3-фенилпропиламино) пропокси 1 -индазол т.пл. 122-124 С

° Ф °

Я (50% от теории) .

Пример 6. 4- 2-Окси-3-((1—

-метил-2-фенокси) -этиламино -пропокси Р индазол.

5 r 4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 4,17 г 1-метил-2-феноксиэтил) амин нагревают в 10 мл 1,2-диметоксиэтана 20 ч при 50 С, После растирания.с ацетоном, отсасывания и перекристаллизации из изопропанола получают 3,7 r 4- (2-окси-3- ((1-метил-2-фенокси)-этиламино1 пропокси ) индаэола с т.пл. 175-177 С (41% от теории) °

Пример 7. 2-Бензил-4- (2-окси-3- (2-(3,4-диметоксифенил)-этилаМННо) пропокси) индазол.

17 г 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 20 r 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина перемешивают 20 ч о при 70 С. Отделяют избыточное количество амина перемешиванием с эфиром и отсасыванием. Получают 19 1 г цео левого соединения с т.пл. 101-102 С (74% от теории).

Пример 8. По способу, аналогичному указанному в примере 7, получают 2-бензил-4- (2-окси-3 в (2-(2 †бензилоксифенокси)-этиламино) пропокси.. индазол на 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(2-бензилоксифенокси) этиламина, выход 91% от теории, т.пл. 81 — 83 С, растворитель—

0 этанол.

Пример 9. 2-Бензил-4-(2-ок.си-3-(2-феноксиэтиламино)пропоксииндазол.

5 г 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2,6 r 2-феноксиэтиламина нагревают в 10 мл 1,2-диметоксиэтана 48 ч при 50 С. Уменьшают объем растворяют в метиленхлориде и очищают хроматографически, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты. Растворитель — метиленхлорид: этиловый эфир уксусной кислоты 8:2 и этиловый эфир уксусной кислоты.

После выпаривания получают 4,2 г целевого соединения в виде вязкого масла (56% от теории).

Пример 10. По способу, аналогичному описанному в примере 9, получают,: а) 2-бензил-4- (2-окси-3- j2-(2-метоксйфенокси) этиламино1 пропокси у индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпокси. пропокси) индазола и 2-(2-метоксифенокси) этиламина, выход 52% от теории, масло; б) 2-бензил-4- 2-окси-3- (2-(2-метоксифенокси) .пропиламино) пропокси 5 индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпок1243622 сипропокси)-индазола и 2-(2-метокси-! фенокси) пропиламина, выход 837 от теории, масло; в)- 2-бензил-4- (2-окси-3-(2-(4-пиридил) этиламино| -пропокси 7 индазол 5 из 2-бензил-4-(7.,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(4-пиридил) этиламина, выход 51Х от теории, масло; г) 2-бензил-4- (2-окси-3-(бензо/

/б/-1,4-диоксан-2-ил-метиламино) про- tp покси) индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(аминометил)-1,4-бензо/б/диоксана, выход

47Х от теории, масло; д) 2-бензил-4- 2-окси-3- Е2-(3; 4-этилендиоксифенил)-этиламино) пропокси) индазол из 2-бензил-4-(2,3эпоксипропокси) индазола и 2-(3,4-этилендиоксифенил) этиламина, выход

767 от теории, т.пл. 165-168 С, раст- 2о воритель изопропанол; е) 2-бензил — 4- (2-окси-3-(2-(3-этокси-4-метоксифенил) этиламино| пропокси ) индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(3- 25

-этокси-4-метоксифенил) этиламина, выход 857 от теории, масло; ж) 2-бензил-4- (2-окси-3- (2- (3, 4, 5-триметоксифенил) этиламино пропокси) индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(3,4,5-триметоксифенил) этиламина, выход 887 от теории, масло; з) 2-бензил — 4- 2-окси-3-I2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-этилами35 но) пропокси) индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси)-ийдазола и 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил) эти,ламина, выход 787 от теории, т.пл. 96-98 С, растворитель метанол; о и) 2-бензил-4-(2-окси-3-(2-(3-бензилокси-4-бутоксифенил)-этиламино 1 пропокси) индазол из 2-бензил-4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(345

-бензилокси-4-бутоксифенил) этиламина, выход 807 от теории, масло; к) 2-бензил-4 в (2-окси-3-(2-(3, 4-дибензилоксифенил)-этиламино пропокси 0 индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-дибензилоксифенил)-.этиламина, выход

847. от теории, масло; л) 2-бензил-4 в 2-окси-3-(2-(2-пиридилокси) этиламино1-пропокси) инда5S зол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(2-пиридокси) этиламина, выход 64Х от теории, масло.

Пример 11. 2-Бензил-4- 2-окси-3-(2-(2-оксифенокси)-N-бензилпропиламино1 пропокси > индазол.

4,2 r 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 3,85 r 2-(2-оксифенокси) -N-бензилпропиламина в 30 мл диоксана кипятят 4 дня в атмосфере азота при действии обращенного вниз холодильника.| Сокращают объем, растворяют в метиленхлориде и очищают хроматографически, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты. После упаривания остается 5,8 г целевого соединения в виде вязкого масла (727 от теории).

Пример 12. По способу, аналогичному описанному в примере 11, получают 2-бензил-4- C 2-окси — 3- (2- .

-(4-ацетамидофенокси)-N-бензилэтиламино) пропокси 0индазол из 2-бензил"

-4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и

2-(4-ацетамидофенокси)-N-бензилэтиламина, выход 677 от теории, масло.

Применяемый в качестве исходного вещества 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазол можно получить следующим образом.

Вносят при охлаждении и в атмосфере азота 9,2 r гидрида натрия в парафине (55-бОХ-ная суспензия) в раствор.

47,1 r 2-бензил-4-оксииндазола в

250 мл диметилформамида. По окончании выделения водорода добавляют 19 мл эпибромгидрина и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем замешивают в 1,5 л воды, экстрагируют метиленхлоридом и очищают, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты с использованиеМ метиленхлорида с метанолом 99 : 1. После растирания со смесью лигроина с эфиром 1:1 и отсасывания получают 30 г 2-бензил-4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола с т.пл.

66-68 С (5 17 от теории) .

Пример 13. 4- (2-Окси — 3- (2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино1 пропокси-1-формилиндолинбензоат.

2,2 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 1,8 r 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина перемешивают в 50 мл и -бутанола 18 ч при комнатной температуре, уменьшают объем в вакууме и поглощают эфиром и 1 н. раствором молочной кислоты. Реакцию водной фазы доводят до щелочной посредством 2 н. раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют метиленхлори12436

9 дом. После высушивания и упаривания остается 4 г сырого по степени чистоты продукта. Последний очищают с применением колонки с гелем кремнекисло", ты и метиленхлорида с метанолом 95:5, Получают 1,8 г очищенного основания, которое растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты, После отсасывания остается

1,3 r 4- (2-окси-3- t2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино пропокси -1-фор0 милиндолинбензоата, т.пл. 136-138 С (24 от теории). Пример 14. По способу, àíà- <5 логичному описанному в примере 13 получают: а) 4- (2-окси-3- (2-(4-фторфенокси) этиламино) пропокси > -1-формилиндолинбензоат из 4-(2,3-эпоксипропок- 20 си)-1-формилиндолина и 2-(4-фторфенилокси) этиламина, выход 20 от теории, т.пл. 121-123 С, растворитель— этиловый эфир уКсусной кислоты. б) 4- (2-окси-3- р(2-метоксифе-, 25 нокси) этиламино) пропокси) -1-фор" милиндолинбензоат из 4-(2,3*-эпокси-. пропокси)-1-формилиндолина и 2-(2-меоксифенокси) этиламина, выход 19 от теории, т.пл. 78-79 С, растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты. в) 4- < 2-окси-3- (2-(2-метоксифе" нокси)-N-бензилпропиламино) пропойси ) -i-формилиндолин из 4-(2,3-эпок- сипропокси)-1-формилиндолина и 2-(235

-метоксифенокси)-N-бензилпропиламина, выход 90Х от теории, масло; г) 4- (2-окси-3- (2-(2-бензилоксифенокси)-N-бензилэтиламино) -пропок40 си> "1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 2-(2-бензилоксифенокси)-Н-бензилэтилами. на, выход 95Х от теории, масло; д) 4- f2-окси-3"(2-фенилэтилами45 но)пропокси) -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 2-фенилэтиламина, выход 18 . от теории, т. пл. 121-123 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кис30 лоты„ е) 4- «2-окси-3- (2"(2-хлорфенокси) этиламино) пропокси ) -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 2- (2-хлорфенокси) этиламина, выход 15 от теории, т.пл.

55 104-107 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты

Э

22 10 ж) 4- (2-окси-3- (2-(2 — метилмеркаптофенокси)-этиламино) -пропокси )

-1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси) 1-формилиндолина и 2-(метилмеркаптофенокси) этиламина, .выход 20 от теории, т.пл. 129-130 С, растворитель — метанол.

Пример 15. Аналогично примеру 6 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 16. По аналогии со способом, описанным в примере 1, могут быть получены соединения, указанные в табл, 2.

Пример 17. По аналогии со способом,, описанным в примере 1, получают ацетат 4- (2-окси-3- 2-(2-ок-. сифенокси)-этиламино) -пропокси>-1†.формилиндолина из 4-(2,3-эпоксипропокси) -1-формилиндолина и 2-(2-оксифенокси)-этиламина,с последующей обработкой уксусной кислотой, выход 40 . о от теории, т.пл. 171-173 С, растворитель — этиловый эфир уксусной кислоты.

4-(2,3-Эпоксипропокси)-1-формилиндолин,, примененный для получения указанного соединения, получают следующим способом.

48,,6 г 2-бензилокси-б-нитротолуола, растворенные в 670 мл диметилформамида, смешивают.с 29,9 г параформальдегида,, после чего к смеси прибавляют по каплям 200 мл 1 н, раство,ра трет.-бутилата калия. После пере" иешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выливают, перемешивают в 3 л воды со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме. В виде. остатка получают 62 r 2-бензилокси-6-нитрофенилэтанола, который в виде неочищенного продукта применяют на последующей стадии.

62 г 2-бензилокси-б-нитрофенилэтанола растворяют в 500 мл безводного пиридина и приготовленный раствор при охлаждении смешивают при температуре 10 С с 47,7 и -толуол сульфонилхлорица. Температуре реакционной смеси дают подняться до комнатной, после чего для завершения взаимодействия смесь перемешивают 10 ч. Затем реакционный раствор при перемешивании выливают в воду со льдом. После

622

)1 1243 фильтрования, промывки осадка водой и сушки получают 74 г 2-(2-бензилокси-6-нитрофенил)-этилового эфира о

11 -толуолсульфокислоты с т.пл. 96-98 С (86K. от теоретически рассчитанного значения в расчете на 2-бензилокси-6-нитротолуол).

74 r (2 -(2-бензилокси-6-нитрофенил)-этилового эфира и-толуолсульфокислоты растворяют в 2 л монометило- >0 вого эфира этиленгликоля, раствор смешивают с 5 г 10Х-ного палладиевого катализатора на активированном угле, после чего производят гидрирование при комнатной температуре и давлении 15 водорода 1 бар. После отделения катализатора производят упаривание. Остаток формилируют смесью, состоящей из 227 мл ангидрида уксусной кислоты и 91 мл муравьиной кислоты. После )0 взаимодействия реакционную массу разлагают водой со льдом, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, Органическую фазу нейтрализуют, сушат над серно- 5 кислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток смешивают с 320 мл эпихлоргидрина и затем к смеси прибавляют 173 мл 2 н. раствора метилата натрия. После перемешивания в течение 30 ночи смесь упаривают, и остаток растворяют в воде и этиловом эфире уксусной кислоты. Из остатка полученного после упаривания этилацетатного раствора посредством растирания с

35 изопропиловым спиртом и фльтрования получают 15,8 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина с т.пл. 88-89 С (42 от теоретически рассчитанного значения).

Кроме соединения, указанного в начале примера, так же получают .соединения, приведенные в таб. 3.

Сосудорасширяющее действие и 8t блокирующую активность предлагаемых соединений испытывают на кроликах.

Испытание на сосудорасширяющее действие.

Кроликов наркотизируют 26Х-ным уре0 таном, дозой 5 мл/кг. Для непрерывного определения артериального кровяного давления в бедренную артерию подопытного животного имплантируют катетер °

Измеряют кровяное давление с помощью

5 электромеханического преобразователя давления (Statham P. 23 D в). Импульсы записывают на самописце и после калибровки полученные значения выражают в мм рт.ст.

После определения исходного значения обе шейных артерии пережимают на

2 мин, в результате чего кровяное давление временно повышается (CarotisSinus — Entlastungs-Reflex CSE). Затем внутривенно вводят минимальную дозу О, 125 мг/кг) испытуемого соединения и через 8 мин снова определяют

CSE-рефлекс. После этого через каждые

15 мин вновь вводят испытуемое соединение, дозировка которого возрастает логарифмически (фактор.2), и снова определяют С$Е-фактор.

Соединения, которые в этих условиях гасят возрастание кровяного давления ниже уровня CSE можно рассматривать как сосудорасширяющие. Для оценки эффективности испытуемых соединений в отношении снижения .кровяного давления рассчитывают дозу, при введении которой CSE-рефлекс уменьшается на 30 мм рт.ст. (ED-30 мм рт.ст.).

Испытания на 8 -блокирующую активность.

Кроликов фиксируют в деревянных клетках. Частоту сердечных сокращений, воспринимаемую игольчатыми электродами, определяют с помощью счетчика-частотомера (продолжительность измерений 15 с). После этого через ушную вену внутривенно вводят 1 мкг/кг изопреналина, в результате чего частота сердечных сокращений возрастает с 210 до 370 ударов в минуту. Затем внутривенно в возрастающих дозах вводят испытуемое соединение и снова определяют частоту сердечных сокращений. 3а меру -блокирующей активности принимают торможение изопреналиновой тахикардии. При этом определяют дозу испытуемого соединения, при введении которой увеличение частоты сердечных сокращений, вызванное изопреналином, уменьшается íà 502 (HD < )

Данные обоих испытаний приведены в табл. 1 Расчет эквиэффективных доз (ED. „„„, „и HD ) проводят на основе 4-6 и 6-10 опытов соответственно, после чего определяют отношение рассчитанных доз.

Все испытанные соединения обладают высокой р -блокирующей активностью и, кроме того, существенно снижают кровяное давление.

Сосудорасширяющее действие и Р -блокирующая активность предлагаемых со243622 l4 ние обоих эффектов должно наблюдаться при почти одинаковых дозах, так как при недостаточной дозе второй эффект может не возникать . Оптималь— ным с теоретической точки зре— ния является отношение, рав ное

Т а блица 1

Соединение а) 4- (2-Окси-3- (2-(2-аллилфенокси) этиламино1 -пропокси -индазол из 4-(2,3

-эпоксипропокси) — индазола и 2-(2-аллилфенокси) этиламина

4-7

125-126 (этилацетат) б) 4- 12-Окси-3- (2-(2-аллилоксифенокси)-этиламина)—

-nportoKcH) индазол из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(2-аллилоксифенокси) этиламина

137-139 (из этилацетата) Таблица 2

Соединение

6IZ ео а) 4- (2-Окси- (3" (2-феноксипропиламино) -пропокси) -6-метилиндол— h -хлорбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-феноксипропиламина с последующей обработкой h .-хлорбензойиой кислотой

132 — 134 (этиловый эфир уксусной кислоты) 40 б) 4- <2-Окси-3-|2-(2-метоксифенокси) пропиламино -пропокси ) -6-метилиндол из 4-(2,3-эгоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(2-метоксифенокси)-пропиламина

60 105 — 106 (этиловый эфир уксусной кислоты) в) 4- < 2-Окси- 3-(2-(5-карбамидо-2-пиридокси)-этиламино| -пропокси>

-6-метилиндол-ди- h -хлорбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-б-метилиндола и 2-(5-карбамидо-2-пуридокси)-этиламина с последующей обработкой И -хлорбензойной кислоты

141 — 143 (из опропиловый спирт) 13 1 единений по сравнению с контрольным соединением, в качестве которого использу1от пропранолол — 1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол, даны в табл. 4.

Поскольку и то, и другое действие соединений желательны, то проявлео

Выход„7. Т.пл., С от теории (растворитель) 15

1243622

Продолжение табл. 2

2 3

82 — 86 (метанол) 60 (т. спекания) 35

135 - 137 (изопропиловый спирт) 136 — 137 (этиловый эфир уксусной кислоты) 104 — 106 (этиловый эфир уксусной кислоты) 85

r) 4- (2-Окси-3- 1 2-(2-оксифенокси) - 70 этиламино) -пропокси> -6-метилиндолбенэоат иэ 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2-(2-оксифенокси) -этиламина с последующей обработкой бензойной кислотой д) 4- 2-Окси-3- j2-(3,4-диметокси- 50 фенил)-этиламино) -пропокси>-6-оксиметилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-оксиметилиндола и

2-(3,4-диметоксифенол) -этиламина е) 4- 2-0кси-3.12-(3,4-диметоксифе- 55 нил)-этиламино) -пропокси> -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина ж) 4- 2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси)этиламино 1 -пропокси> -индазол из о

4-(2,3-эпоксипропокси) -индазола и

2-(2-.оксифенокси)-этиламина з) 4- (2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино) 80

-пропокси > -индазол из 4-.(2,3-эпоксипропокси) -индазола и 2-(2-оксифенокси) -этиламина и) 4-i2-Окси- 3- (2-(2-метоксифенокси)-этиламино) -пропокси> -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(2-метоксифенокси)-этиламина к) 4- с 2-Окси-3- (2-(2-метоксифенок- 60 си)-пропиламино) -пропокси >.-индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(2-метоксифенокси-пропаламина л) 4- <2-Окси-3-(2-(4-пиридил)этил- 75 амико) -пропокси> -индазол иэ

4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(4-пиридил) -этиламина м) 4- (2-Окси-3-Тбензо/ в /-1 4", 50 диоксан-2-илметиламино)-пропокси > -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и бензо / в /- 1,4-диоксан-2-ил-метиламина

116 — 118 (этиловый эфир уксусной кислоты) 126 - 128 (этиловый эфир (уксусной кислоты) 122 — 124 (этиловый эфир уксусной кислоты

141 — 143 (этиловый эфир уксусной кислоты) 1243622

Продолжение табл. 2

2 3

130 — 133 (этанол — вода) 171 - 172 (этиловый эфир) 160 — 162 (этанол) 52 н) 4- с2-Окси-3- j2-(2-оксифенокси) — 50 пропиламино) -пропокси > -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(2-оксифенокси)-пропилами- на о) 4- <2-Окси-3-(2-(4-ацетамидофе- 49 нокси)-этиламино) -пропокси > -индазол из 4-(2,3-зпоксипропокси)индазола и 2-(4-.ацетамидофенокси)-этиламина п) 4- - 2-Окси-3- (2-(3,4-этилендиок- 59 сифенил)-этиламино -пропокси;

-индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-этилендиоксифенил)-этиламина р) 4- - 2-0кси-.3-(2-(3-этак"è — 4-ме- 73 токсифенил) -этиламиио -пропоксиУ

-индазол из 4-(2,3-зпоксипропокси)-индазола и 2-(3-этокси-4-метоксифенил) с) 4- 2--Окси-3 2-(3, 4, 5-триметокси- 63 фенил) -этиламино) -пропокси > -индазол из 4-(2 3-эпоксипропскси)Р, индазола и 2-(3,4,5-триметоксифенил)-этиламина т) 4- а2-Окси-3-(2-(4-окси-3--меток- 57 сифенил)-этиламино) -пропоксиУ

-индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси) -индазола и 2-(4-окси-3-метоксифенил)-этиламина у) 4- <2-Окси-3- j2-(4-бутокси-3-оксифенил) -этиламино --пропокси

-индязол из 4-(2 3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3-окси-4-бутоксифенил)-этиламина ф) 4- 2-0кси-3-(2=(3,4-дноксифе " 46 нил)-этиламино -пропокси > -инда" золацетат из;4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-диоксифенил)-этиламина с последующей обработкой уксусной кислотой

z) 4" .2-0кси-3-(2-(2-пиридокси)этиламино) -пропокси У -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола. и 2-(2-пиоидокси)-этиламнна

94 - 95 (этиловый эфир уксусной кислоты

125 - 126 (этиловый эфир уксусной кислоты) 118 — 119 (этиловый эфир уксусной кислоты) 139 — 141 (изопропанол) этиловый эфир уксусной кислоты) 94 — 97 (этиловый эфир уксусной кислоты) 1 13 — 1 15 (э тил овый эфир уксусной кислоты) 19

1243622

Продолжение табл.2 г 3 ц) Гидрохлорид 1-пивалоил-4- <2-пи- 65 валоилокси-3- (2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино) -пройокси > -индазола из 1-пивалоил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина с последующей обработкой ангидридом пивалиновой кислоты и эквимолярным количеством соляной кислоты

156 — 157 (этанол) ч) 4-<2-Пивапоилокси-3-(2-.(3,4- диме 80 токсифенил)-этиламино) -пропокси > -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина с последующей обработкой ангидридом пивалиновой кислоты

Маслообразное вещество щ) 4- 2-Окси-3-k2 (2-метоксифенок- 30 си) -пропиламино) -пропокси -1- формилиндолинбензоат из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и 2-(2-метоксифенокси)-пропиламина с последующей обработкой бензойной кислотой

130 — 132 (этанол) Таблица 3

ыход, Т . IIJI С

Ж (растворитель) Соединение

201 — 202 (этанол/метанол) е б) Гидрохлорид 4- с 2-окси-3- (2-(2- 25

-метоксифенокси)-этиламино -пропокси > -бензотриазола из 4-(2, 3-эпоксипропокси)"бензотриазола и 2-(2-метоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимолярным количеством соляной кислоты

113 — 115 (метанол/диэтиловый эфир) а) Гидрохлорид 4-,с2-окси-3-(2-(2- 60 метоксифенокси)-этиламино) -пропокси > -7-метил-2-бензимидазолиHîHà из 4-(2,3-эпоксипропокси)-7-метил-2-бензийидазола и 2-(2-метоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой зквимолярным количеством соляной кислоты

22

Продолжение табл.3

1243622

21 в) Гидрохлорид 4- <2-окси-3- 2-(2-аллилоксифеноксп)-этиламино ) -пропокси > -бензотриазола из 4-(2, 3 — эпоксипропокси)-бензотриазола и 2-(2-аллилоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимолярным количеством соляной кис-

30 149 — 150 (этанол/этиловый экир уксусной кислоты) лоты г) Гидрохлорид 4- 2 2-окси-3- 2-(2-метоксифенокси)-этиламино) -пропокси -7-метил-2-бензимидазолинона иэ 4-(2,3-зпоксипропокси) -7-метил-2-бензимидазолинона и 2-(2-метоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимолярным количеством соляной кислоты

62 201 — 202 (этанол/метанол) Продолжение табл.4

Таблица 4

Н „o

-70 мм.рт,<т, ) 0,20

233

400

О, 15

160

0,12

406

0,63

1580

487

0,31

1,76

280

105

0 36

3420

0,22

252

0,60

1910

1,81 и 1980

2,33 3780

154

0,21

2240

5222

1253

0,33

1660

0,5 1

0942

>3350*

0,61

3170

393"

<0,11*

5790

4338

О 9 /

*,Цанные, относящиеся к контрольно-му соединению.

3060

Редактор H. Егорова

3721/59 Тираж 379 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауюская наб, д. 4/5

Заказ

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

« О мм p,ñò (сосударасширяющее дейстьие), мг/кг, внутривенно

НП б (P блокирующая активность}9 мг/к1 внутривенно

0918 Я

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олейник Корректор И. Муска