ПО ДЕЛАМ HSOEiPE ГЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3749947/23-04 (62) 3621202/23-04 (22 ) 13.06.84 (23) 26.07.83 (31 ) 8213155 (32 ) 28,07.82 (33 ) FR (46 ) 15.07.86. Бюл. 11!! 26 (71) Р (И ) (72) Жильбер Ренье, Клод Гиллонно, Жак Дюольт и Мишель Буланже (FR ) (53 ) 547. 857 . 407 (088. 8 ) . (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КСАНТИНА-ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С

КИСЛОТАМИ (57 ) Способ получения производных ксантина общей формулы

0 (! Е-А-R

2 где Н вЂ” метил;

Н - нераэветвленный ипи разветвленный алкил (С„-С„), фенил;

Н - метил, оксиэтил, диоксипро(59 4;С 07 D 473/04, А 61 К 31/52, С 07 D 473)12, С 07 D 295/02 группа -СН - 12(вЂ” водород 3 или галоид);

Е вЂ” (СН,-)л (и = 2, 3 ).т

А вЂ” пиперазинил, оксипиперидинил, или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что производные ксантина общей формулы.

I где 1,, 1,, R 2 и А имеют укаэанные значения, вводят во взаимодействие с галогенпроиэводными общей формулы где В з имеет, указанные значения, в диметилформамиде при 100-110 С в присутствии карбоната калия, взятого в качестве акцептора водородной кислоты, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивных солей с кислотами.

1 12

Изобретение относится к способу получения производных ксантина вЂ” новых биологически активных соединений, обладающих фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных ксантина, обладающих более высокой бронхорасширяющей активностью при низкой токсичности.

Предлагаемый способ иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1, 1-Метил-3-изобутил-7-(2-гидроксиэтил )-8-/2-(4-дифенилметилпиперазинил )этил/ксантин.

10 г 1-Метил-3-изобутил-8-/2-(4 -дифенилметилпиперазил)-этил/ксантина и 37,6 r карбоната калия перемешивают в 200 мл диметилформамида и выдерживают реакционную смесь при

100 С. К ней добавляют 10 мл гликольхлоргидрина и перемешивают в течение ч при 110 С; Затем к реакционной смеси быстро добавляют 20 мл гли. кольхлоргидрина и выдерживают в течение 1 ч при 110 С при перемешивании, после чего добавляют 40 r карбоната калия, а затем вЂ” 20 мл гликольхлоргидрина. Общую смесь выдерживают .при 110 С в течение 3,5 ч, после чего вЂ” при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, остаток извлекают смесью хлористого метилена и воды, Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют досуха. Остаток подвергают хроматографированию на.750 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм ). Элюирование проводят с использованием сначала хлористого метилена, затем вЂ” чистого этилацетата, после чего смесью этилацетата с. метанолом (95:5 ), и наконец смесью этилацетата и метанола (90:10 ).

Таким способом получают 8,6 r основания, которое растворяют в 50 мл изопропанола. К раствору добавляют эфирный раствор соляной кислоты в количестве, достаточном для создания слабокислой среды. Хлоргидрат целевого продукта осаждают значительным избытком безводного эфира. Осадок отделяют и промывают эфиром. После сушки при 1.!5"С и давлении

0,6 мм рт.ст. получают 8,7 г дихлоргидрата 1-метил-3-изобутил-7-(2-гидроксиэтил )-8-/2-(дифенилметилпиперазинил)этил/ксантина, имеющего темпе45261 а ратуру плавления (в капилляре ) 190200 "С (изопропанол/эфир ), температура плавления основания 86 С, f p и м .е р 2. 1-Метил-3-изобутил-7-(2,3-дигидроксипропил )-8-/2вЂ (4-дифенилметилпиперазинил )этил/ксантин,, температура плавления 103 С, дихлоргидрат имеет температуру плавления (в капилляре ) 145-155 С (изопропанол ) „

If р и м е р 3. 1,3,7-Триметил-

-8-/3- (4-дифенилме тилпипер аз инил )-пропил/ксантин. Температура плавлеа. ния 148 С, Температура плавления соответствующего фумарата 98 С (этанол).

Пример 4. 1,7-Диметил-3-изобутил-8-/3-(4-дифенилметилпиперазинил )-пропил/ксантин. Темпе- ратура плавления 135оС. Температура плавления соответствующего фумарата

182 С (этанол/эфир ).

Пример 5. 1,7-Диметил-3-изобутил-8-/2-(4-дифенилметилпиперазинил )-этил/ксантин. Температура плавления 157 С. Температура плавления соответствующего хлоргидрата (в

-капилляре ) 214-218 С (н-пропанол/

Д(1 / эфиР ) 4

Пример б. 1,7-Диметил-3-фенил-8-/3-(4-дифенилметилпиперазинил)-пропил/ксантин. Температура плавления 150 С (изопропанол ).

II р и и е р 7. 1,7-Диметил-3-изобутил-8-/2-(4-ди-пара-фторфенилметилпиперазинил )этил/ксантин. Температура плавления 141 С. Температура плавления соответствующего дималеата

174 С (в -пропанол ).

II р и м е р 8. 1,7-Диметил-3-изобутил-8-;/3- (4-ди-пара-фторфенилметилпиперазинил )-пропил/ксантин.

Темпе ратура плавления 134 С. Температура плавления соответствующего фумарата 180 С (этанол ).

Пример 9. 1,7-Диметил-3-н-пропил-8-3-(4-дифенилметилпиперазинил )пропил/ксантин, Температура плав5Î ления 162 С. Температура плавления соответсгвующего фумарата 200 С (этанол ) .

Пример 10. 1,7-Диметил-3-изобутил-8-/2-(4-дифенилметилоксипи55 перидино,)этил/ксантин, Температура о плавления 98 С. Температура плавления соответствующего фумарата в капилляре

173-17 7 С (н-пропанол ).

45261

Бронхорасширяющая активность ДЕ мг/к

5о

П.О, эа 40 мин апевтический индекс

Примеры оксичность

ЛД мг/кг

П.О.

1600

320

>3200 >1000

1 (ДЕ с 2,5 от 5 до 10.100 (Т.И. с 200

1000

> 2000

>1600

>160О

400-800

>50

>160

> 160

1О

>320

80 сТ.И. с 160

> 800

2,5

> 320

400-800

80 (Т.И. < 160

>800

2,5

>320

Аминофиллин

800

20.

ВНИИПИ Заказ 3931/60 Тираж 379

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул . Проектная, 4

3 12

П р и M e p 11, 1,7-Диметил-3-иэобутил-8-/3-(4-дифенилметилоксипиперидино )пропил/ксантин. Температу.ра плавления 89 С, Температура плав- . о ления соответствующего фумарата 194-С (этанол ) .

Пример 12. 1-Этил-3-изобутил-7-метил-8-/3-(4-дифенилметилпиперазинил )пропил/ксантин, Температура плавления 125 . С. Температура плавления соответствующего малеата 193 С (н-пропанол ) .

Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.

Активность соединений в отношении

Как видно иэ данных таблицы сое .динения, полученные предлагаемым способом, обладают низкой токсичностью и проявляют более высокую брон4

0 расширения бронхов была изучена на. морски свинках согласно способу

Г, Концентт и P. Росслер. При этом было установлено, что соединения, полученные предлагаемым способом, при введении внутривенно в различных дозах (в зависимости от соединений от 1 до 5 мг/кг ) полностью ингибируют спазмы бронхов, вызываемые внутривенным введением либо. гистамина, либо серотонина, а также частичновЂ” воздействие ацетилхолина и медленно реагирующих агентов.

Сравнительные результаты испытаний по фармакологической активности приведены в таблице. хорасширяющую активность, чем используемый в настоящее время в медицинской практике аминофиллин.