Способ получения производных алкановых кислот

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

PECllYEiЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

0 11Н23 Н= (if) СООН янсоон сн, соо, С1,Н„СН=СН жнсосн, s-с-сн

С2Н5 ОЯ1

3600L

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3456296/23-04 (22) 15. 06. 82 (31) 8213211 (32) 07. 05. 82 (33) GB (46) 07.08.86. Бюл. Р 29 (71) Липли Индастриз Хймитед (GB) (72) Стефен Ричард Бейкер, Уильям

Боффи Джэмисон, Уильям Джеймс Росс и Алек Тодд (GB) (53) 547.269 ° 07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

M. Химия, 1968, с. 593. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы он

ОООН

„„SU„„3250169 А 3 (д) 4 С 07 С 149/20 // А 61 К 31/10 где И„ — водород или С„-С -алкил, отличающийся тем, чФо соединение формулы подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы где R, — С„-С„-алкил, в безводном метаноле и в присутствии триэтиламина при 50 С с последующим в случае необходимости переводом полученного соединения формулы (Z), где R„—

C -С -алкил, в соединение формулы (Х),. где R„ - водород, путем щелочного гидролиза.

1 125

Изобретение относится к способу получения новых производных алкановых.кислот формулы оц д

С11нт3СН СН СООН ънсосн

5-С-СН

coop, 2 5 где R — водород или С„-.С -алкил, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение

s медицине при лечении аллергических реакций легочной системы.

Целью изобретения является раз: работка способа получения новых антагонистов лейкотриена из класса производных алкановых кислот.

Пример 1. (DL-N-Ацетил-3-меркаптоизолейцин)глицина метиловый сложный эфир.

К 0,20 г перемешиваемого раствора

DL-N-ацетил-3-меркаптоизолейцина в

10 мл дихлорметана и 0,28 мл триэтиламина при -10 С добавляют

О, 12 мл этилхлороформата. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, промывают разбавленной соляной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия, высушивают и вы" паривают до получения 3-ацетамидо-4-этил-4-метил-2-тиэтанела в виде бледного масла.

К раствору этого тиолактона в дихлорметане (5 мл) добавляют твердый гидрохлорид метилового сложного эфира глицина (0,15 r) и триэтиламин (0,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Прозрачный раствор промывают разбавленной соля" ной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода до получения указанного соединения.

Т.пл. 136 C.

5 (Б)-Окси-б-(К)- 1(2-(Я-ецетиламино)-2"метоксикарбонил-i ýòèë-1-метилэтил2тио)-7 (L)-нонедеценовен кислота и ее 5 (R)-6 (S)-msoxep.

Метил-5, 6- (Е)-оксидо-7 О.) -нонадеценоат (162 мг) подвергают взаимодей ствию с раствором метилового сложного эфира DL-й-ацетил-ф-меркаптоизо.лейцина (216 мг) и триэтиламином (200 мкл) s сухом метаноле (500 мкл) 0169

t0

25 при 50 С в течение 3-4 дней. После . отгонки метанола в потоке азота оста ток растворяют в смеси диэтиловый

I эфир/н-гексан (50/50) и хроматографируют на силикагеле. Проявление смесью тех же растворителей первоначально приводит к выделению непрореагировавшего эпоксида. Дальнейшее элюирование смесью дихлорметан/метанол приводит к получению нужного сложного диметилового эфира, слегка загрязненного свободным .тиолом, в виде бледно-желтого масла, 170 мг (633).

Затем сложный диметиловый эфир растворяют в метаноле (3 мл), добавляют 1,5 мл 2N раствора карбоната натрия и несколько капель воды до получения мутного раствора. Гидролиз продолжается при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего почти прозрачный раствор осторожно подкисляют до рН 3,5 (используя разбавленную соляную кислоту) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над безводнымсульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого масла,120,6 мг (733) .

Пример 2. 5-(S)-Окси-6(R)-1(2-(N-ацетилемино)-2-карбоксн1-этил-1-метилэтил)-тио) -7(L)-нона- деценовая кислота и ее 5 (R)-6 (Йизо- . мер.

Монометиловый сложный эфир по примеру 1 (89 мг) растворяют в 4 мл тетрагидрофурана и добавляют 1 мл

2М раствора гидроокиси лития, после чего добавляют 3 мл воды до получения гомогенного раствора, который нагревают при 48 С в течение 4 дней.

Затем тетрагидрофуран удаляют выпариванием в вакууме ц остаток разделяют между дихлорметаном и водой при рН 3 (разбавленной соляной кислотой)

Дихлорметановый экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают в потоке азота до получения нужной дикарбоновой кислоты в виде бесцветного вязкого масла, 48,4 мг (56X).

Проба на подвздошной кишке морских свинок показывает, что соединения являются. антагонистами лейкотриена, т.е. они игнибируют аллергическую реакцию, вызываемую естественно присутствующими лейкотриенами компонентами SRS-А) и, в частности, LTC R — глютатион

LTD R — цистеинилглицин

LTE R — цистеин

СООН

) (f

1 О-< 1P-5 i p-4

12 24 91

30 R — СН

60 91

R4 Н

Составитель Т. Власова

Редактор О. Юрковецкая Техред,.К.Бонкало Корректор A- Зимокосов

Заказ 4341/áP Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная,4

Эти соединения, имеющие химическую структуру, пбдобную структуре предлагаемых соединений. Они действуют как спазмогены на подвздошную кишку морских свинок и являются, тем самым, каузативными медиаторами реакций повышенной чувствительности, которые снимают предлагаемые соединения. Поэтому известные соединения

ЬТС, LTD u LTE могут считаться имеющими нулевую или отрицательную активность в пробе на подвздошной кишке морских свинок.

Результаты теста с подвздошной кишкой морской свинки приведены в таблице. г

Как видно из таблицы, предлагаемые соединения высокоэффективны.

Имеющим широкое использование дос. тупным антагонистом лейкотриена (с другой химической структурой по сравнению с предлагаемыми соединениями) является PPL 55712. Это сильный антагонист лейкотриена, но его эффективность ограничена очень короткой длительностью действия. При

1250169 4 лейкотриенамн LTC LTD u LTE которые имеют структуры рассмотрении потенциальной активнос-. ти препарата, например, для лечения

10 астмы длительность активности является самым важным моментом.

Предлагаемые соединения являются ус гойчивыми антагонистами. Дей15 ствие соединения формулы (I) (R„ - СН ) в указанном тесте устойчиво в течение 4 ч, в то время как действие соединения формулы (I) (R — Н) устойчиво в течение 30мин

-4

20 Е,Ср 4 10 моль, Соединение Процент ослабления сокформулы (I) ращений подвздошной

25 кишки при дозе, молярное количество