Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения

 

. Способ получения 2-ациламиноме- ТШ1-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазегшнрвых соединений общей формулы I Ч) -N-4CH2-NH-C-(CH2)nR2 г О. где R - низшая алкильная группа; п О или 1; RJ -одна из следующих групп: X а)-СЭ-% RT V Rio г) R. R,H R 8 где X - кислориэд или сера; R - водород, если X - кисло- , род, или -водород или низший алкнл, если X -т сера; -одинаковые шШ различные и означают водород или низший алкил; Rg - водород, низший алкил, низшая алкокси-, нитрогалоидтрифторметилили . цианогруппа; R,)o - водород или галоид или Rq и R.связаны с соседними атома 9 . R- R, R, ми углерода и вместе означают метилендиоксигруппу; одна из указанных групп а, б или в, хде X - кислород или сера, причем водород, если X - кислород , или водород, низший алкил или галоид, если X - сера; низший алкил; водород; водород, низший алкил,низшая алкоксигруппа или галоид; водород или . . связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу. а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о тличающийся тем, что 2-аминометил- Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы II RS R. RV и RS со ю 4; ел 1C СЛ ;о ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Х

6 где

В и К о

Re u

Re

R„й

Ф Bg М Rs

В1 ь) а> -Щ"

Н13

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ll0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3453651/23-04 (22) 18.06.82 (31) Р 3124013 ° 5 (32) 19.06.81 (33) DE (46) 15.07.86. Бюл. ¹ 26 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (DE) (72) Хорст Цойгнер, Дитмар Ремер, Вернер Бензон, Ханс Липманн и Вольфганг Мильковски (DE) (53) 547.592.07 (088.8) (56) Патент ФРГ № 2353187, кл. 12р 10/01, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛАИИНОМЕТИЛ-1Н-2,3-ДИГИДР0-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, А ТАКЖЕ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ И ИХ СОЛЕЙ КИСЛОТНОГО

ПРИСОЕДИНЕНИЯ (57). Способ получения 2-ациламинометил-lН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы I где К вЂ” низшая алкильная группа;

n = 0 или 1;

R -одна из следующих I pyIIII:

„SU „„1245259 А 3 (511 4 С 07 D 243/26. 403/14, 405/14, 409/14// А 61 К 31/55 — кислород или сера; — водород, если Х вЂ” кислород, или — водород или низший алкил, если Х вЂ”. сера; — одинаковые или различные

I и означают водород или низший алкил;

ВОДОРОД НИЗШИЙ BJIKHJI низшая алкокси-, нитрогалоидтрифторметил- или, цианогруппа; — водород или галоид или

К„ связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу;  — одна из указанных групп а, билив хдеХ— кислород или сера, причем — водород, если Х вЂ” кислород, или — водород, низший алкил или iaaf галонд, если Х вЂ” сера; фф — низший алкил; 0фЬ вЂ” водород;

Водород низший алкил низ» шая алкоксигруппа или галанд, водород или

R связаны с соседними ато5 мами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу, Э а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о тл и ч а ю шийся тем, что 2-амннометил-lН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы II

R3 где R1,,,R» R„ и Р меют указанные

Ь .значения, ацилируют кислотами или реакционноспособными производными кислот общей фурмулЫ 111

К, — (СН,)„- СО -Ч, 1245259 где R и п имеют указанные значения, Ч вЂ” окси- или аминолитически отщепляющаяся группа в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре между -30 С и температурой кипения растворите ля при нормальном давлении и в случае необходимости рацематные смеси соединений формулы I разделяют на их оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде их солей кислотного присоединения.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензодиазепина-2-ациламинометил-1Н-2,3дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы I где P-, — низшая алкильная группа; п =Оили 1,"

R — одна из следующих групп;

Х . где Х вЂ” кислород,или сера;

R6 — водород, если Х вЂ” кислород, или К вЂ” водород или низший алкил, если Х вЂ” сера;

К„ и Р— одинаковые или различные и означают водород или низший алкил;

К ВОДОРОД низший алкил низшая алкокси-, нитро-галоид трифторметил- или цианогруппа;

R — водород или галоид или

К и К„ связаны с соседними атомами углерода и вместе означают ме тилендиоксигруппу;

Р— одна из указанных групп а, б или в, где Х вЂ” кислород или сера, причем

Рб — ВОдорОД, если Х вЂ” кислОрОД, 5 или К вЂ” водород, низший,алкил или галоид, если Х вЂ” сера;

P. низшии алкил, Р— водород;

R — водород, низший алкил, низшая айкоксигруппа или галоид;

P., — водород или

R и К 5 связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу, а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, обладающих обезболивающей активностью с хорошей терапевтической широтой и незначительной токсичностью.

Цель изобретения — получение новых производных 1,4-бензодиазепино-, на с иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, достигается свойствами вновь полученных соединений.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения предлагаемых соединений, а также неизвестных ранее исходных соединений.

Пример 1. 1-Метил-2- (фуран.3-карбонил)-аминометил/-5-(3-тиенил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 42,6 г N, -(тиофен-3-карбонил)З5

N -метил-N -фенил-2-окси-1 3-диами1 нопропана в 126 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией 5 ч. Затем

1245259 4 реакционный раствор прибавляют к сме- . си 250 г льда, 250 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл метиленхлорида. Иетиленхлоридную фазу отделяют, многократно промывают водой и затем промывают 30 -ным раствором едкого натра до тех пор, пока не удалятся все кислотные компоненты. После этого снова промывают водой до нейтральной реакции (промывных вод), 10 высушивают.над сульфатом натрия, фильтруют и метиленхлорид отгоняют при пониженном давлении. В виде остатка получают 31,5 г смеси обоих изомерных соединений 1-метил-2-хлор- 15

I метил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4- бензодиазепина и 1-метил-3-хлор6-(3 -тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро1,5-бензодиазоцина.

Б. Полученную смесь растворяют в 20

230 мл метанола и вместе с 21,6 г фталимида калия и 6 г иодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют метанол и остаток переносят в метиленхлорид, фильтруют и снова концентрируют. Остаток с толуолом и метиленхлоридом фильтруют через 300 r окиси алюминия 1 степени активности. Получают 30,9 г 1-метил-2-фтали- 30

I мидометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-ди- гидробензодиазепина.

В. Полученное соединение вместе с 8,7 г гидразингидрата в 300 мл этанола нагревают при дефлегмации 35

4 ч. Раствор затем фильтруют и растворитель отгоняют под разрежением.

Остаток переносят в разбавленную (20 -ную) соляную кислоту и снова фильтруют. Затем экстрагируют ме- 4О тиленхлоридом, после чего кислый водный раствор обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции. Выделившееся основание растворяют в метиленхлориде, 4 и раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют растворитель, остаток (13,4 r) растворяют в эфире.

Выделившийся кристаллический дигид1/ рохлорид 1-метил-2-аминометил-5-(3— тиенил) 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- . диазепина отфильтровывают при пониженном давлении и тщательно промывают этилацетатом и эфиром. Т.пл. 188—

207 С (с разложением), выход 16,9 г.

Г. 10,9 г вышеназванного дигидрохлорида суспендируют в 130 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывают 14,3 мл триэтиламина, Затем при охлаждении льдом медленно прибавляют к ней по каплям 4,5 г фуран-3карбонилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционный раствор после прибавления перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, раствором аммиака (10 -ный), снова водой и раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют.

При пониженном давлении отгоняют растворитель, Оставшийся 1-метил-2(, (фуран-3-карбонил)аминометил1-5(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин растворяют в эфире этилацетате 1:1 и обрабатывают раствором газа хлористого водорода в эфире.

Затем выделившийся в виде кристаллов гидрохлорид фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из ацетона. Т.пл. гидрохлорида 200—

202,5 С, выход 7,9 r.

Пример 2. 1-Метил-2- ((фуран2-карбонил)-аминометил1-5-(2 -фурил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 273 г N -фуран-2-карбонил-N—

1 2 метил-N -фенил-2-окси-1 3-диаминоУ пропана в 810 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией в течение

1,5 ч. После завершения реакции отгоняют основное количество РОС1 (око3 ло 750 мл), остаток выливают на

500 r льда, прибавляют 500 мл метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают водой несколько раз.

Затем прибавлением концентрированного раствора едкого натра, продукт, циклизации вьщеляют в виде основания.

После обычной обработки получают

249 г неочищенного продукта, который растворяют в 750 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Выделившийся кристаллический гидрохлориц продукта циклизации отфильтровывают под разрежением. Кристаллы растворяют в воде и прибавлением концентрированного раствора едкого натра снова получают основание. Основание растворяют в эфире, раствор промывают водой, высушивают. После отгонки растворителя получают 179, 9 г маслянистого остатка, который состоит иэ смеси

1245259

1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фурил)-IН2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепина и

l-метил-3-хлор-6-(2 -фурил)-1,2,3,4-. тетрагидро-1,5-бензодиаэоцина, Б. Без разделения или дальнейшей очистки 179,9 r вышеуказанной смеси в 1200 мл метанола вместе с 130 г фталимида калия и 36 r йодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем !0 отгоняют метанол и остаток переносят в 500 мл метиленхлорида. После прибавления 50 r g-глинозема смесь перемешивают 4 ч. Затем раствор отфильтровывают под разрежением от ос.— !5 . татка и концентрируют. Получившийся в виде маслянистого неочищенного

l продукта l-метил-2-фталимидо-5-(2 фурил)-IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (211,4r) беэ дальнейшей очистки 20 применяют на последующей стадии реакции.

В. 38,5 r 1-метил-2-фталимидо-5/ (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепина вместе со 140 мл соляной кислоты (24X-ной) кипятят при дефлегмации 7,5 ч. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Кислую водную фазу обрабатывают концентриро- 30 ванным раствором едкого натрия до достижения щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под разрежением.Аминосоединение, оставшееся в виде остатка (18,5 r), растворяют в эфире и обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Ди- 40 гидрохлорид 1-метил-2-аминометил-5g) (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина выпадает в форме кристаллов оранжевого цвета, которые отфильтровывают, промывают горячим 45 ацетоном, отфильтровывают под разрежением и высушивают. Т.пл. 210 С, выход 21,8 г.

32,8 r. дигидрохлорида 1-метил2-аминометил-5-(2 -фурил)-IH-2,350 дигидро-1,4-бензодиазепина суспендируют в 450 мл метиленхлорида и обрабатывают 46 мл триэтиламина. При охлаждении льдом прибавляют 14,4 r хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. После обычной обработки образующийся

1-метил-2- 1(фуран-2-карбонил)-ами; нометил) — 5-(2 -фурил)-IН-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепин выделяют в форме гидрохлорида. Т,пл. 239-241 С (с разложением), выход 17 r.

Пример 3 ° 1-Метил-2 1(тиофен2-карбонил)-аминометил1-5-(2 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепин.

A. 203 г М, -(тиофен-2-карбонил)N -метил-N -фенил-2-окси-1 3-диами2 2 У нопропана и 410 мл хлорокиси фосфора кипятят при дефлегмации 20 ч.

Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 или 2. Неочищенный продукт циклизации раство" ряют в эфире, раствор фильТруют и обрабатывают раствором газообразного хлористого воДорода в эфире. Выделяют кристаллы гидрохлорида 1-ме1 тил-2-хлорметил-5-(2 -тиенил)-IH2,3-дигидро-l 4-бенэодиазепина, которые перекристаллиэовывают из ацетон/изопропанола. Т.пл. 163-164,5 С, выход 98,3 г.

В. 26,4 r вышеназванного гидрохлорида. в 100 мл диметилформамида нагревают с 10,4 r азида натрия до, 100 С и выдерживают 3 ч при этой температуре. Затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в 100 мл толуола и промывают насыщенным раствором поваренной соли. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации растворитель отгоняют под разрежением. Получают 20,1 r 1-метил-2-азодиметил-5-(2-тиенил)-1П-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина (ИК-спектр

2120 см ) °

В. 20,1 г азидометильного соединения растворяют в 100 мл метанола и после прибавления 4,4 мл триэтиламина и 10 мл гидразингидрата в

300 мл метанола обрабатывают примерно 10 r никеля Ренея, прибавляемого порциями. Через 4 ч катализатор отделяют и реакционный раствор выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и раствор промывают насыщенным раствором поваренной со1 ли. 1-метил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3 дигидро-l,4-бензодиазепин после обычной обработки переводят известным образом в дигидрохлорид. Т.пл. 175ОС (с.разложением), выход 16,6 г.

1245259

Г. 16,6 r указанного дигидрохлорида и 20 5 мл триэтиламина растворяют в 400 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с 7,3 мл хлорангидрида тиофен — 2-карбоновой кислоты обычным путем, аналогично описанному в примере 1Г или 2Г, и после обычной обработки получают образующийся 1-метил †- ((тиофен-2-карбонил)- 10 аминометил )-1H-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин в форме гидрохлорида.

Т.пл. 173-197 С, выход 6 r, Пример 4. 1-Метил-2- ((фу15 ран-2-карбонил)-аминометил )-.5-(2 тиенил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепин.

А. 20,3 г 2-(2 -аминобензоил)тиофена нагревают 6 ч до 60-70 С вместе с 10,2 г эпихлоргидрина и . 6 г уксусной кислоты. Эту реакционную смесь затем выливают в воду иэкстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, промывают

25 до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают

25 г 2-12 — fN-(3-хлор-2-оксипропил)— амино 1-бензоил1-тиофена в виде маслянистого неочищенного продукта.Последний без дальнейшей очистки нагревают на водяной бане 2,5 ч с 32 мл муравьиной кислоты и 16 мл 37%-ного раствора формальдегида. Затем раствор выливают на лед и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором карбоната натрия.

Затем хлороформенную фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Получа1

40 ют 24 г 2-12 —,((3-хлор-2-оксипропил)метиламино|-бензоил1-тиофена. Последний обрабатывают 3,5 r гидроокиси натрия и 6,8 мл воды в 50 мл диоксана и 50 мл изопропанола в тече45 ние 10 ч при комнатной температуре.

После отгонки под разрежением органического растворителя маслянистый неочищенный продукт растворяют в метиленхлориде и раствор промывают водой

50 до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют.

Отгоняют метиленхлорид и получают

12 r 2-(2-.|N-(2,3-эпоксипрорил)-метиламино)-бензоил -тиофена. Последний циклизуют действием 36 r аммиака в 1200 мл метанола путем 10-часового нагревания до 150 С в стальном автоклаве, После отгонки растворителя получают 9 r 1-метил-3-окси-6-тиенил-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоцина. Путем 2-часовог о кипячения с дефлегмацией с SOCf, получают 10 r неочищенного гидрохлорида 1-метил-2хлорметил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-l,4-бензодиазепина. .После перекристаллизации из ацетон/изопропанола получают 8 г гидрохлорида 1-метил-2-хлорметил-5-(2 тиенил)-lH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина с т.пл. 163-164 С.

Б. Вышеуказанное 2-хлорметильное соединение переводят в соответствующее 2 -аминометильное соединение или в его дигидрохлорид (т.пл. 175 С при разложении) согласно методике, описанной в примере 3.

В. Полученный дигидрохлорид 1-меt тил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина обычным образом, аналогично примеру 2Г, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуран-2-карбоновой кислоты, После обычной обработки получают гидрохлорид 1-метил-2- ((фуран-2-карбонил)-аминометил1-5-(2-тиенил)-1Н-2,3дигидро-1,4-бензодиазепина. Т.пл.

221-225 С.

Пример 5. 8-Метокси-1-метил2-бензоил-аминометил-5-(3-тиенил)1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

А. 16 r 8-метокси-1-метил-2-азидо-! метил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина, полученного аналогично примеру ЗА — Б из И,-(тиофен3-карбонил)-N -метил-N †(3-метокси1 т фенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропана, растворяют в 200 мл метанола и при комнатной температуре подвергают взаимодействию 12 мл димеркаптопропана и 16 мл триэтиламина. Реакционный раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в

200 мл эфира. Эфирный раствор фильтруют и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (10%-ная). Кислый водный раствор обрабатывают раствором едкого натра (20%-ный) до достижения щелочной реакции. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель.

Получают 9,9 г неочищенного 8-метокФ си-1-метил-2-аминометил-5- (3 -тие1245259 нил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. Неочищенный продукт можно применять для последующих превращений без дальнейшей очистки. Его можно переводить в дигидрохлорид обычным путем обработкой газообразным хлористым водородом. Т.пл. дигидрохлорида

1.90-211 С (с разложением).

Б. 9 5 r 8-метокси-1-метил-2-ами-!

/ нометил-5- (3 -тиенил) -1Н-2, 3-дигидро1,4-бензодиазепина и 3,2 г триэтиламина растворяют в 120 мп метиленхлорида. Затем к раствору при охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 4,9 г бензоилхлорида в 20 мп метиленхлорида. Реакционный раствор еще 2 ч перемешивают при комнатной температуре и промывают водой, затем раствором аммиака (I0X-ный) и снова водой. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и отгоняют под разрежением растворитель. Получают в виде остатка 9 г неочищенного 8-метоко си-1-метил-2-бенэ оиламинометил-5-! (3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-.1,4-бензодиаэепина. Неочищенный продукт раст воряют в смеси эфира и этилацетата (1 .1). Прибавлением к этому раствору хлористого воповода-газа в эфире высаждают гидрохлорид. Последний отфильтровывают при пониженном давлении и перемешивают с горячим ацетоном.Выход 7,3 г гидрохлорида, т.пл.

233-234 С..

Пример 6. 1-Метил-2- Ц4-три-. ! фто рметилб енз сил) -аминометил j-5- (3— тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепин.

А. 10 г 1-метил-2-аэидометил-5I (3 -тиенил)-IH-2,3-дигидро-4-бензодиазепина, полученного -из N.,-(тиофен-3-карбонил)-N -метил-N -фенил-22 и окси-!,3-диаминопропана аналогично примеру ЗА-Б, растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре реакционной смеси о

0-3 С подвергают взаимодействию с

20 г дигидрата хлористого олова (II).

Реакционную смесь перемешивают

30 мин при охлаждении льдом и затем

1 ч при комнатной температуре. Затем через каждые 2 ч прибавляют еще по 10 г каждый раз дигидрата хлористого олова. Через 7 ч реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную фазу затем промывают раствором едкого натра (207.-ный), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют под разрежением растворитель. В виде остатка получают 6,5 г неочищенtg ного 1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепина.

Б, 6 г 1-метил-2-аминометил-5(3 -тиенил)-IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 50 мл трлуола. Затем прибавляют 4,4 r триф.— торметилбензойной кислоты и через

30 мин 7 r триэтиламина. К этому реакционному раствору при перемешивании прибавляют по каплям раствор

1,6 г хлорокиси фосфора в 20 мл толуола, при этом происходит резкое повышение температуры на 40-50 С.

Реакционную смесь нагревают еще 1 ч до 80 С и затем выливают в 500 мл о воды„ Прибавлением концентрированного раствора едкого натра устанавливают рН 10. Отделяют органическую фазу и водную щелочную фазу еще раэ . экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы обрабатывают обычным путем, промывая их водой, высушивая над сульфатом натрия, 3G фильтруя и выпаривая. Иэ полученного в виде остатка неочищенного 1-ме I тил-2- (4 -трифторметил-бензоил)1 аминометил)-5- (3 -тиенил) - I Н-2, 3дигидро-1,4-бензодиазепина получают обычным путем гидрохлорид и перекристаллизовывают его из этилацетата. Выход 7,5 r, т.пл. гидрохлорида 185-188 С.

5

II р и м е р 7 ° 1-Метил-2-:f(4-цианобензоил)-аминометил,1-5-(3 -тиенил)IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

15,4 г 4-цианобензойной кислоты растворяют в 300 мл метиленхлорида, б раствор охлаждают до 0-5 С и обрабатывают 14,6 мл триэтиламина. Затем в течение 5-10 мин прибавляют по каплям 10 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при

0-5 С„ Затем 28,5 г 1-метил-2-аминометил-5-(3-тиенил)-IН- 2,3-дигидро1,4-бенэодиазепина (получение см. пример IA-В), растворенного в 200 мл метиленклорида, прибавляют по каплям таким образом, чтобы температура реакционной смеси удерживалась в интервале О-5 С. Затем реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при ком1245259

12 натной температуре. После чего реакционную смесь обрабатывают обычным путем. Получают 37,6 неочищенного соединения. Последний известным путем переводят в гидрохлорид. Т.пл.

234-239 С, выход 31 r.

Пример 8. 8-метокси-1-метил2- 1(4 -цианобензоил)-аминометил 1-5(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- 1О диазепин.

12,7 г 2-хлор-1-метилниридинийиодида суспендируют в 350 мл метиленхлорида при перемешивании при комнат-! ной.температуре и обрабатывают 14 мл триэтиламина и 9,5 r 4-цианбензойной кислоты. Через 15 мин прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор

14 1 r 8-метокси-1-метил-2-аминомеЭ !

: тил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4 в 10 бензодиазепина .(получение см.пример 5А) в 50 мл метиленхлорида. Еще через 30 мин прибавляют 300 мл воды и смесь обрабатывают незначительным количеством водного аммиака (207-ный) до достижения слабощелочной реакции.

После обычной обработки получают в виде остатка 23,2 г неочищенного продукта. Этот остаток последовательно хроматографируют с эфиром, метиленхлоридом и этанолом на-150 г силикагеля. Полученное основание обычным путем переводят в гидрохлорид, который после перемешивания с горячим о ацетоном имеет т.пл. 256-259 С, выход 17,3 r. !

Пример 9. 8-Метокси-1 -метил2- Г(фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-! (3 -тиенил)-1Н-2 3-дигидро-1 4-бензоУ У

40 диазепин.

7,5 г 8-метокси-1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина (получение см. пример 5А) растворяют в 50 мл метиленхлорида и обрабатывают в атмосфере азота в качестве инертного газа

10 мл 2,5 М раствора триметилалюминия в -гексане. Реакционный раствор перемешивают 15 мин при комнат50 ной температуре. Затем прибавляют по каплям раствор 3,5 г этилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты в

20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор нагревают 50 ч при 35-40 С.

Затем реакционную смесь разлагают при охлаждении льдом осторожным прибавлением раствора хлористого аммония и хлористого натрия в воде. После обычной обработки получают 7,3 г гидрохлорида 8-метокси-1метил-2

r ((фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-(3— тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. T.ïë. 237-238,5 С.

Пример 10 °, 1-Метил-21(тиофен 1

3-карбонил) -аминометил )-5- (3 -пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин., А. К нагретой до 60 С смеси

123,5 г метилового эфира N-метилантраниловой кислоты и 42,6 г уксусной кислоты при перемешивании прибавляют по каплям 107 мл эпихлоргидрина, Смесь перемешивают еще 16 ч при

60 С, затем прибавляют дополнительно 17 мл эпихлоргидрина и еще 4 ч перемешивают при 60 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед/воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридную фазу промывают насыщенным. раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 218 г неочищенного метилового эфира И-метил-(3-хлор-2-оксипропил)-антраниловой кислоты.

Б. 218 г полученного сложного .эфира прибавляют к 1,5 л сухого эфира и при охлаждении льдом обрабатывают 51 r измельченной гидроокиси калия. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор декантируют, фильтруют и.выпаривают. Неочищенный 3-хлор-метил-1-метил-1,2-дигидро-3Н-5Н-1,4-бензодиазепин-5-0Н, оставшийся в остатке, кристаллизуют иэ эфира и кристаллы высушивают при 50 С под разрежением.

Выход 54,8 r. !

В. 31,4 мл 3-бромпиридина растворяют в 300 мл абсолютного эфира в условиях, исключающих присутствие влаги, и раствор охлаждают до -50 С.

В атмосфере азота медленно по каплям прибавляют 200 мл 1,6 M раствора и-бутиллития в гексане и реакционную смесь затем перемешивают 40 мин о при -50 С. Полученный таким образом. раствор 3-пиридина лития при темпе.о ратуре около -60 С прибавляют по каплям к раствору 54,2 r соединения, полученного в.п.Б, в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана и затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при

1245259

10

20

30

-60 С. Затем при этой температуре медленно прибавляют по каплям раствор 20 мл воды в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее разбавляют примерно 200 мл толуола. Отделяют органический слой, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Остается в виде остатка 87 г неочищенного продукта, который очищают путем хроматографирования на 850 г силикагеля, элюент-циклогексан /этилацетат 3:7. Получают в виде масла

39,О r 2- 2-j N-(3-хлор-2-оксипропил)ме тил амин о )-6 енз оил )-пиридин а.

Г. 39 r полученного соединения растворяют в 314 мл диметилформамида и обрабатывают 32.г фталимида калия и 4,9 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 120 С в условиях, исключающих присутствие влаги. Затем диметилформамид отгоняют и остаток переносят в воду и метиленхлорид. Отделяют органическую фазу, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают

51,0 r 2-12-(И-(3-фталимидо-2-оксипропил) -метиламино) бензоил -пиридина.

Д. 51 0 r полученного соединения З5 фталимида в 612 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с дефлегмацией 16 ч, при этом время от времени в реакционную емкость пропускают хлористый водород. Затем отго- 40 няют большую часть соляной кислоты, остаток переносят в воду, при охлаждении льдом действием разбавленного раствора едкого натра устанавливают щелочную реакцию и экстрагируют ме- 45 тиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают насьпценным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпа- ривают.. Получают 29,8 r неочищенно- 50

ro 2-12-jN-(3-амино-2-оксипропил) метиламино)бенэоил1-пиридина.

Е. 29,8 r полученного амина нагревают в 259 мл толуола 8 ч до 90 С

s атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 27,4 г 1-метил-3-окси-6(2-пир идил) — 1, 2, 3, 4-те тра гидро-1, 5.бензодиазоцина.

Ж. 25,8 r полученного соединения

3-оксибензодиазоцина растворяют в

161 мл метиленхлорида и прибавляют

190 мл четыреххлористого углерода и

26,6 r трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при кипячении с дефлегмацией, причем через 1 ч прибавляют 6,4 г и через 1,5 ч еще .1 г трифенилфосфина. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографированием на силикагеле,элюант — толуол, затем циклогексан/этилацетат 4:6. Получают 40 г неочищенного продукта, который переносят в

500 мл эфира. При этом в виде белого . осадка выделяется окись трифенилфосфина. Этот осадок отфильтровывают при пониженном давлении и раствор концентрируют. Получают 23,3 г смеси 1-метил-2-хлорметил-5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2-пиридил)—

1,2 3 4-тетрагидро-1,5-бензодиазоцина.

3. Без разделенйя или дальнейшей очистки 25 г указанной смеси в 205 мл метанола вместе с 18 r Фталимида калия и 1,43 r иодида калия кипятят при дефлегмации с перемешиванием в течение 6 ч, причем через 2 ч прибавляют 5 r и через 5 ч еще 2 г фталимида калия. Затем метанол отгоняют, остаток переносят в воду/метиленхлорид, органическую фазу отделяют, про мывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Получают 27,5 г 1-метил-2-фталимидо-, 5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина.

И„ 27 5 г укаэанного соединения в 325 мл этанола нагревают при дефлегмации и перемешивании 2 ч вместе с 7,3 мл гидразингидрата и 35 мл концентрированной соляной кислоты. Этанол отгоняют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и от раствора под разрежением отфильтровывают образующийся осадок и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Затем при охлаждении льдом водную фазу обрабатывают действием разбавленного раствора едкого натра до установления щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом.

16

1245259

Метиленхлоридную фазу промывают насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают

12,8 г 1-метил-2-аминометил-5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина.

К. 4,2 г полученного амина растворяют в 120 мл метиленхлорида и 2,7 мл триэтиламина. При охлаждении льдом и перемешивании к этому раствору медленно прибавляют: по каплям раствор

2,5 r хлорангидрида тиофен-3-карбоновой кислоты.в 5 мл метиленхлорида.

Реакционную смесь обрабатывают водой, отделяют метиленхлоридную фазу, промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 6,4 r неочищенного продукта, который очищают хроматографированием на 80 г окиси алюминия (степень активности 11/111)ýëþàíò1 толуол/метиленхлорид. Получают 5,2 г

l-метил-2-,((тиофен-3-карбонил)-аминометил )-5-(2.-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина. 5,2 r этого .основания растворяют в ацетоне и раствор обрабатывают . раствором

1,8 г фумаровой кислоты в этаноле. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ацетоне. Дифумарат соединения медленно выделяется в форме кристаллов. Кристаллы в течение 2 дней сушат при 60 С под разрежением. Выход 3,5 г, т.пл.

175-177 С.

Способами, описанными в примерах

1-.10, могут. быть также получены ацилированием соответствующих 2-аминометил-5-гетероацил-lН-2,3-дигидро1 4-бензодиазепиновых соединений 2-. ациламинометил-5-гетероарил-lН-2,3дигидро.-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы I приведенные в табл.1 (приняты сокращения.:, фен.— фенил; фур. — фурил; тиен. — тиенил; пиррол. — пирролил; пирид. — пири,дил; НС1 — гидрохлорид; осн, — свободное основание; и-тос. — п-толуолсульфонат; фум.-фумарат;: (Z) разложение; (S) — спекание; ам. аморф; Ма — малеинат.

Пример 143. 7-Метокси-1-метил-2-.((4-оксибензоил)-аминометил)5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

Пример 145. 7-Фтор-1-метил2- ((4-цианабензоил)-аминометил1-5-. (3-тиенил)-1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензо-. диазепин.

9,3 г 7-фтор-1-метил-2- ((4-цианобенэоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензодиазепин гидрохлорида вводят при охлаждении льдом в смесь из 50 мл 40 -ного натронного щелока, 50 мп воды и 100 мл метанола, причем сразу же освобождается основание. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлорицом и посПроизводят омыление 5,2 г 7-метокси-1-метил †- ((4 — ацетоксибензил)-аминометил 1-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина смесью из 50 мл

407-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение

15 мин при комнатной температуре.После окончания реакции экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом.

После выпаривания метиленхлоридной фазы получают сырое основание, в виде маслянистого остатка. Его впитывают в 25 мл изопропанола и переводят насьпценным раствором эфирного хлористого водорода в его гидрохлорнд. Образовавшуюся соль отфильтровывают и сушат. Получают 4, 3 r 7-метокси-1-метил-2- ((4-оксибензоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигид2O ро-1,4-бензодиазепина х 1,1 HCl x х 0,1 H 0 с т.пл. 193-197 С.

Пример 144. 7-Хлор-1-метил2-(.(4-аминобензоил)-аминометил1-5(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

Омыляют 6,3 r 7-хлор-1-метил-2Г(4-ацетамидобензоил)-аминометил)-5. (3-тиенил)-1!!-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина х 1,05 НС1 х 0,25 Н 0 в

Зр смеси из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 1 часа при 65 С. После охлаждения экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом и выпаривают йетиленхлоридную фазу. Полученный маслянистый остаток основания вводят в 30 мл этанола и переводят эфирным раствором хлористого водорода в гидрохлорид. Полученную соль

4р отфильтровывают и сушат. Получают

5,5 г 7-хлор-1-метил-2- ((4-аминобензоил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н2, З-дигидро-1,4-бензодиаз епина « х 1,85 НС1 х 0,5 Н 0 с т.пл. 112

45 116 С.

17

12452

35

SS

11(13I)111 311111« с« 131153 и(> 1 1111(> нхло Р13Д13013 фс3

:«и сырое ос1ц>нацие остается в виде

33;3(.>35333«3ñ.òol î (icT

Г1 р и и е р 146. Рацемическое разделение 1-метил-2-((4-цианобензоил) -ами13омети13 )-5- (3-тиенил) - I Н2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина, 100 г рацеиата 1-метил-2- ((4-бензоил)-аминометил) -5-(3-тиенил) -IН2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (получение см. в примере 7) растворяют в 500 мл и для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /-/-0,0 -дибен1 зоил-L-винной кислоты в небольшом количестве этанола и оставляют раствор стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов. Крис- 25 таллы затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Из объединенных маточных растворов выделяют. свободное основание и снова растворяют его в этаноле.

Этот раство«з для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /+/-0,0 -дибензоил-Dвинной кислоты в небольшом количестве этанола. Полученный раствор также оставляют стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Обработкой полученных таким образом солей разбавленным раствором едкого натра выделяют основания в свободном виде и экстраг1руют их метиленхлоридом. После отделения водных щелочных растворов метиленхлоридные вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

Аморфные основания получаются в виде аморфных остатков. If результате получают 3,9 r /-/-1-метил-2- ((4-цианобензоил)-аминоиетHJIj-5-(3-THPHHJI)

IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинового основания и 4,1 г /+/-1-метил-2(4-циянобензоил)-аминометил)-5-(3 9 1Я тиен33JI) — 1 Н-2, 3-ди гидро-1, 4-бен.зодиазепинового основания со следующими физическими характеристиками.

/-/-основание: оптическая чистота 97%., определялась методом Я11Рспектроскопии с использованием в качестве хирального реагента трис(3(гептафторпропилоксиметилен)-Й-кямфо (5 (> рато) — европия-1 1 1. (с1 3 = — 72, 6 хя9

О (с = 0,29% в этаноле) т.пл. 86 — 92 С (аморфный) .

/+/-основание: оптическая чистота, Р(5

97%. 3 k), = + 71,5 . (с = 0,29% в этаноле) т, пл, 72-76 С (аморфный), Пример 147, 7,8-Метилендиокси-1-метил-2-((тиофен-3-карбонил)аминометил)-5-(3-тиенил) — IН-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 17).

8 г 7,8-метилендиокси-I-метил-2аминометил-5-(3-тиенил)-IН-2,3-дигидро-1„4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру II" при -5 С в метиленхло риде с тиофен-3-хлорангидридом карбоновой кислоты, причем реакционный раствор перемешивают в течение 6 ч о при температуре -5 С. Затем проводят разделение, как описано в примере

IГ, и полученное основное соединение переводят в гидрохлорид. Выход 5,2 r т.пл. гидрохлорида 276-283 С.

Пример 148. 7-Метокси-1-метил-2-бензоиламинометил-5-(3-тиенил)IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 38).

11,2 r 7-метокси-1-метил-2-аминометил-5-(3-тиенил)-IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично пг!ииеру IГ с бензоилхлоридои °

Реакцию проводят в тетрагидрофуране при температуре -12 С, продолжительность 8 ч. Затем, как описано в примере IГ, проводят разделение и полученное основное соединение переводят в гидрохлорид, Вьгход

7,8.г, т.пл. гидрохлорида 197-203 С.

Пример 149. 8-Метил-1 ìåтил-2-3(3- гиенилацетил)-аминометил)5-(3-тиен53з1)-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 69).

7,6 г 8-метил-1-метил-2-аминометил-5- -(3-тиенил) — IН-2,3-дигидро-1,4бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру IГ в метиленхлориде с 3-тиенил-хлорангидридом уксусной кисло20

19 ,1245259 ты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре -30 С. Затем, как описано в примере 1Г, проводят разделение и полученное соединение переводят в гидрохлорид. Т. пл. гидрохлорида

206-210 С, выход 4,1г.

Пример 150. Получение 1-метил-2-((фуран-3-карбонил)-аминометил)-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиаэепин (соединение примера 1).

А. 10,9 r 1-метил-2-аминометил5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен.зодиазепин дигидрохлорид превращают аналогично примеру. 1Г, реакцион ный раствор оставляют для реакции вместо 2 ч при комнатной температу.ре на 1 ч при температуре. кипения (температура кипения метиленхлорида

40-C) и затем разделяют реакционный раствор, как описано в примере 1Г.

Получают 8,0 r гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С.

Б. 10,9 г 1-метил-2-аминометил5-(3-тиенил)-IH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин дигидрохлорид превращают, как описайо в примере lÃ, в ка. честве. растворителя используют тетрагидрофуран и оставляют реакционный раствор для реакции 1/2 ч при температуре кипения (температура кипения тетрагидрофурана 66 С). Затем производят разделение, как описыва-; ется в примере 1Г. Получают 8,2 г гидрохлорида основного соединения.

T.пл. 200-202,5 С.

g. 10 9 .г 1-метил-2-а жнометилЭ

40 ,5-(3-тиенил)-1Н;2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1Г, в качестве растворителя используют бензол и реакционный раствор оставляют для реакции на 45 мин при температуре кипения (температура кипения,бенэола

80 С). Затем производят разделение, как описано в примере 1Г. Получают

6,5 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С. г

Г. 10,9 г 1-метил- 2-аминометил-5(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1Г, однако в качестве растворителя используют диэтиловый эфир и реакционный раствор оставляют для реакции на 1 ч при температуре.кипения (температура кипения эфира 35 С). Затем производят разделение, как описано в примере 1Г.

Получают 7,5 r гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-20?,5 С.

Новые 2-ациламинометил-5-гетероарил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бенэодиаэепиновые соединения и их фармакологически приемлемые соли отличаются от известных 1,4-бензодиазепиновых производных фармакологически своеобраз.— ным профилем действия и обладают, в особенности, явно выраженными обез- боливающими свойствами при незначительной токсичности.

Благодаря их явно выраженным обезболивающим свойствам предлагаемые соединения являются полезными анальгетиками.

Обезболивающие свойства соединений демонстрируются .в фармакологическом тесте на маленьких грызунах и обеэъянах. Так доказано, что соединения формулы 1 позволяют повысить болевой порог млекопитающих живот- . ных. Это в частности, доказывается в двух фармакологически стандартных методах испытаний тест на воздейст-. вие светового излучения на мьппь и тест на боль при артрите на крысах.

Определение минимальной токсичной дозы.

Мужским особям мьппей весом 20-25 r зводят через рот внутрь максимальную дозу испытуемого вещества 300 мг/кг.

В течение 3 ч тщательно наблюдаются симптомы токсичности у животных. Через 24 ч после приема лекарства дополнительно регистрируются все симптомы и смертные случаи. Побочные симптомы также наблюдаются и регистрируются. Если наблюдается смерть или токсичный симптом, то следующим мьппам вводят все время уменьшающиеся дозы до тех пор, пока более не будет возникать никаких токсичных симптомов. Самая малая доза, которая вызывает токсичный симптом, отмечается как минимальная тюксичная доза.

Тест на боль при артрите на крысах.

Мужские особи крыс породы ОБА весом 160-180 r анестезировались введением 20 мг/кг живого веса i.р. пентабарбиталом натрия. 0,1 мл суспензии Mycobacterium Smegmae (S1043) 22

45259

S5 г!

12 в парафиповом масле (0,6 мг МусоЬасterium, 0,1 мл масло) вводились внутрикожно в левую заднюю лапу. Через

14 дней, когда особенно в правой задней лапе развивался явно выраженный вторичный артрит, ислледовалось действие испытуемых веществ. За 30 мин до введения испытуемого вещества производилось контрольное измерение таким образом, что трижды сгибают голеностопный сустав правой задней лапы и подсчитывают число издаваемых звуков, Крыс, которые не реагируют, отделяют. Через 3 ч после введения орально испытуемых веществ процедуру сгибания повторяют. Животные, которые только один раз издают звук или вообще не издают ни звука, оцениваются как защищенные от боли. На дозу применяют от 9 до 20 крыс и вычисляют ЕД (95X-ная доверительная

5о область) по методу Litchfield u

Wilcoxon (1949). ЕД обозначается доза, которая обеспечивает защиту

507 животных, которые подвергались лечению.

Испытание на воздействие светового излучения на мьппь.

Метод основывается на принципе

1 действия, описанном D Amour u Smith (194!). Однако вместо крыс применяют накормленные мужские и женские особи мьппей весом 1б25 r. 3a 30 мин до введения испытуемого вещества каждую мышь в отдельности помещают в цилиндрическую емкость так, чтобы, она не могла там поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост торчит наружу из цилиндра, будучи положен в узкой выемке, Определенная точка хвоста каждого животного (на расстоянии примерно 35 мм от корня хвоста) подвергается воздействию теплоты излучения лампы с известной интенсивностью и температурой излучения, которая находится непосредственно под хвостом. Время в секундах, которое требуется мыши, чтобы утащить хвост из светового потока, определяют дважды, один раэ за 30 мин и второй раз за 15 мин перед подкожным введением испытуемого вещества (10 мг/кг). Мьппи, время реагирования которых отклоняется более, чем на

25Å, исключается. Время реагирования снова замеряют через 15 и 30 мин после приема испытуемого вещества и расширение времени реагирования на более, чем 75K от средней величины, полученной при определении до приема испытуемого вещества той же самой

5 мышью, оценивается как обезболивающий эффект. В качестве ЕД (95K-ная

5О доверительная область) каждого испытуемого вещества через 30 мин после его приема принимается та доза, которая .увеличивает время реакции по сравнению с временем до приема испытуемого вещества более чем на 757 для 507 животных. Расчет производится по методу Litchfield и Wi1.ñoõoï (1949).

Соединения формулы 1 в описанных фармакологических тестах при дозах в пределах 0 1 100 мг/кг оказывают обезболивающее действие.

В табл.2 приведены результаты, полученные при приведенных методах испытания (номера примеров, укаэанные для соединений формулы 1, относятся к номерам примеров, приведен 5 ным и табл.1).

Соединения формулы могут исполь" зоваться в фармацевтических формах применения, которые содержат около

0,1-100 мг активного вещества на еди30 ничную дозу.

Применяемая дозировка подбирается в соответствии с подлежащим лече нию видом и индивидуальными требованиями. Однако в общем при испытаниях

35 на животных обезболивающее действие получено при дозах 0,1-100 мг/кг.

Для лечения болей у людей и крупных млекопитающих пригодны, например, препараты с содержанием 0,25-50 мг, в частности 1-50 мг активного вещества в единичной дозе. Парентеральные препараты содержат, как правило, меньme активного вещества, чем препараты для орального применения.

Соединения формулы T применяются в отдельности или в комбинации с фармацевтически применяемыми носителями и/или вспомогательными веществами в форме твердых или жидких форм.

В качестве примеров твердых препаратов можно назвать препараты для орального применения типа таблеток, капсул, порошка, гранул или драже или так же суппозитории. Твердые препараты могут содержать обычные для фармацевтики неорганические носители типа талька и/или органические

23 1245259 24 носители типа. молочного сахара или . ли типа воды, масел или вазелина крахмала, наряду с фармацевтически и/или суспендирующие средства типа обычными вспомогательными вещества- полиоксиэтиленгликоля и ему подобми типа смазок, как например, стеа- ных. Также могут вводиться дополнират магния. Жидкие препараты типа 5 тельно и другие добавки, например растворов, суспензий или эмульсий консервирующие агенты, стабилизатомогут содержать обычные разбавите- ры и смачиватели.

Таблица ° 1

Соль Т.пл., С

R °

6!

Н О Фен. 3-Тиен. Н

Н НСI

11

12 сн

211-215

243-246

Н О 4-CF — З-Тиен. фен.

8-осн, н . нс1

234-236

267-273

Н О 3-Тиен. З-Тиен.

I 3 СН

14 Сн3

8-Осн

Н HCI нСI

Н О, 2-Тиен. З-Тиен.

7,8- ОСН О

7,8-ОСН О

15 СН Н О 2-Фур. 3-Тиен

256-265 нс1

16 СН, Н О

3-Фур. 3-Тиен. 7,8-ОСН С

274-277

HCl

l7 СНЗ Н О

3-Тиен. 3-Тиен. 7,8-ОСН О

HCI

276-283

l8 сн, н оФен. 3-Тиен .. 7, 8-ОСН О 2

264-270

НС1

19 сн н О 3-GN3

-фен. 3-Тиен. 7,8-ОСН О

HCI

246-258

20 СН Н О 4-CH Оз, 3

-фен, .З Тиен. 7,8-ОСН О

HCi 270-276

21 СН Н О 4-CN»»

-фен.

3-Тиен.

7,8-ОСН О и

7,8-ОСН,О

НСI 0,2 271-279

С Н ОН

НСI 266-271

22 СН Н О 4-NO—

-фен, З-Тиен.,7, 8-.

-ОСН О

23 сн . н

3-Тиен.

2 Фен.

193-198

НСI

1,8 НСIi i204-212 (Z)

"IН О

7,8-0СН О

О Пирид. З-Тиен.

26

1245259 е

7 8-OCH 0

25 СН Н

7,8"ОСН,О

252-257

29 СН Н

202-205

Н HCI

Н . НСI .

225-228

ЗО СН Н

Снз

216-222

Н НСI ен.

184- 187

Н HCI

3-Тиен. Н

33 сн, н

200-203

Н HCI

4-CI«фен, 190-195

Н 2НС1

3-Тиен, 34 СН Н 0 2-CIь

-3-пиРида

N-CHз

3-Тиен, Н

-5-СН3

-2-ниррол.

Н 2.Н

197-203

208-212

3-Тиен.

Фен.

4-CNфен,, З-Тиен, Н 0

39 СН

З-Тиен.

7-СН О з

З-Тиен..

Н О

41 СН

26 CH Н О

27 СН, Н 0

28 СН - Н I

32 СН, Н О

37 СН Н О

38 СН Н О

40 СН, Н O

3-Пи- .Ç-Тиен.

Риде

2-Пир-,З-Тиен. рол.

4-CN- 2-Тиен.

-фен.

И-СНЗ- Ç-Тиен.

-4-СН 2-пиррол.

4-CFs

-фен, Ç-Тиен.

2-СУ -. З-Тиен.

-фен.

5-СН - Ç-Тиен.

-2-тн2-С11,0-- З-Тиен.

-4-Сl-фен.

4-СН Оз

-фен. Ç-Тиен.

3,4-di- Ç-Тиен.

Сl-фен.

Фен. З-Тиен.

Продолжение табл.!

- НС1ъ.

0, 1 (СН ) 154-166 (g)

СО 0,7Н О

Осн. 216-222

7-СН О Н НС1 з

7,8"ОСН,О Основание,ам .82-.88

Н Основание 90

Н Основание Масло

Н НСI 209 211

7-СН О Н НС1

7-CH 0 H HCI

Н Основание 157-162

Н Основание 142-145

1245259

27 доололжеиие табл.1

1 2 3

3-Тиен.

Н Основание 173

7-F

0 4-C¹

-фен.

Н HC) 7-Г

0 3-Фур. З-Тиен.

220-225

44 сн н.Ф

0 2-Сl-фен.

Н НСI 223-227

З-Тиен.

7-F

Н HC) 193-196

7-C) 0- Фен, 1 Фен.

З-Тиен.

З-Тиен.

45 сн н

46 cH., н

Основ а- Масло

7-С l. ние

НСI 214-217

47 СН Н 0 2-Сl- 3-Тиен. 7-С)

-фен, 48 СН H 0 3-Cl- 3-Тиен. 7-СI

-фен.

49 СН Н 1 3-Сl- 3-Тиен. 7-Cl

-фен.

Н HC)>

«0 25 132-137

Н,о

50 СН Н 1 2-СI- З-Тиен, 7-СI

-фен.

Н НС I ° О, 1 187-) 91 (сн )

CHOH

0 4-NO — 3-Тиен. 7-Сl фен, 51 СН Н

Н Основа- 197 ние

0,1 Нсl

52 СН Н 0

53 CHз Н 0

4-CN-фен.

7-Cl

1,2. НСI 235-240

З-Тиен. н

4-Р-фен.

3-Тиен.

7-Cl

235-238

Н HC) 54 СН Н О 3-Фур. 3-Тиен.

7-cl

НСI

55 СНз Н 0

56 сн í I

3-Тиен. 3-Тиен.

7-С) HCI н

7-Cl

3-Тиен. З-Тиен.

HC) 57 СНз Н 0 Фен.

HCl

З-Тиен. н

58 СНз Н 1

HC) . 184-190

З-Тиен. н

Фен.

4-ЙЧ-фен.

59 сн, н 0

З-Тиен. н

60 СН Н 2 Фен.

8-сн з

З-Тиен. н

4-Р-фен.

8-сн

HCl 218-222

61 СНз Н 0

З-Тиен. н

42 сн н

43 сн н

8-СН

8-сн з

8-СН

Н Hcl 204-207

«0,25 (cHз)2

СНОЙ

227-230

205-209

184-187

207-211 нсl. 152-)56 -0,5Н О

HCl 0,3 129-134 (CH )

СНОН аш

1245259

П о олжение табл 1

2 3»

0 2-С1 — З-Тнен.

-фен.

62 сн н

Н НС!»

«О, 25Н О 208-211

8-СН,. 63

8-СН э

l 2-CI- З-Тиен.

-фен.

Н НСI аш 108-112

64 СН Н О 3-Тиен. Ç-Тиен.

8" CH

H 1,05 НС1«216-220

«0,5 НО

65 . CH> Н О 3-Фур. З-Тиен.

8-СН з

Н НС) 212-216

66 сн, н

О 4-БО—

-фен 3

159-162

3 Тиена

8СН H

HCl

67 CH Н

О 2-Пириде

3-Тиен.

8"СН Н

HCl 136-138 л0,4Н О

8-СН Н . Э

8-сн, н

68 СН Н

69 CH H

1 3-Тиен. З-сТиен.

HCI 206-210

«0,5 НО

HCl

О 4-СН О- Ç-Тиен.

-фен.

233-236

70 Н.

О 4-CNфен °

3-Тиен. Н

1,2 НС1»

«0,25 и О т аш 131-135

4-CNень

71 СН Н 0

3-Тиен, Н НС1 212-216 ф

72 CH Н О Фен.

З-Тиен.

8-F

Н НС1

Н HCI

199-203

205-209

4-CF - Ç-Тиен.

-фен.

73 СН Н О

74 СН5 Н 0 4-CN-фен.

З-Тиен.

8-F

Н HCI

201 205

75 и-СзH, H О 3-Фур. Ç-Тиен.

Н Основа- Масло

) ние

76 п-С Н Н 0 4-CNф 9

-фен. 3-Тиен. 8-F

Н НС1« 179-183

"0,2 з), СНОН

179-201

Н НСI

Н О 4-F-фен.

3-Тиен.

8:-F

HCl 211-214

Н О .4-Сн О

-фен.

3-Тиен.

HCI 200-204

Н О Фен.

З-Тиен.

НСI

207-213

Н 0 4-CN-фен.

5-С1-2-тиен.

Н HC I 221-232

77 СНЗ

78 сн

ССНН9 з

Н О 3-Тиен. Ç-Тиен.

8-ОС Н Н

8-0С, Н, Н

8-ОС Н g Н

32!

245259!!родолжение табл., !

82 СН Н

0 3-Фур. 5-С1-2НС! "15-227

4-CN-фен.

255-258

Н НС1

0 З-Фур.

3-CH -2з

-тиен.

234-238

НС1

257-259 (7.) 3-CH -23

-тиен.

Фен.

Н НС!

86 СН

4-CN-фен.

3-СН -2з

-тиен.

157-I60

Н HCl

8-СН

0 Фен.

5-СН -2з

-тиен.

?27-230

НС1

Н HCl

4-CN-фен.

5-СН -2з

-тиен.

8-СН з

207-211

89 СН, 4-NO

-фен.

5-СН -23

-тиен.

8-СН з

191 †1

НС1

5-СН -23

-тиен.

8-СН

- з

НС1 204-206

2-С1-фен.

3-Тиен ° 5-СН -23

-тиен.

233-235

8-CH

НС!

92 СН Н

З-Фур.

8-СН

Основа- 183-185

5-СН -2з

-тиен. ° ние

4-СН Оз

-фен..9З

3-Сl-2-тиен.

Н НС1 0 5 209-216

94 СН, Н

0 3-Фур. 3-Сl-28-СН Н НС!

236-246

-тиен.

95 СН

3-Сl-22 l 6-219

НС1

НС1

«О 35 E{ О 125 (S) 96 сн

Н 2 Фен.

97 СН

НС1»

0,5 Н О 175

8-СН

5-СН -2з

-тиен,, Н 0 2-Тиен. ?-Фур.

Н HCI

Н 0 Фен, 8-СН О а

2-Фур.

НС1

Н 0 Фень

201-203 г-фур.

НС!

НС1

° 0,,5 Н O;50 (S) Н 0 3-Фур. .2-Фур.

НС!«

0,6 Н О 165 (S) 1,7 HCl» 180 (S) ОУ7 Н20

2-Фур. Н

102 СН

2-Фур. Н

103 . СН Н 0 4-CN-фен.

8З сН

87

91 Сн

98 сн

99 СН

100 з

Н 0 4-CN-фен.

0 N-CH— з

-2-пиррол.

Н 0 3-CN-фен.

-тиен.

4-Br-2-тнен, -тиен.

5-СН -2з

-тиен.

8-СН з

8-СН з

173-176

218-227

33

1245259

Продолжение табл,1

1 2 3 4 5 „ь 8 ч

104 СН Н

О 3-Фур. 3-Фур. 8-СН О

Н НСI

Н HCI

0 З-Фур., З-Фур.

О Фен. 3-Фур .

О 3-Тиен. З-Фур.

8-СН

8-СН. Н НС I

8-СН . Н НС I з

Н

О 4-CN-фен.

3-Фур.

8-СН

Н НСI 0,3

259-261

193-195

109 СНЗ Н

О 3-CN-фен..

8-СН з

З-Фур.

Н НС!

240-242

239-241

240-244

8-СНЗ О

8-cH o

3-Фур.

З-Фр.

О Фен.

Н НСI

Н НСI

0 4-CF—

-фен.

3-Фур .

О 4-СН—

-фен.

238-240

Н НСI

114 СН

115 СН

4-сн о-фен.

2-СI-фен.

З-Фур. з-Ф».

Основание Масло

152-156

8-СН О, Н з

НС!

О З Фур. З-Ф».

116

117 Снз

Н НСI

222-225

Н

О 4-CN—

-фен.

Н з-4».

HCI

118

3-Фур.

О Фен.

HCI

0 З-Фур„

2-Пирид. Н

119 СН

Осн.

Н

2-Пирид. H

120 СН

1 2-СI-фен..

Н

l и-Тос»

° О,ЗН,О

201-204

О 4-CN-фен.

121 СН

2-Пирнд.

Н и-Тос«

«0,25Н О

О 4-CN-фен.

3-Пирид. Н

199-201

Н п-То с.

О 3-Фур. 3-Пирид. Н Н

154-157 ди-Фум.

4-Пирид.

S-СН О

1 2-C I-фен, ди-Фум.

2,25 Ма

176-178

180-182

N-CH -2з

-пиррол.

О Фен.

Н п-Тос.

Н Осн.

1 2-CI-фен.

N-CH -2з

-пиррол.

Н

135-136

I 05 СН, 106 СН

CCHHз

108

Снз

СНз

113 СН з

122 СН, 12Ç СН

124 СН

125 Сна

126 СН

О 3-Фур. 3-Фур. 8-СНБО Н НСI

236-239

244-252

228-235

236-238!

73-178 (S)

235-237

143-145

132-135

36

«

Продолжение табл l

1245259 (1О

5 j ь т

127 СН Н

0 Фен. N-СН -3-пиррол. Н

93-98(S) Н Осн.

0 Фен. 2-Тиен. 7-CH О Н

128 СН Н

0 3-Фур. 2-Тиен. 7-CH 0 Н

8-F

Н

0 4-СН О- З-Тиен.

-фен.

Основание Масло

0 Фен. З-Тиен.

183-187

8-F HCl 0,2

Н О«

0,1(СН )

СН0Н

8-F НС1

197-201

3,4- 3-Тиен.

-ОСН О2

-фен.

3,4- . З-Тиен.

-ОСН Оz

-фен °

7-СН

132 СНз Н, 212-218

8-СН. НС1

133 сн, н

134 СН Н

Н 1,1 НС!» 193-197

«0,1 Н О

0 4-ОН- З-Тиен.

7-.СН О

-фен.

135 СН Н

0 4-CH C00-фен. З-Тиен.

Н Основание Масло

7-СН О з

Н 1,85 HCl« 112-116

"0 5 H 0 аи

0 4-NH,- З-Тиен.

-фен.

7-С l.136 СН, Н

178-182

)37 Снз Н 0 4-СН CONH3

-фен, 3-Тиен. 7-Сl

Н 1,05 HC 1 x

«0,25 НС1

Н 1,9 НС1«122-128 "0,45 Н О

138 СН H 0 4-(СН ) N-фен. З-Тиен.

7-C l

233-229

Н HCl

4-F-фен.

3-Тиен. Н

139 СН Н 1

140 СН Н 1

2-Р

-фен.

Н НС1

3-Тиен. Н

198-200

227-234

141 CH H l

7,8-0СН О

Hcl

2-F-фен.

3-Тиен.

142 СН Н 0 Фен.

К-СН -33

-пидвол. 8-ОСН > Н Основание Масло

129 СНз

130 СН Н

131 СН« Н

1,1 НС1» 202-205

«0,4 Н П

1.,3 НС1 143-158

«0,5 Н О

1245259

c/ a» х,Д Г

v aC X ° х/ фа усоЕ

CII $!

4 I

j 8e=

Ь»

IC

«»« х ь

9 Е °

С4 ЛО

Ой м о а

v ч

1 л 1- х 3, I g C, Я Calр И 1. ! .4.

44/Ъ «Х °

ХБ V Е а х<И

Ьe Х 1- > — 1 Е4/4

«

ñÎ

4»4

Ь Ь 1 о

1 1

1 и О

6/Ъ о.

С»4

/»Ъ л О сф

/Ъ ч ч

N /4

/»Ъ РЪ

h Л О

a/\ ч о

/ Ъ л

С Ъ

Ч CO

1/Ъ

М а

N /Ч

I / Ъ

Г 1

1

I

I с 4

И an

Ч Ч

/Ч N л л с л

Ч о

<»Ъ

Л чЪ

/л! «

C/a

/ч л /

4Ч Л

О I. О

/ 4

1 ч

1 Ю

1 и

О О

О О/4

О е е

Х, U р

OQ

1 ю

ЬХ

О О о

CC) ф

О О

О О

Х сС 4с

М С0 Ф C) « « лХ

Э х

Ьч

1 о

Х Х

Cl 0l х

Ьч

Х

Ф. O щ х

1-4

1 1

/»Ъ //4 //4

5 9 !

Х //4

1 1

»Ъ РЪ

Ф Ф х

1-4 !ч

1. I

Х Х

Ф Э

Х Х

/» 1-4

1 1

/«4 /»Ъ

1

° /4 ° 44

О 5 Ьч

Х

Э 1 Я

&»I I //) /»Ъ о

1 ° Сь

/ 1 /Ъ

° х

1 °

Я Х

u cI 4

1 ЬХ в| «Ъ

Х

U U

«ъ фф «Ъ щ a/I

° aa. е «ъ /4

О U U U

Х Х

В «Ъ

I 4Х

1

1 1

I X D

I Р CI

О О

Х Х Х Х Д

Е /Ъ Е л

1 Cl

1 Х ! и

1 е о р х

1 44

I

I ! 1

Р, х а0 зХ C Х

OI Е

Ol Ц«И с в хе Яс ! Za,õà, О О О р Î Î 0 р р> О О О О о о о р о р р о р о О о О

/Ч /Ъ /Ъ /Ъ an / /ъ /Ч N N N л л Л л Л л

4/\

« чЪ 1 а чЪ о ъ

/Ч /Ъ /Ъ /Ч 4 4

N ч

О О О О О О О О О

4/\ О Л 00 Oa «» N

40

1245259

I

3 3 3 3 3 л cv cv м л л л л о о о о о о м м л . Л л л о о о о м мъ и л о о ч ч о о ю

v v ч

1 I I 1

I I

4 аьх О О г чЪ ч ч с») С4 с Ъ С Ъ л л

1 О М а ч О . О

Ill бЪ ч сч 4 м м л л

,о сч сч

Ctl ч

O) ч

cv сч м м л о cv м м ч о

V

CO

° и 4 у»

Ф Ю

)» )»

® 3 5

Й и М н н

1 1 1

Р 1 3

5 е в

I о о - o o о .о

Ж ФЕ йй ж

Ф ч и 6 6 б и

М Р

* 0l а х

, В CI О сч

СЧ М С1 М

»Ъ Л м м е4 ф и 1 а

)) Ц ЕОЫ4

)» фм aх °

Ха CI а -!!»-СЭ вб) .ь-Фхса ф

3k ф Ц а

Oe g О

ltl ч

С»С м л О

МЪ

М ! ч м л

5Y)) 6 т1

1 I

"Ъа

Л6 °

u ! сч З

О

ВГ ч

СЧ

Ф Ъ л

I о м ° ж ж

up

I м

ФЧ л и / )

Ф4

Ф 1 л а ж

Cl Ф х х

& ! I м м

1 "A

» u э е

42

1 45259

1

1

1

1 о о о о о о о о о

«еЪ «еЪ «еЪ «») л

hC

Ф

О = X о

U I» X

Р л л л

«С в и 1 °

X с " ° а и о ы °

«Ъ сХ «Л о о о о е«Ъ мЪ цЪ м v е Э а р е- Се о е«Ъ

v о о а

«Ъ а чЪ ч. г ч

1 «0

Ol 1

Al

Ц

1» 1

v У

X (- .

1 1 1 I

«о

Ol « Ъ аw

С, Л

Ь

1 I

ЧЪ ЧР е«Ъ Л ч ч

«Ч 3 «е4 л л I и3 е«0

«Ъ Ю е«Ъ

cV

c»I c»I

«"Ъ «»Ъ л х и

OO еее ее\ х х

Y Y

Ñ0 00 х и

СО х Q

00 00

V Y ь ь

1«е

«"

С0 е ° °

«»Ъ «»Ъ «еЪ

l ф

1 Ф е«Ъ х х

p5 Pt

I 1 х

«»Ъ

Э

g н !

« Ъ и ф ж м м н

1 1! о

«е ° 1 ° е 1

I фе ° х о

Щ. еее °

«еЪ е 1! е

5 !

« Ъ 1 I 4 7 и 3

Э O

I х х х х х х

z а а Ф й" X о в

«"

Ф 1 ,о 1 а М 1 «0

1 0I

X 1

1о . в

1 0 г) «»

4!л

«.е

w x

C э X

«Ъ

С Се ес Ра а Се

«е1 Р

Й v °

1= ИО

Q, °

B МО»

=Р .

fd l» 1, «х х и с 1

ЯXл

1

I

1

1

«е) О Е«Ъ Ь Се «Ъ О 00 СЛ

Л е«Ъ С1 0 О О

44

}245259

IC м

С»

X о сЪ

Х б

IC

Л I

»j

3 о ь о о о о о о

О О 1 О О О О О О е сп с ъ с»ъ С Ъ С Ъ СЧ И СЧ h л л Л Л Л Л Л Л

an O и ю 1

О an « . СЧ

I an I t сЧ сЧ ч ч Ч ч

И

СЧ

1

1 0I

1 Х ! Х

I ..0

6} l»

IC g V f.

1 8 Х 1

СЧ с»Ъ с»Ъ СЧ

I I 1 О

Ф

R

catD Я

0I Cn ° IC ° а х О

ЧЭ

СЧ

С Ъ

) C/i

1 4

1 а п х

С»

Ц «ааа

Ею 3а

01 .«Ф 0/ г} шv

a0 V °

1» 2О

Ю

2 р

Х

1.

О 0 00 О

СЧ

С Ъ ч

1 Ф

Ь

СЧ

С Ъ

Й

CV

Л О

И

Ф

СЧ с»Ъ

О Ф Ф О г С а X 0aa

Х

C) Х

С\ УЪ

Х

О О

1 I

Ф Ф

Y Y, Y

Ф Ф 00

1 х х

1 1

СЧ Cat

I ° 1

1 СОХ

I Х 0I

v x Q

1 1 Е» I с Ъ 1 с«3

СЧ

° 1 °

СЧ

«Ъ

1 Х

С!Ъ 1.

Х 0/ и Х

И I СЧ

СЧ ° ° С3 01 х а х

С}Ъ ga

Х Х сЧ

О

СФ) °

4l I ° .

Х . Х Х а и в

О О . О О О О О

О О

О О

С 3 « Ю1 <е) ЕЪ х х х

1 С.! С.}

I

I аса О с Ф

Ю О О О, О

I

1 !

0а»

1

1 х а

O 0J

} Х X

°

Х 4

0/ Х « °

CL ЯО

Яй м 1

1

СЧ

С Ъ

Ч

Ф

h и

СЧ

Л О

0О ч !

СЧ с»Ъ

)245259

46 с 4 j cc

ХВ ICЦ. ) 1 R Г 4 х

z = - ь

I о о 3 3 сч сч N с»Ъ. л л о о - о о о о

СЧ с»Ъ л л и в x °

Ыксъца х о

1 !

4 к

X

° » о ф! ° с/!

3 ."

» ь с/Ъ

- вь

1 Я л; х л

С 1 Q C»l О Ы t» 1

ВсЪ «Х ° I хе и Й а х ц олв въ ! Е Х 1- 0 — Z Z C/I

/Ъ 1

I I

1 1

1 I

4С х

L x

«в

Яа

3 в

Щ сч с Ъ

3 ч с,Ъ / сч

00 . сч с»Ъ

v зо! ь а ° х а. ь о еъ М х

v 6

1 1 с10 00 сЧ 1 ° о х

И 1 с Ъ т

1 ск !

° l. х х

%.) о 5

1

I . 1

I х а а в .х х и ся о

1 III в о

1 М и

Р) й

1. 1!

1 ! 1

I CI4 »

I Ф

0I

I 5g ! и E ! и ах

О О /Ъ Ъ О

«» с/Ъ C 4 N ссЪ

/ »/ »/ ъ/ с»Ъ Ch сч

«« «

C»») CO Ь .Ce

« с»Ъ сч с Ъ и Р

7 7 У 7 T о о о о о о о сч с»Ъ

Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4- бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных 1- (72) Автор(ы): ЯН ХЕРЕС,ЛЕО ЖАКОБУС ЖОЗЕФ БАККС,ЖОЗЕФ ЭКТОР МОСТМАН (73) Патентообладатель(и): ЖАНСЕН ФАРМАСЕТИКА Н.В
Наверх