Способ получения производных @ 4-(4н)-оксо-8-бензопиранил @ -уксусной кислоты

Авторы патента:

ФИЛИПП БРИЕ

ЖАН-ЖАК БЕРТЕЛОН

ФРАНСУА КОЛЛОНЖ

C07D311/22 - с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными в положении 4

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/352 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М ПАТЕНТЪ сн ц

CHg(-N

СН СООВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3516803/23-04 (22) 24. 11.82 (31) 81220 20 (32) 25. 11. 81 (33) FR (46) 07.08.86. Бюл. Ф 29 (71) Лифа-Лионнэз Зндюстриель Фармасетик (FR) (72) Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон и Франсуа Коллонж (FR) (53) 547.814.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. вЂ” М.: Мир, 1973, т. II, ° ° с. 43 1-432.

Там же, с . 228-229 ° (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (4-(4Н -ОКСО-8-БЕНЗОПИРАНИЛ)-УКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ общей формулы I

0 где AR вЂ” фенил, незамещенный или замещенный один или два раза низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, или тиенил,, R вЂ” атом водорода или фенил, К вЂ” атом водорода или щелочного

2 металла, алкил, оксиэтил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, морфолиноэтил, X вЂ” атом водорода .или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем, что 8-бромметил-4-бензопиранон общей формулы II

„,SU „„1250171 А 3 цд 4 С 07 D 311/22 // А 61 К 31/35 где АК К и Х имеют указанные знаЭ чения, подвергают обработке цианидом щелочного металла в спиртовой среде при кипячении и полученный нитрил общей формулы III где АК, R< и Х имеют укаэанные значения, подвергают гидролизу в кислой среде М 4 при кипячении в течение 3,5 ч и выде- Я ляют целевой продукт формулы . I, где СП

R вЂ” атом водорода, или переводят его в соль щелочного металла действием щелочного агента, или переводят

его в соединение формулы I, где Râ€” диэтиламиноэтил, диметиламинопропил или морфолиноэтил, конденсацией с хлорэтилдиэтиламнном или хлорпропилдиметиламином или хлорэтилморфолином, или переводят его в соединение формулы I где R вЂ” оксиэтил, этерифи- Q4 кацией этилейгликолем в присутствии кислоты, или его переводят в соединение формулы I, где R вЂ” алкил, этерификацией кислоты.

1250171

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных (4-(4Н)-оксо-8-бензопиранил)уксусной кислоты формулы

А9

СН СОО, 10 где AR вЂ” фенил, незамещенный или замещенный один или два раза низшим алкилом или низшей алкоксигруппой,или тиенил, К вЂ” атом водорода или фенил;

R вЂ” атом водорода или щелочно2

ro металла, алкил, оксиэтил. диэтиламиноэтил, диметиламинопропил или морфолино- 20 этил, Х - атом водорода или низшая алкоксигруппа, которые обладают противоопухолевой. активностью и могут быть использова- ны в Медицине, Целью изобретения является получение новых соединений формулы (Т), обладающих высокой противоопухолевой активностью. 30

Пример 1. (4-Оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетонитрил (С„H„„NO, ИВ = 216,26).

Вводят раствор 31 г (0,476 моль) цианида калия в 150 мл воды при 6070 С. Затем добавляют по частям суспензию 75 г (0,238 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона в 965 мл кипящего этанола. Выдерживают смесь в течение 3 ч при рефлюксе. Фильтруют в тепле, а фильтрат помещают в холодильник на 48 ч. Образовавшийся oca" док отжимают, высушивают. Получают

42 г (выход 67, 5%) .

ППР: С = 0,1640 см

ЯИР (DMSO), ррш .по отношению к

TMS: 2Н 4,45 (синглет), 1Í 7,05 (сингле ), 8Н 7, 15-8, 6 (массив) .

Пример 2, (4-Оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил) "уксусная кислота (С Н„, О, ИВ = 280,27).

Помещают 42 г (0,16 моль) (4-оксо-.

-(4Н) -2-фенил-3-бензониранил)-ацето- нитрила в смесь, образованную 117 мл уксусной кислоты и 117 мл воды. 3а- 55 тем медленно вводят 117 мп концентри. рованной серной кислоты и выдерживают смесь! при кипячении в течение

3 5 ч. Охлаждают смесь, выливают в

1,5 л ледяной воды. Образовавшийся осадок отжимают, растворяют в

5%-ном растворе бикарбоната натрия при 50-60 С. Слегка нерастворимое соединение фильтруют, подыисляют концентрированной соляной кислотой.

Осадок бежевого цвета отжимают, промывают водой, сушат и рекристаллизуют в спирте. Получено 39,7 г (88%), т. пл. 234 С.

ППР, см " = 0 (пирон) 1640;4

= 0 (кислота) 1720.

ЯИР (DMSO), ppm no отношению к

TMS:2Н 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 8Н 7,3-8,3 (массив), 1Н 12,6 (меняю..щиися с D О), Вычислено, %: С 72,84, Н 4,32, О 22,84.

Найдено, %: С 72,73, Н 4,36.

Пример 3. (4-Оксо-(4Н)«2-фенил-8- бен зопиранил) -ацетат-2-дииламинэтил (С 2 H2 NO4 ь ИВ

= 379,39) .

В тепле растворяют 21 r (0,075 мольу

f4-оксо-(4Н) -2-фенил-8-бензопиранил)

: -уксусной кислоты в 1,2 л этанола, Прекращают нагревание и прибавляют раствор 4,2 r (0,075 моль) едкого калия в 75 см этанола. При температуре окружающей среды в течение

30 мин осуществляют перемешивание, выпаривают спирт, сушат остаток азеотропически твердый в бензоле, затем прибавляют 370 мл ацетона, а после этого. раствор 11 г (0,0813 моль) 2-дизтиламина- 1-хлорэтана в 37 мл ацетона. Выдерживают смесь в течение

4 ч при рефлюксе. При нагревании от.фильтровывают нерастворимое вещество и осуществляют выпаривание в вакууме.

Получают масло, которое кристаллизуется при температуре окружающей срецы °

ППР: ) = 0 (сл. эфир} 1730 см = О (пирон) 1660 см ", Хлоргидрат: Сz>НуьСЬО4, MB

= 415,89. Т.пл. 186 С (изопропанол).

ППР, см ";) С = 0 (сл. эФир) 1740, 1 С = 0 (пирон) 1660,4 NH®полоса

2400-2700.

ЯИР (СЭССЮ ), о, ppm по отношению, к ТИЯ:6Н 1,2 (триплет), 6Н 2,8-3 4 (массив), 2Н 4,15 (синглет), 2Н 4,6 (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7 28,3 (массив), 1Н 12,6 (меняющийся с

О 20) °

1250171

Вычислено, %: С 66,42, Н 6,30, C) 8852, N 3,36, О 15,40.

Найдено, X: С 66,42, Н 6,42, С1 8,60, N 3,,40 °

Пример 4. (4-Оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетат-2-(4-морфолинил)-этил (С Н>3NO, MB

= 393,38).

Соединение получают в условиях . примера 3, однако используют 17,5 г (0,0625 моль) (4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил1-уксусной кислоты, 3,9 г (0,0625 моль) едкого калия и

11,3 г (0,0755 моль) 4-(2-хлорэтил)-морфолина. После выделения, обработки газообразным НС1 и рекристаллизации в метаноле получают твердое вещество белого цвета., Хлоргидрат: С Н CENO, MB =

429,88.

Получено 10, 1 r (выход 37 3 ), Т. пл. 193-194 С.

ППР, см ": С = 0 (сл. эфир) 1740, "р С = О (пирон) 1640, k ИНЙ: полоса

2300-2600.

ЯМР (DMSO), ppm по отношению в

TMS: 6Z 2,8-3,5 (массив), 4Н 3,7-4, 1 (массив), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,55 (триплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,28,3 (мультиплет), 1Н 12,5 (меняющийся с 0 0) .

П р н м е р 8. (4-Оксо-(48)-2-.-Фенил-8-бензопиранил) -ацетат-3-диметиламинпропил (С Н >>NO<, MB =

= 365,38).

Соединение получают в условиях при мера 3, однако используют 12,3 г (0,044 моль) (4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-уксусной кислоты, 2,74 г (0,044 моль) едкого калия и

6,45 r (0,053 моль) 3-диметиламин-1-хлорпропана. После обработки получают твердое вещество белого цвета. По-. лучено 10,5 г (выход 65,31 ). Т. пл.б

112 С (диизопропиловый эфир) .

ППР, см ": ) С = 0 (сл. эфир) 1735

1 С = 0 (пирон) 1645.

ЯМР (СЭС1) ), о ppm по отношению к

ТМЯ: 10Н 1,6-3,2 (мультиплет), 4Н

3,9-4,2 (мультиплет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,2-8,3 (мультиплет).

Хлоргидрат: С О Н С @08., МВ =

= 401,88. Т. пл. 162-164 С (ацетон) .

Вычислено, : 65 75, Н 6,02, Cf 8,82, N 3,49, О 15,92.

Найдено, : С 65,38, Н 6,17, C f 8,71,N 3,47.

Пример 6. (4-Оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетилэтил (С з Н О, МВ: вЂ” 308), Выдерживают при кипячении в тече5 ние 7 ч 5, 1 r (О, 0175 моль) (4-оксо-(4Н) -2-фенил-8-бензониранил 1-уксусной кислоты в 75 мл абсолютного этанола в присутствии 10 мн концентрированной серной кислоты, Затем смесь помещают в холодильник, а образовавшийся осадок отжимают, промывают в растворе бикарбоната и в воде. Рекристаллизацию осуществляют в этаноле. Получено 4 r (выход 74 ).

t5 Т. пл. ), 140 C.

ППР, см ": 1 С = 0.(сл.эфир)

1740, С = 0 (пирон) 1645.

Пример 7. (4-Оксо-(4Н)-2ранил-8-Пензопнранил) -ацетатметил

20 (C Í, О,,,MB = 294).

Соединение получают в условиях примера 6, однако используют 18 r (О, 064 моль) (4-оксо-(4Н) -2-фенил-8-бензопиранил1-уксусной кислоты, . 25 260 мл безводного метанола и 13 мл концентрированной серной кислоты.

Получено 18, 1 r (выход 96X). T.ïë.„

168-169 С (метанол).

ЯМР (СЭС1 ) Р, ppm по отношению

30 в TMS .ЗН 3,8 (синглет), 2Н 4,1 (синглет), 1Н 6,9 (синглет), 8Н 7,4-8,55 (мультиплет).

Пример 8. Натриевая соль(4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-уксусной кислоты (С„ Н 480 Na МВ =

= 302,24).

Приготавливают раствор 2, 1 r (0,025 моль) бикарбоната натрия в

400 мп воды. Раствор выдерживают при >

50 С и вводят в него 7 r (0,025 моль) (4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)вЂ”

-уксусной кислоты. После полного солеобразования раствор>оставляют на некоторое время, чтобы температура о приблизилась к 30 С, и BbUIHBBI0T его в 2 л ацетона. Образуется белый оса- док, который отжимают, промывают в ацетоне и сушат. Получают 6,2 r (выход .79,68X), т.пл. 302-304 С (диметилформамид).

ППР: 2 С = 0 (пирон) 1640 см

Гемигидрат (MB = 311,24) .

Вычислено, X: С 65,54, Н 3,85, О 23,13 Na 7 38.

Найдено, : С 65 60, Н 3,88.

Пример 9. 4-Оксо->48)-2-фенил-8-Оензопиранил1 -ацетат-2-оксиэтил (С„Н1в 05, ИВ = 324,32)..Вычислено, 7: С 70, 36, Н 4, 97.

Найдено, %: С 70,26, Н 4),74. 25

Пример 10. N-. (N,N -2-Диэтил аминэтил) вЂ” j4-оксо-(4Н)«2-фенил-8-бен9OIIHPRHK)I) -аЦетамИД (Сгз Н 2вЫ20з MB

= 378,43) .

Выдерживают в течение 5 ч при 135-30

140 С смесь 14 8 r (0,048 моль) (4-оксо- .(4Н) -2-Фенил-8-.иене опиренил))-ацетатэтила и 6,2 г (0,053 моль) 2-диэтиламинэтнламина, выпаривают в вакууме, а полученный остаток растворяют в гексане в тепле, после чего рекристаллизуют в этилацетате. Получают 7,5 г (выход 41,28X).

ППР см ":, С = 0 (пирон и амид)

1640-60, 1 NH 3300, Хлоргидрат: С Н дСЬ20З, МВ =.

= 414,93, Т. пл.g 216-218 С (этанол) .

Вычислено, %: С 66,57, Н 6.,56, N 6,75.

Найдено, 7.: С 66,44, Н б,бб, N 6,75.

Пример 11. f4-Оксо-(4Н)-2-(2-текил)-8-бензопиранил)-ацетонитРил (C)5 НВЫО $, МВ 267).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 69,5 г (0,215 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(2-тенил)-4-бензопиранона и 28,.4 r (0,42 моль) цианида калия. Получают

21,7 r (выход 40X). T. пл. 184 С (этанол).

ППР, см ": 1 С = 0 (пирон) 1645, 4g N 2150.

5 12501

В реактор помещают 4 r n-толуолсульфокислоты и 300 мл бензола. После удаления воды прибавляют 28 r (О, 1 моль) 14-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил -уксусной кислоты и

300 мл этиленгликоля. Смесь выдерживают в течение 4 ч при рефлюксе с аьеотропным удалением воды. Полученный раствор оранжевого цвета концент,.рируют в вакууме, остаток помещают в 10

1,5 л ледяной воды. Полученный осадок бежевого цвета отжимают, промывают в воде и рекристаллизуют в 300 мл этанола. Получают- 23,5 r (выход 72,57). Т. пл.с 158-159 С.

ППР см ": 1 С = 0 (пирон) 1640, ") С = 0 (сл. эфир)1725, 1 OH 3400

ЯМР (CDCf ), ррш по отношению к

ТМ$: ЗН 3,45-3,9 мультиплет, 1Н ме- . няющийся с D O), 4Н 3,9-4,4 (мульти- 20 плет), 1Н 6,8 (синглет), 8Н 7,3-8,3 е (мультиплет) .

71 d

SIMP(DMS0), Х, ppm по отношений к

TMS: .2Н 4,55 (синглет), 1Н 7 (синглет), 6Н 7,3-8,3 (мульгиплет).

Пример 12. (4-Оксо-(4H)-2-(2-тенил)-8-бензопиранил)-уксусная кислота (С„ Н„ О, ИВ = 236,31).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 21,7 г (0,81 моль) (4-оксо-(4Н)-2-(2-тенил)вЂ”

-8-бензопираннл -ацетонитрила. После обработки в бикарборнате получают вещество, которое подвергают рекристаллизации в диоксане, Получают

13,9 г (выход 60%). Т пл.g 247-255 С.

ППР, см ": 1 С О (пнрон) 1630, ") С = 0 (кислота) 1710, ) ОН 24002800, ЯМР (1.)М$0}. I, ррш по отношению к

2Н 4 (сннглет), 1Н 7 (синглет), 6Н 7,3-8,2 (мультиплет), 1Н 12 (мас,сив, меняющийся,c 0 О).

Пример 13. (4-Оксо(4Н)-2-(2-тенил) "8-бе нзопиранил1-ацетатме-, тил (С„ Н„О,, ИВ = 300,32) .

Соединейие получают в условиях примера 7, однако используют. 10,2 г (0,035 моль) t 4-оксо-(4Н)=2-(2-тенил)-8-бенэопиранил)-уксусной кислоты. Получают 7,7 г (выход 6,5X).

Т. пл. 168-170 С (метанол).

ППР, см ": 3 С = О (пирон) 1645, Э С = О (сл.зфир) 1720.

Вычислено, 7: С 63,98, Н 4,03,.

Ы 10,68.

Найдено, %: С 64,07, Н 4,02, N 10,70.

Пример 14. j4-Оксо-(4Н)-2-(2-текил)-8-бензопиранил)-ацетат-2-(N,N-диэтиламин)-этил (С Н ЫО $, MB =.385,45).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 9,6 г (0,036 моль) (4-оксо-(4Н)-2-(2-тенил)-8-бензопиранил -уксусной кислоты, 2,2 r (0,033 моль) едкого калия и 5 r (0,033 моль) 2-хлор-N,N-диэтил-. амина. После обработки получают масло 12 r (выход 88X);

Хлоргидрат: С „Н) С О4$. МВ

421,92. Т. пл. 210-2 3 С (этанол) .

ППР. см ": 4NH Э 2800-2400, 1С

=0(сл.эфир) 1760, 1 С=О (пирон) 1640 !) . ЯМР (CDCf ), 8, ррш по отношению ,к TMS: 6Н 1,15 (триплет, J = 7 Гц), 6Н 2,7-3,5 (мультиплет), 2Н 4, 1 (синглет), 2Н 4,45 (триплет, J = 6 Гц), . ,1Н 6,9 (синглет), 6Н 7, 1-8 (мульти-! плет), 1Н 10,6 (меняющийся с D>O).

7 1250171 8

Вычислено, «l: С 59,80, Н 5,73, . ол. Получают 8,8 г (выход 77 ), С1 8,40, N 3,31, О 15,16, $7,60. Т. пл. 120 С.

Найдено, : С 59,85, Н 5, 79,. ППР, см : 1 С = 0 (пирон) 1665, N 3,35, S 7,67. . 1 С = О (сл. эфир) 1750.

Пример 15. (6-Метил-4-оксо- g ЯМР (CDCf>): 6Н 0,92(триплет, J °

-(4Н) вЂ . 2-фенил-8-бензопиранил1-ацето- = 7 Гц), 9Н 2,3-2,9 (мультиплет), нитрил (С4 Н„ НО, ИВ = 275) . 2Н 3,97 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, Соединение получают в условиях J = 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,2-. примера 1, однако используют 16,4 г 8, 1 (мультиплет). (0,05 моль) 8-бромметил-6-(4Н)-2-ме- 10 Хлоргидрат: С Н СЬ04 MB =

24 тил-4-бензопиранона и 6,5 г (0,1 моль) = 429,95, Т. пл.< 188-190 С (этацианида калия. Получают 11 г (выход нол вЂ . пр. эфир).

80 ), Т. пл. 255 С. Вычислено, : С 64,07, Н 6,56, 1

ППР, см ": 1 С = О (пирон) 1630, С f 8,25, N 3,26, О 14,89. с-и 2250. 15 Найдено, : С 64,34, Н 6,35, Пример 16. (6-Метил-4-оксо- С1 8,27, N 3,46.

-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-уксус- Пример 19. 2-(4-Оксо-(4Н)ная кислота (С„ Н„ О, MB = 294). -2-фенил-8-бензопиранил)-пропионат

Соединение получают в условиях 2-(N N-диэтиламин)-этила (С Н NO

У 24 2.7, 4

rrphMepa 2, однако используют 11 г 20 МВ = 393,46). . (0,04 моль)(6-метил-4-оксо-(4Н)-2- Соединение получают в условиях

, -фенил-8-бензопиранил -ацетонитрила. примера 3, однако используют 3,6 r

Получают 6,2 г (выход 53 ). Т. пл. (0,012 моль) 2-(4-оксо-(4H}-2-фенил238-239 С (этанол). -8-бензопиранил)-пропионовой кислоты, ППР, см ": 1 С = 0 (пирон} 1640, >5 0,8 r (0,012 моль) едкого калия и

- С = 0 (кислота) 1710. 1,82 г (0,012 моль) 2-хлор-N,N-диэтилBLIMP (DMSO), о, ррах по отношению к амина. Получают масло.

TMS: ЗН 2,4 (синглет), 1Н 3,8 (мас- Хлоргидрат; С Н2 СЙЧО4,МВ=429, 91, о лет) 1Н 7 (синглет) 7Н 7 4-8 3 З0

ППР, см : g ЯН @2400-2800,

-(4Н) -2-фенил-8-бензопиранил) -ацетатЯМР (CDCf ), 8, ррп1 по отношению (C H О, MB 308)

19 sg 4 ЗН 1,8 (дублет, 3 = 8 Гц), бН 2,4Соединение получают в условиях З5

5 3,3 (мультиплет), ЗН 3,4-3,8 (мультипримера 7, однако используют 84,7 г (О 288 моль) (6-метил-4-оксо-(4Й) 2енил-8-бензопнранил1-уксусной кислоты. Получено 75 г (выход 84,55 ).

D О).

Т. пл. 228-230 С.

Вычислено, : С 67,04, Н 6,56, Cf 8,25 N 3 26 О 14 89

ППР, см ": 1С = 0 (сл. эфир) 1740,. Найдено, : С 66,88, Н 6,52, С = 0 (пирон) 1638. N 3,20.

Пример 18. 6-Метил-4-оксо- Пример 20. j2-(3-Метоксифе-(4H)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетат- нил}-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-г-(N,N-диэтиламин)-этил (С Н2 N04, -ацетонитрил (С„, Н„ Ио„ МВ = г91,31)

МВ = 393,49). Соединение получают в условиях

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 23,9 г примера 3, однако используют 8,5 r (0,066 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3(0,029 моль) (6-метил-4-оксо-(4Н)-2- -метоксифенил)-4-бензопиранона и

-фенил-8-бензопиранил1-уксусной кис- 50 9, 1 r цианида калия, Получают 9,3 г лоты и 4,73 r (0,03 моль) 2-хлор- (выход 46 }. Т. пл. 170 С.

-N,N-диэтиламина, заменяя ацетон на ППР: 1С = 0 16.50 см ".

ДМФ и нагревая до 80 С в течение;, ЯМР (DMSO): 3Н 3,9 (синглет),2Н 4,5

2,5 ч. После выпаривания ДМФ остаток (синглет), 8Н 6,)-8,3 (мультиплет) . растворяют в хлороформе. Промывают 55 Пример 21. (2-(3-МетоксифеN-ной гидроокисью натрия, затем во- нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)вЂ” дой, сушат, выпаривают в вакууме и -уксусная кислота (С„ Н 1 О, МВ = рекристаллизуют в смеси гексан-толу- . = 310,31).

12501 71

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 9,1 r (О, 031 моль) (2-(3-метоксифенил) -4-(4Н)-2-оксо-8-бенэопиранил)-ацетонитрила. Получают 2,2 r, Т.пл. 238241 С.

ППР, см, 1 С 0 (пирон) 16359 1 С = О (кислота) 1710.

ЯИР (DMSO): 1Н 3,4 .(меняющийся с

D)O), 3H 3,9 (синглет, 2Н 4,02 (синглет), 1Н 7, 1 (синглет), 7Н 7, 1-8, 1 (мультиплет).

Вычислено, Ж: С 69,67, Н 4,55, О 25,78.

Найдено, : С 69,91, 11 4,61.

Пример 22. (6-Метокси-4-оксо-(4Н)-2-феннл-8-бензопиранил)-ацетонитрил (С„ Н, МО, ИВ 291,31).

Соединение получают в условиях . примера 1, однако используют 30 r (0,087 моль) 8-бромметил-б-метокси-(4Н)-2-фенил-4-бензопиранона и 11,9 г цианида калия. В тепле вещество нерастворимо, оно не фильтруется при повышенной температуре, поэтому его охлаждают, фильтруют на холоде, про-, мывают водой, сушат, Получают 15,9 r (выход 62 ), T. пл.„ 270 С.

ППР: 1С = 0 1635 см

Вещество очень мало растворимо для получения ЯИР-спектра.

Пример 23. (6-Иетокси-4-оксо-(4Н)-2-феннл-8-бензопиранил)-уксусная кислота (С„ Н„„О,МВ=310,31).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 8 r .. (0,027 моль) (6-метокси-4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетонитрила. Получают 3,7 r.

ППР, см ": С =.0 (пирон) 1630,.

1 С = 0 (кнслота) 1720, ОН 24003500.

ЯМР показывает, что имеется смесь получаемого соединения и f6-окси-4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-уксусной кислоты.

П р и и е р 24. (6-Метокси-4-оксо-(4Н)-2-фенил-8-бензопиранил)-ацетат-2- (N, N-диэтиламин) -этил (C2 Н ИО

MB = 409,49).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 3,5 г смеси кислот, полученной в примере 23, и 1,84 г (0,013 моль) 2-хлор-N,N-ди.этиламина, и заменяют ацетон на ДМФ.

Нагревание ведут при 80 С в течение

2,5 ч. После выпаривания остаток растворяют в СН,Cf, промывают 1N

10 едким натрием, затем водой, сушат, выпаривают в вакууме. Получают 1,4 г.

ЯМР (CDCf ), 6Н 0,95 (триплет, Л = 7 Гц), 6Й 2,3-2,8 (мультиплет), 3Н 3,9 (синглет), 2Н 3,96 (синглет), 2Н 4,2 (триплет, Z = 6 Гц, 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7,1-8,1 (мультиплет).

Пример 25. (2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопира10 нил) -ацетонитрил (C Н,NO MÂ =

= 32I,34).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 30 r (0,080 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(3,415 -диметоксифенил)-4-бензопиранона и

i1 r цианида калия. Получено 10,5 г (выход 40 ), Т. пл.1, 226 С.

ППР, см ": 3 С = О (пирон) 1659, 1С = N 2260.

20 Полученное вещество очень мало растворимо для получения ЯМР-спектра.

Пример 26. (2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(4Н)-2-(оксо-8-бенэопиранил)-уксусная KHcJIQTa (C„H „ь О,, 25 МВ = 340,34).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 10,2 г (0,032 моль) (2-(3,4-диметоксифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8«бензопиранил)-ацето30 нитрила. Получают 3,9 r. Т.пл. 210254 С (АсОН) .

ППР, см ": 3 С = 0 (пирон) 1645, 1С = 0 (кислота) 1720.

ЯИР (DMSO): ЗН 3,83 (синглет), ЗН

3,9 (синглет), 2Н 4,03 (синглет), 7Н 6,8-8, 1 (мультиплет), 1Н 12 (меняющиися с D О) а

Вычислено, : С 67,05, Н 4,74, О 28,21.

40 Найдено, : С 67,16, Н 4,68.

Пример 27. (2-(2-фурил)-4-(4Н) -2-оксо-8-б ензопиранил) -ацетонитрил (С, Н ИОд, МВ = 251,22).

Соединение получают в условиях

45 примера 1, однако используют 23,4 r (0,077 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(2-фурил)-4-бензопиранона и 10 г (О, 154 моль) цианида калия. Получено

15,5 г (выход 83 ). T. пл. 195 С (этанол).

ППР, см : ) С = Я 2250, 1 С = 0 (пирон) 1650.

Пример 28. (2-(2-Фурил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил) -уксусная кислота (С„ Н„„ О, MB 270, 23) .

Соединение получают в условиях примера 2, используя 16 г (0,063 моль)

Е2-(2-фурил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопи11 1 ранил -ацетонитрила. 11олучают 8, 5 г (выход 49 ), Т. пл. 240-2 С.

НПР, см : 1 ОН 2800-3200, 1 С =

= 0 (кислота) 1720, 1 С = 0 (пирон)

1650.

ЯМР (DMSO), f,,ррш по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), IH 6,7 (синглет), 1Н 6,8-7 (мультиплет), 5Н 7,38, 1 (мультиплет), 1Н 12,6 (меняющийся с В,О).

Вычислено, : С 66,67, Н 3,73, О. 29,60.

Найдено, .: С 66 81 Н 3,74.

Пример 29. (2-(4-Метилфе.нил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)вЂ”

-ацетонитрил (С„ Н ИО,MB=275,30).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 33 г (О, 1 моль) 8-бромметил-(4Н)-. 2-(4-метилфенил)-4-бензопиранона и 13 r (0,2 моль) цианида калия. Получают

23,5 r (выход 85,5 ). Т. пл. 190 С.

ППР, см ": 1 С = N 2160, С = 0 (пирон) 1640.

Пример 30. (2-(4-Метилфенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)уксусная кислота (С„ Н, 04, МВ

= 294,29).

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 23,5 г (0,085 моль) 12-(4-метилфенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -ацетонитрила. После. обработки в бикарбона те и рекристаллизации.в уксусной кис лоте получают 15 r (выход 59X).

Т пл. 250-252 С.

ППР, см ": . 10Н 2800-3200, С =

= О (кислота) 1720, 1 С 0 (пирон)

1630.

ЯМР (РМЯО), 8, ррш по отношению к TMS: ЗН 2,2 (синглет), 2Н 4 (синглет), 1Н 7 (синглет), 7Н 7,2-8 1 (мультиплет), 1Н 12,7 (меняющийся с в 0).

Вычислено, : С 73,46, Н 4,80,,О 21,74.

Найдено, : С 73,77, Н 4,94, Пример 31. f2-(4-Метилфенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)вЂ”

-ацетат-2-(N,N-диэтиламин)-этил ! (С -4 Н N04 МВ = 398,46) .

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 16,4 r (0,0557 моль) (2-(4-метилфенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил -уксусной кислоты, 3,67 г (0,0557 моль)

, едкого калия и 8,27 г (0,061 моль)

2-хлор-N,N-диэтилэтиламина. Получают

250171 12

15 г (выход 70 ) твердого вещества о белого цвета. Т.. пл. 87-89 С (диизопропиловый эфир) .

Хлоргидрат: С >4 HgaC Ь04,МВ=429,91.

5 Т. пл. 175-177 С (этанол) .

ППР, см: 4 NH 92400-2800, С

= 0 (сл.эфир) 1750, 1 С = О (пирон)

1640.

ЯМР (CDCf ), 8, ppm по отношению

10 к TMS: 68 1,3 (триплет, 1 =" 7 Гц), ЗН 2,5 (синглет), 6Н 2,7-3,4 (мультиплет), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,7 . (триплет, 3 = б Гц), 1Н 6,8 (синглет)

7Н 7, 2-8,4 (мультиплет), 1Н 12, 7 (ме15 няющийся с D O).

Вычислено, : С. 67,04, Н 6,56, Cf 8,25, N 3,26, О 14,89, Найдено, : С 67,80, Н 6,67, N 3,36.

20 Пример 32. (2-(2-Нафтил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-ацетонитрил (С H NO МБ 311 31).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 61 г

25 (О, 167 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(2-нафтил)-4-бензопиранона и 21,8 г (0,334 моль) цианида калия. Получают

43 г (выход 84 ). Т. пл.„ 189 С (этанол).

30 ППР, см " 1С = N 2260, 1 С = 0 (пирон) 1660..

Пример 33. (2-(2-Нафтил)-4-(4H)-2-оксо-8-бензопиранил)-уксус". ная кислота (С „ Н 4404, МВ = 530,32).

Соединение йолучают в условиях примера 2 ° однако используют 43,5 r (О, 14 моль) (2-(2-нафтил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-ацетонитрила.

Путем рекристаллизации в уксусной ,щ кислоте получают 29 r (выход 62,7 ).

Т. пл. 225-228 С.

IHIP см 4: ) ОН 2400-2800, Ч С

= О (кислота 1720, ) С = 0 (пирон)

1640.

45 ЯМР (DMSO), о, ppm по отношению к TMS: 2Н 4 (синглет), 1Н 7,1 (синглет), 10Н 7, 2-8, 2 (мультиплет), 1Н

12,6 (меняющийся с Р 0).

Вычислено, Ж: С 76,35, Н 4,27, 5Р О 19,38.

Найдено, : С 76,25, Н 4,15.

Пример 34. (2-(4-Метоксифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопираннл -ацетонитрил (C« H<>NO>, ИВ=219,28). . Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 34,5 г (О, 1 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-(4-метоксифенил)-4-бензопиранона и 13 r

1250171

13 (0,2 моль) цианида калия. Получают

25,3 г (выход 87 ), Т. пл. 190 С (этанол).

ППР, см «: С = N 2250, 1 С = 0 (пирон) 1640.

II р и м е р 35. (2-(4-Метоксифенил) -4-(4Н) -2-оксо-бензопиранил) -уксусная кислота (C„H О g, MB=310, 29) .

Соединение получают в условиях примера 2, однако используют 25,3 r 1Î (0,087 моль} (2-(4-метоксифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-ацетонитрила. Получают 23,6 r (выход

87,4 ). Т. пл. 228-232 С (уксусная кислота) . 15

ППР, см ": 40Н 2400-2800, 1 С

=0 (кислота11 720,1С (пирон) 1640.

ЯМР (DMSO), с, ррш по отношению к ТМ$: ЗН 3,9 (синглет), 2Н 4,1 (син. глет), 8Н 7-8,3 (мультиплет), 1Н

° 12,7 (меняющийся с D О).

Вычислено, : С 69,67, H 4,55, О 25,78.

Найдено, : С 69,64, Н 4,58.

Пример 36. (2-(4-Метоксифенил)-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-ацетат-2-(N,N-диэтиламин)-этил (С24 Н ИО5, МВ 409,46).

Соединение получают в условиях примера 3, однако используют 17,3 r

30 (0,0557 моль) (2-(4-метоксифенил)-4 -(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-уксусной кислоты, 3,67 r (0,0557 моль) едкого калия и 8,27 r (0,061 моль) 2-хлор-N,N-диметилэтиламина. После обработ-З5 ки получают твердое соединение, которое подвергают кристаллизации в диизопропиловом эфире. Получают 16 r (выход 70 ), Т. пл. „ 110 С.

Хлоргидрат: С H С10,, MB=445,91 40

Т пл. 161-163 С.

ППР, см: 4NH 8 2400-2800, 1С =

= 0 (сл. эфир) 1750, Э С = 0 (пирон)

1640.

ЯМР (C3CE3 ), 8, ppm по отношению 45 к TMS: 6Н 1,3 (триплет, I = 7 .Гц), 6Н 2,8-3,4 (мультиплет), ЗН 3,95 (синглет), 2Н 4,2 (синглет), 2Н 4,65 (триплет, I = 6 Гц), 1Н 6,8 (синглет), 7Н 7-8,2 (мультиплет), 1Н 12,7 (ме- 50 няющийся с D О)..

Вычислено, %: С 64 ° 64, Н 6,33, Cf 7,95, N 3,14, О 17,94.

Найдено, : С 64,50, Н 6,41, N 3,02 ° . 65

Пример 37. (2-Циклогексил

-4-(4Н)-2-оксо-8-бензопиранил)-ацето. нитрил (С Н, NO<, МВ = 267,33).

Соединение получают в условиях примера 1, однако. используют 15,2 r (0,047 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-циклогексил-4-бензопиранона и 6,2 r (0,095 моль) цианнда калия..По окончании реакции осуществляют выпаривание в вакууме, затем остаток растворяют в воде, экстрагируют в хлороформе, сушат и выпаривают в вакууме.

Получают 12,4 г (выход 98%, масло).

ППР, см . 1С = N 2240, 1 С = 0 (пирон) 1650.

ЯМР (CDCf3 ): 11Н 1,0-3,0 (мультиплет), 2Н 3, 95 (синглет), 1Н 6, 2 (синглет), 2Н 7,2-7,9 (мультиплет), 1Н 8,15 (дублет дублета, I 8 Гц, Т =2 Гц).

Пример 38. (4-Оксо-(4Н)-2-фенилметил-8-бензопиранил1 -ацетонитрил (С„Н NO» ИВ = 275,31).

Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 47 r (О, 143 моль) 8-бромметил-(4Н)-2-Фенилметил-4-бензопиранона и 18,5 r (0,284 моль) цианида калия. После фильтрования, осуществленного в тепле, проводят выпаривание в вакууме и рекристаллизацию в смеси этанолвода. Получают 7, 1 r (выход 18 ) .

T ° пле к 100 Се

ППР, см : С = N 2240, С = 0 (пирон) 1640.

ЯМР (СВС13): 2Н 3,83 (синглет), 2Н 3,97 (синглет), 1Н 6,2 (синглет), 7Н 7,2-7,8 (мультиплет), 1Н 8,2 (дублет дублета, I 8 Гц, I = 2 Гц).

Пример 39. (2-Циклогексил-4-(4Н)-оксо-8»бензопиранил)-уксусная кислота (С„ Н„ О, MB = 286,33).

Соединение йолучают в условиях примера 2,используя 12,4 r (0,046 моль)

2-циклогексил-4-(4Н) -2-оксо-8-бензопиранил) -ацетонитрила. После разбавления в воде проводят экстрагирование в хлороформе, промывание в воде, выпаривание в вакууме, растворение в 5%-ном водном растворе бикарбоната натрия, фильтрование нерастворимого вещества, охлаждение, подкисление, фильтрование и рекристаллизацию в толуоле. Получают 3,4 r (выход 25 )

Т.пл. 180-182 С.

ППР, см"": 1 С = 0 (пирон) 1645, С = 0 (кислота) 1700.

ЯМР (DMSO).: 11Н 1,0-3,0 (мультиплет), 2Н 3,87 (синглет), 1Н 6,2 (син-. глет), 1Н ?,4 (триплет, I = 8 Гц), 1Н 7,72 (дублет дублета, I< = 8 Гц, 15 1250171 16

2Г)

Гц), 1Н 7,97 (дублет дублета, Соединение получают в условиях примера 1, однако используют 8,8 г

Вычислено, : С 71,31, Н 6,34, (0,034 моль) 8-бромметнл-(4Н)-2-меф О тил-4-бензопиранона. Получают 5, 1 г.

НайДено X: С 71 48 Я 6,35o g ППР с вЂ” 4 ° 4С g 2250 )C 0

Пример 40. (4-Оксо-(4Н) -2» (р н) 1650 .

-»фенилметил-8-бензопиРанил1-УксУснаЯ РМР (СПС ) 3Н 2 4 (синглет) кислота (С1 Н 404, МВ = 294,31). 2H 3 97 (синглет), 1Н 6,2 (синглет), Соединение полУчают в УсловиЯх 1Н 7 4 (триплет ° $ 8 Гц) 1Н 7 7 примера 2, однако используют 7 r 10 (бл б а (0,025 чопь) (4-оксо-(4H)-2-фенилме- 1Н 8,2 (дублет дублета, Х = 8 Гц, тил-8-бензопиранил I)-ацетонитрила.

Получено 2,7 r (выход 36X), Т.пл. Пример 44. (2-Метил-4-(4Н)- <

4с Oг

143-145 С (толуол) . -2-оксо-8-бензопиранил )-уксусная кис-!

ППР, см: С = О (пиРон) 16 09 sioTa (C Н. МВ = 218 21)

1С = 0 (кислота) 1720.

4 1о 4

Соединение получают в условиях

ЯМР (CDC fg ), 2Н 3,87 (синглет), . 2Н 3, 93 (синглет), 1Н 6, 27 (синглет) (, ) j

9Н 7 0-8 3 (мультиплет).

У 9 -8-бензопиранил1-ацетонитрила. Пос Вычислено, : С 73,46, Н 4,79, 20

4 с .О 21,75. ле обработки в бикарбонате и подкисления полученное соединение очищают путем хроматографии (SiO, С Н -СНвЂ”

-СООН-МеОН, 45:8:8), после чего рез

-(4Н) -оксо-8-бензопиранил1 -ацетонит рил (С Н NO МВ = 337,38). 25 кристаллизуют в смеси вода вЂ” уксусная

Ф3 49 кислота. Получают 0,6 r Т. пл. 230Соединение получают в условиях

233 С у у а ° примера 1, однако используют 22,5 г (o,057 моль) 8-бромме ил-2 3-(Н)-2- С = 0 (пирон) 1635, 1 С = И 2300-p&eH -4-бензопиранона и 7.6 г 3300. цианида калия. Получают 7, 1 г (вы 30 ЯМР (DMSO). 3Н 2,36 (синглет), 1Н

6,25 (синглет), 1Н 7,4 (триплет, Х =

= 8 Гц), 1Н 7,7 (дублет дублета, I4=

1 4 0 (синглет), 8 I IJ, I 2 I ц) 1Н 7,9 ( а 35 Соединения формулы (I) проявляют

= 2 Гц). фармакологические свойства в протиПример 42. 12,3-Дифенил-4воопухолевой области. Фармакологичес вЂ (4Н)-2-оксо-8-бензопиранил1-уксусная кие тесты осуществлены на различных кислота (С Н„ 0„, МВ = 356,38) °

Соединение полУчают в УсловиЯх. 40 Лимфоцитическая лейкемия Р 388. од ую примера 2 однако используют 7,1 г

Тест осуществляют на мышах штамма ,(0,021 мОль) (дифенил (Н) 2 CFD 1 Вводят внутрибрюшинно (B/б)

0 1 мп асцитической жидкости со ер В вЂ” . вЂ” жащей 10 клеток, нулевой день. ЖиIIIIP вЂ” . 3C 0 (л ) 1730 45 вотных, обРаботанных в/б с пеРвого

3C = 0 (пирон) 1630, 1 ОН 2900-3600. . по д и день однои иньекцней

ЯМР РМ80). 1Н 3 5 (ен ю и я с день, взвешивают с пеРвого по пЯтый

D 0) 2Н 4 0 (синглет) 13Н 7 0 8 3 (день токсичности). ПРинимаемое конт(мультиплет). рольное значение (медиальное выживаВ л н X. C 77 51 H 4 53 50: ние) 9-14 дн. ИспользУют 6 мышей на

О }7 96 . тест (один тест равен одной дозе).

Весовая разница более чем в 4 г на

Найдено, : С 77,29, Н 4,51.. 5-й день между исследуемыми мышами

Пример 43. $ 2-Метил-4-(4Н)- и штаммами контролируемыми представ-2-оксо-8-бензопиранил) -ацетонитрил 55 ляет собой индекс токсичности. Он оп(С Н ЧО, МВ = 199,21).,ределяется отношением

--МТ медиальное выживание исследуемых мышей

С медиальное выживание контрольных мышей

17 1250171 18

Т/С 85 укаэьваетна токсичность,Т/С= Карцинома 38 ободочной кишки.

120X,указьвает нанеактивность,Т/С> Этот тест проводится на мышах штамма

12 Й указывает на активность. B603F1 или BDF1. Под кожу имплантируВ этом тесте соединение примера 3, ют фрагмент в 70 мг опухоли в нулевведенное в количестве 200 мг/кг, да- 5 вой день. Животные обрабатьваются, Т в/б. с второго .дня по девятый (2 инъекет значение вЂ” = 195. При этих же усции). Принимаемое контрольное значеловиях 5-фторурацил - противораковый ние составляет вес средней опухоли, агент класса антиметаболита (антипи-- равный 400-2000 мг. На тест испольТ ..1О зуют 10 мышей. Определяют отноримидин)дает значение вЂ” = 185.

С, шение

Т средний вес тестируемой опухоли

С средний вес контролируемой опухоли

Активноств указана по отношению

Т . менее 42.

Соединение по примеру 3 показывает в трех опытах следующие результаТ ты: применяемая доза вЂ” 200 мг/кг:10; 20

200 мг/кг : О, 50 мг/кг : 38.

Лекарство, содержащее в качестве основного активного соединения предлагаемое вещество, соединенное.с фармацевтически пригодным эксципиентом, .25 имеет вид, пригодный для ореального,,парентерального или внутривенного введения.

Дозированные формы являются едиными, например драже, таблетки, капсулы, желатинозные капсулы, ампулы или флаконы, и содержат 50-1000 мг активного вещества.

Глазированные таблетки: активное вещество 100 мг, эксципиенты вЂ” стеа- З5 рат магния, лактоэа, тальк, крахмал, альгиновая кислота, гидроксипропил, целлюлоза.

Флакон: активное вещество 1000 мг .в лиофилизированном виде, взятом на

40 . 20 мл воды для получения состояния, пригодного для инъекции.

Тест, определяющий влияние на лей. кемию Р.388.

Пример 8 Т/С 120-200 мг/кг

Пример 14 Т/С 136-100 мг/кг

Пример 30 Т/С 151-200 мг/кг

Пример 31 Т/С 138-100 мг/кг

Пример 35 Т/C 170-100 мг/кг

Пример 36 Т/С 127-100 мг/кг

Тест, определяющий действие на саркиному 38 кишки

Пример 2 Т/С 4-100 мг/кг

Пример 4 Т!С 0-100 мг/кг