Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей
Способ получения амидов карбонов ой кислоты общей формулы PV ГА- КН-СО-СН2 /RI N R где R и R вместе с атомом азота образуют алкилениминогруппу с 4-5 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами, или в которой одна метиленовая группа, может быть замещена кар бонильной группой, или в которой одна этиленовая группа может быть зао-фениленовой группой, алкенилениминогруппу с 4-6 атомами углерода , насыщенную или частично насыщенную азабициклоалкильную группу с 6-10 атомами углерода, гептаметилен- ИМИНО-, октаметиленимино-, нонаметилениминоили декаметилениминогруппу; R, - атом водорода или галогена или метилI А - метилен или этилен, незамещенные или замещенные метилом , этилом или изопропилом, метоксикарбонилом, карбоксилом или фенилом, или этевил; V - метил, незамещенный или замещенный ОКСИ-, карбоксиили алкоксикарбонильной группой, содержащей всего 2-4 атома углерода; (диметилдиксоланин)метоксикарбонил или карбоксигруппа и ее сложные алкиловые эфиры, содержащие 1-4 атома углерода в алкильной части, или их оптически активных антиподов или их натриевых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы § О) Где А и R RO имеют указанные значения или если А - этенил, его таутомер или его. комплекс с галогенидом магния, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы НООС-СН2где W. имеет указанные для W значе:ния или означает карбоксильную группу , защищенную бензилоксигруппсй, или с ее ангидридом или галоидангидридом в среде органического растворителя в присутствии в случае необсм
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3369254/23- 04 (22) 06.0 1.82 (31) P 3100575,6 ("2) 10.01,81 (33) bE (46) 23.08.86, Бюл, 9 31 (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (DE) (72) Вольфганг Грелл, Герхард Грисс, Роберт Заутер, Рудольф Хурнаус, Зкхард Руппрехт, Николаус Каубиш и Иоахим Кэлинг (DE) (53) 547,298.1.07 (088.8) (56) Патент Бельгии Ф 837311, кл, С О/ С, опублик, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АИИДОВ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ, ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫХ
СОЛЕЙ (57) Способ получения амидов карбоновой кислоты общей формулы л- н-со-сн, Г 1 где R u R вместе с атомом азота
1 образуют алкилениминогруппу с 4-5 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами, или в которой одна метиленовая группа. может быть замещена кар бонильной группой, или в которой одна этиленовая группа может быть замещена о -фениленовой группой, алкенилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, насыщенную или частично насыщенную азабициклоалкильную группу с
6-10 атомами углерода, гептаметилен-. имино-, октаметиленимино-, нонаме(д1) 4 С 07 D 295/12, С 07 С 103/76//
У К 31/3М 31/445
ВСЕ(. (щ". р,»,, Ч и тиленимино- или декаметилениминогруппу;
R — атом водорода или галогена
3 или метил;
А — метилен или этилен, неэамещенные или эамещенные метилом, этилом или иэопропилом, метоксикарбонилом, карбоксилом или фенилом, или эте i — метил, незамещенный или замещенный окси-, карбокси- или алкоксикарбонильной группой, содержащей всего 2-4 атома углерода; (диметилдиксоланин)метоксикарбонил или карбоксигруппа и ее сложные алкиловые эфиры, содержащие 1-4 атома углерода в алкильной части, или их оптически активных антиподов или их натриевых солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы
/ .— %12, 3 Ц
1 ц
Где А и R --R имеют указанные эначе3 ния или если А — этенил, его таутомер или его. комплекс с галогенидом магния, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы ноас — сн, где W имеет указанные для W значе1 .ния или означает карбоксильную группу, защищенную бенэилоксигруппой, или с ее ангидридом или галоидангидридом в среде органического растворителя в присутствии в случае необ1253429 ходимости активатора, выбранного из снятием защитного радикала и выделегруппы, включающей И,И -карбонилди- нием целевого продукта н свободном имидазол, трифенилфосфин, тионил- виде, в виде оптически активных анхлорид и триэтиламин„ при 1-50 С с типодов или в виде натриевой сопоследующим в случае необходимости ли.
Ф
Изобретение относится к синтезу новых биологически активных химический соединений, конкретно к споСобу получения новых амидов ароматических карбоновых кислот, обладающих снижающим содержанием сахара в крови действием.
Цель изобретения - разработка способа получения новых амидов карбоновых кислот, обладающих более сильным снижающим содержание сахара ,в крови действием.
П р и и е р t. Этилоный эфир (+)
4-1 f1-(2-пиперидинофенил) этил)-аминокарбонилметил)бензойной кислоты.
В раствор 290,9 мг (1,40 ммоль)
4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты в б мл тетрагидрофурана прибавляют 231,4 мг (1,43 ммоль) Ж,И-карбонилдиимидазола изатем нагревают в отсутствии влаги в течение 90 мин с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,385 мл (2,78 ммоль) триэтиламина (высушенного над гидроокисью калия) и 360 мг (1,30 ммоль) дигидрохлорида (+) 1-(2-пипериди. нофенил)этиламина (т:пл . 242 C (разложение); Г < 1 = .+ 14,8"(с=1; метанолЦ совместно с 2 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают в теплой масляной бане (50 С) в течение 4 ч.
Упаривают в вакууме и остаток от упаривания распределяют в хлороформе и воде. Хлороформовый экстракт высушивают над сульфатом натрия, фильтруют через стеклянную фритту и упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (хлороформ/метанол 6: 1), Выход : 229 мг (44,7% от теоретического), т.пл, 89-90 С (простой эФир)„ с 1,, = +8,2 (с = 1; метанол) .
Найдено, ;С 73,20; Н 7,68; N 7, 14 (m/е = 394). а
Вычислено, : С 73,07; Н 7,66;
М 7, 10 (m/е = 394), Н р и м е р 2.Этиловый эфир 4-Д1-(4-хлор-2-пипет>идинофенил)зтил -ами- . нокарбонилметил бензойной кислоты.
В раствор 5,5 г (0,023 моль)
1-(4-хлор-2-пинеридинофенил)-этиламина, 4,8 г (0,023 моль) 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты, 7,3 г
10 (0,028 моль) трифенилфосфина и 3,2мл (0,023 моль) триэтиламина в 50 мл ацетонитрила прибавляют 2,3 мл (0,023 моль) четыреххлористаго углерода и перемешивают.в течение 24 ч
15 при комнатной температуре. Затем упа1 ривают в вакууме и распределяют в
100 мл воды и этиловом эфире уксусной кислоты, Соединенные, высушенные над сульфатом натрия органические
20 экстракты фильтруют, упаривают в вакууме и очищают остаток от упаривания путем хроматографии на колонне с силикагелем (толуол/этиловый эфир уксусной кислоты 4/1). Выход:
?5 6, 1 г (62 от теоретического), т. пл. 126-128 С, Найдено, : С 67,43; Н 6,97;
С1 8, 16; N 6,40.
Вычислено, .: С 67, 20; Н 6,81; зо С1 8,27; И 6,53, Пример 3. Этиловый эфир
4- ((1-(2-пиперидинофенил)этенил)аминокарбонилметил бензойной кислоты.
В раствор 10,9 г (0,0539 моль)
35 свежеполученного (2-пиперидинофенил) метилкетимина в 110 мл ацетонитрила, размешивают, последовательно прибавляют 11,2 r (0,0539 моль) 4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты, 17 r (0,0647 моль) трифенилфосфина,22,6мл (0,162 моль) триэтиламина и 5,2 мл (0,0539 моль) четыреххлористого углерода. Образующийся через некоторое время прозрачный раствор перемешивают в течение 20 ч при 20 С, Отфильтровывают от выделившегося осадка
429 4 вливают реакционную смесь в холодный раствор бикарбоната натрия. Экстраги1 руют многократно метиленхлоридом, промывают органический экстракт один ,раз водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме.
Остаток ат уп ривания очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (толуол-ацетон 50: 1) . Выход:
1,86 F (47 ° 7Х от теоретического), т. пл. 113-116 С (этанол).
Найдено, Х: С 72,95; Н 6,98; и 7,22 (m/е 392).
Вычислено, Х: С 73,44; Н 7, 19; и 7,14 (m/е 392).
П р и и е р 6. Этиловый эфир
4-1(1-(2-.пиперидинофенил)этенил аминокарбонилметил1бензойнай кислоты.
В суспензию 2,20 r (6,24 ммаль) иодмагний»(метил-(2-пиперидинафенил) кетимино)-комплекса в 15 мп метиленхлорида каплями,при перемешивании прибавляют раствор 1,55 r (6,86ммоль)
4-этоксикарбонилфенацетилхлорида в
5 мя метиленхлорида. При этом внутренняя температура повышается ат
20 до 30 С. Продолжают перемешивать еще в течение 2 ч при комнатной температуре, при размешивании прибавляют воду и многократно экстрагируют метилеяхлоридом. Метиленхларидный раствор трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упариваюч в вакууме, Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (толуол/ацетон 50:2). Выход: 1, 1 г (4S,8Х от теоретического), т.пл,115118 С (этанол).
Найдено,,X: С 73,30; Н 7,06;
И 7,16.
Вычислено, Х: С 73,44; Н 7,19;
N 7,14.
Пример 7. 4- (j1-(5-Хлор-2-пиперидинофенил) этил) аминокарбонилметил бензойная кислота.
В подвергаемый размешиванию раствор 1 r (5,55 ммоль) 4-карбаксифенилуксусной кислоты и 1,32 r (5,55 ммоль) 1-(S-хлор-2-пиперидинофенил)этиламина в 10 мп абсолютного пиридина прибавляют 0,4 мл (5,55 ммаль) тионилхларида, причем внутренняя температура повышается от
20 С до 35 С. Темно-коричневую реакционную смесь размешивают в течение 3 ч при 20 С и затем упаривают в вакууме. Остаток от упаривания рас45
3 1253 (гидрохларид триэтиламина) и упа ривают фильтрат в вакууме, Остаток от упаривания очищают путем хроматографии иа колонне с силикагелем (толуол/ацетон 1.0: 1) . Выход: 15 r (70, 1Х от теоретического}, т.пл. 112-1 15 С (простой эфир).
Найдено, : С 73,28; Н 7, 32;
N 6,96.
Вычислена, Х: С 73,44; H 7,19; 1р
N 7,14, Пример 4. Этиловый эфир
4-1(1-(2-пиперидинафенил)этил3аминокарбонилметитдбензайной кислоты.
В перемешиваемый раствор 49,6 г (0,243 моль) -1-(2-пиперидинофенил) этиламина (т.кип. 100-107 С; т.пл. дигидрахларида 234-237 С с разложением) и 37,3 мл (0,267 моль) триэтил амина в 245 мл метиленхлорида капля- 20 ми, легко охлаждая льдом, при внутренней температуре 20-30 С прибавляют раствор 60,6 r (0,267 моль) 4-этоксикарбонилфенацетилхлорида s 120 мп метиленхлорида. Затем продолжают 5 размешивать еще а течение 2 ч при комнатной температуре. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают один раз метиленхлоридом и встряхивают соединенные метиленхпоридные фа-Ч) зы последовательно дважды водой, один раз 10Х-ным водным аммиаком, дважды водой, один раз 100 мл ЗХ-най соляной кислоты и дваяды водой. Высушивают метиленхларидную фазу над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания выкристаллизавывают из простого эфира. Вь -. ход: 88,8 r (92,7 ат теоретического)
-т. пл. 148-150 С.
Ю
Найдено, : С 73,30; Н 7,58;
К 7 17.
Вычислено, : С 73,07; Н 7,67;
К 7,10.
fI p и м е р 5. Этиловый эфир
4-((1-(2-ниперидинофенил)этенил)аминокарбонилметил)бензойнай кислоты, В перемешиваемый раствор 2,02 r (0,010 моль) свежеизготовленного метил-(2-пиперидинафенил)кетимина к
1,53 мн (0,011 моль) трнэтиламина в
10 мл метиленхлорида каплями,охлаждая льдом, при внутренней температуре 1-6 С в течение 15 мин прибавляют раствор 2,49 г (0,011 моль) 4этокснкарбанилфенацетилхларида в
10 мп метиленхлорида. Перемешивают еще в течение 20 ч при 20 С и затем
12534
5 пределяют в воде (при рН 3 после добавления 2 H. соляной кислоты) и хлороформе, Органический эктракт сушат и фильтруют и затем упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем (хлороформ/метанол
10:1). Выход: 1,06 r (48X от теоретического), т,пл, 212-214 С (протой эфир).
Найдено, %: С 65,79; Н 6,01
Cl 8,69;,И 6,87, Вычислено, 7: С 65,91; Н 6,29;
Cl 8,85; N 6,99.
П р и M e р 8. 4- ((1-(2-Пиииридинофенил) этил) аминокарбонилметил )бензойная кислота.
К раствору 0,30 г (1,11 ммоль)
4-бензилоксикарбонил-фенилуксусной кислоты в 20 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 0,19 г (1, 17 ммоль) N,N -карбонилдиимидаэола и затем, без доступа влажности, нагревают в течение i 5 ч с обратным холодильником. Затем добавляют 0,20 г 25 (1,00 ммоль) 1-(2-пиперидинофенил) этиламин при внутренней температуре
44
50 С и нагревают при этой температуре еще в течение 4 ч.
Последовательно получаемый реакционный раствор гидрируют после добавления в него 0,30 г палладия íà угле (10X-ного) при 50 С и давлении водорода 5 бар, По истечении 5 ч отфильтровывают
35 катализатор на силикагеле и упаривают в вакууме. Получаемый после упаривания остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (хлороформ/метанол 10."1), Выход: 0,22 г 40 (607 теоретического выхода), т. пл, 163-. 165 С °
П р и и .е р 9. Натриевая соль
4- f1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил/ бензойной кислоты и
° 0,6 Н О.
8,4 г (0,0229 моль) 4- (1-(2-пиперидинофенил)этил 1аминокарбонилметил)бензойной кислоты растворяют в
80 мл этанола при 60-65 С, размешивая прибавляют 22,9 мл 1 н. натриевого щелока и продолжают размешивать еще в течение 30 мин, Затем охлаждают до 20 С, причем выделяется осадок, Охлаждают до 0 С, фильтруют и промывают осадок холодным этанолом и простым эфиром. Полученный осадок
42 с т.пл. 250-251 С перекристаллизовы29 Ь вают из этанола/воды (7: 3) . Выход:
7,2 r (78,6% от теоретического), т, пл, 253-255 С.
Найдено, %: С 66,10; Н 6,64;
N 7, 13.
Вычислено, %: (х 0,6 Н О): С 66,18;
Н 6,61; N 7,02.
Пример 10, Этиловый эфир
4 в 1{1-(2-пиперидинофенил)этил1аминокарбонилметилfбензойной кислоты.
Повторяют пример 4 с той разницей, что вместо 4-этоксикарбонилфенилацетилхлорида применяют 4-этоксикарбонилфенацетилбромид или 4-этоксикарбонилфенацетангидрид.
При этом выход целевого продукта составляет 92,5 и 92,07 соответственно, Аналогично получают следующие соединения:
Метиловый эфир 4- ((5-хлор-2-пирролидинобензил, аминокарбонилметил ) бенэойной кислоты, выход 68,1% от теоретического, т.пл..139-141 С (меTGHoJI), Найдено, 7: С 65,46; Н 5,91;
Cl 9,26; N 7,41.
Вычислено, %: 65, 19; Н 5,99;
Cl 9,17; N 7,24.
Метиловый эфир 4- )ji-(5-хлор-2-пирролидинофенил)этил)аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход
58,37. от теоретического, т.пл. t33
135 С (метанол).
Найдено, %: С 66 24; Н б, 19;
Сl 8,75; N 7,13;
Вычислено, 7: С 65,91; Н 6,29;
Сl 8,84; И 6899, Метиловый эфир 4- ((5-хлор-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил1бензойной кислоты, выход 75, 1% от теоретического, т,пл, 123-125 С (простой эфир) .
Найдено, X: С 66,05; Н 6,13;
Cl 8,86; N 7,21
Вычислено, %: С 65,91; Н 6,29;
Сl 8,84; N 6,99.
Иетиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2-пиперидинобензил)аминокарбонил)-этил)бензойной кислоты, выход 70,4% о от теоретического, т,пл, 142-144 С (простой эфир).
Найдено, X: С 66,50; Н 6,49;
Cl 8 44; N á 86.
Вычислено, X: -С 66,57; Н 6,56;
Сl 8,55; N 6,75, Метиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2-пиперидинофенил) этил аминокарбонил7 1 метил бензойной кислоты, выход 69,5Х от теоретического, т.пл, 147-149 С (простой эфир) .
Найдено, : С 66,33; Н 6,54;
Cl 8,67; И 6,85.
Вычислено, Х: С 66,5?; Н 6,56;
Сl 8,55; N 6,75.
Метиловый эфир 4- ф-(5-хлор-2(3-метилпиперидино)фенил)этил)-ами.нокарбонилметил)бензойной кислоты, выход 54,3Х от теоретического, т, пл. 160-162 С (метанол), Найдено, : С 67,27; И 6,81;
Сl 8,13 N 6,45.
Вычислено, : С 67 20; N 6 8t;
Cl 8»27» N 6,53 °
Метиловый эФир 4- (1-(5-хлор-2-(3,5- с -диметил-пиперидино)-фенил) этил) аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 44,Х от теоретического, т. пл. 190-193 "С (метанол) .
Найдено, Х: С 67,50; Н 7,05;
Cl 8,25; N 6,48, Вычислено, Х: С 67,78; Н 7.,05Ф
Сl 8,00; И б,32.
Метиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)пропил)-аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход
65,9 от теоретического, т.пл. 142144г С (простой эфир).
Найдено, : С 67,45; Н 6,63;
Cl 8,38; N 6,63.
Вычислено, Х: С 67,20; .Н 6,81;
Cl 8,26;. N 6,53.
Метиловый эфир 4- 11-(5-хлор-2"
-пи еридинофенил)-2-метилпропилj аминокарбонилметил бензойной кислоты выход 61,4 от теоретического, т. пл. 156-158 С (простой эфир).
Найдено, X. С б7,80» Н 7,17
Cl 7,89; N 6,28.
Вычислено, : С 6?,78; Н 7,05;
Cl 8,00; N 6,32.
Метиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2-(гексагидро-1Н-азепино)фенил)-эткинд аминокарбонилметил бензойной кисло ты, выход 41,?Х от теоретического, т.пл. t46-147"С (метиленхлорид/нетролейный эфир).
Найдено, Х: С 66,90; Н 6,66;
Сl 8,30; И 6,39.
Вычислено, Х: С 67,19; Н 6 81;
Сl 8,27; N 6,53.
Метиловый эфир 4- j(1-(5-хлор-2-(октагидро-1Н-азонино)фенил)-этила аминокарбонилметил бензойной кислОты, выход 38 от теоретического, т, пп. 184-185 С (хлороформ/толуол)
253429 8
Найдено, .: С 68,10; Н 7,30»
И 6,28.
Вычислено, Х: С 68,32; Н 7,28;
N 6,13.
Метиловый эфир 4-) i2-(5-хлор-пиперидинофенил)-2-пропил)-аминокарбонклметил)бепзойной кислоты, выход
84,4Х от теоретического, т. пл. 162164 C.
10 Найдено, ш/е: 428/430 (1 хлор) .
Вычислено, m/е: 428/430 (1 хлор) .
Метиловый эфир 4- 1(5-метил-2-пиперидинобензил) аминокарбонщ метил ) бензойной кислоты, выход 32,9Х от теоретического, т.пл. 124-126 С (петролейкый эфир(ацетон).
Найдено, ш/е: 380.
Вычислено, ш/е: 380.
Метиловый эфир 2- 1(1-(2-пипери- .
20 динофенил)этил)ампнокарбонилметилj бензойиой кислоты, выход 82 от теоретического, т.пл. 107-108 С.
Найдено, Х: С 72,?9; Н 7,38;
И 7,53.
25 Вычислено, Х: С 72,60; Н 7,42;
И 7,36.
Этиловый эфир 3- jt1 (2-пиперилинофенил)этил аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 47Х от теореЗр тического, т.пл. 155"С, Найдено, Х: С 73,30; Н 7,58;
N 7,17.
Вычислено, Х: С 73,07; Н 7,67;
N 7,10.
35 Этиловый эфир 4- (1-(2-(1, 2, 3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-фенил) этил)аминокарбонилметил)бензойной кислоты, выход 43,Х от теоретического, т.пл. 142-t44 Ñ.
4g Найдено, Х: С 75,64; Н 6,75;
N 6,35.
Вычислено, Х: С 75 99; Н 6,83;
И 6,33, 4- Д1-(2-Пиперидинофенил)этил)
45 аминокарбоиилметил толуол, выход
59 от теоретического, т. пл. 136-» ,138 С.
Найдено, Х: С 78,58; Н 8,16:, N 8,26.
Вычислено, Х: С 78,53; Н 8,39;
И 8,33.
Этиловый эфир 4-1(1-(2-(1,2,3,6-тетрагидропиридино)-фенил)-зтил1аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 63,4Х от теоретического, т.пл. 125-127 С (простой эфир).
Найдено, Х: С 73,38; Н 7,13;
N 7,13.
9 12534
Вычислено, %: С 73,44; Н 7,19;
N 7;14.
Этиловый эфир 4- 2-(5-хлор-пиперицинофенил) этил) аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 687. от теоретического, т,пл. 95-97 С (этанол).
Найдено, 7: С 67,75; Н 6,76, Cl Яр 22рN6,24
Вычислено,%: С 67,20; Н бр811
С1 8,27; N 6,53. щ
Этиловый эфир 4- )(1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)зтил)аминокарбонилf бензойной кислоты, выход 47,37. от теоретического, т,нл. 138-140 С (простой эфир), 15
Найдено, %: С 70, 10; Н 7, 10;
N 6,87.
Вычислено 7 С 69р88р Н 7 09р
N 6„79.
Иетилавый эфир 4- 112-(1-(2-пипери- 2б динофенил) этил)аминокарбонил зтил)бензойной кислоты, выход 90% от теорео тического, т,пл. 129-131 С.
Найдено, 7: С 72, 61; Н 7,77; N 7,52. 25
Вычислено, %: С 73,06; Н 7,67;
N 7,10.
Этиловый эфир 4- 1(1-(5-хлор-2-(2-метил-пиперидино)-фенил)-этил аминокарбонилметил)бензойной кислоты,3ц выход 71,3% ат теоретического, т. пл, 20"С.
Найдено, я/е: 442/444 (1 хлор).
Вычислена, m/å: 442/444 (1 хлор).
Этиловый эфир 4- ((1-(2-гексагидро.15 азепинофенил) этил) аминокарбонил-ме° . тил)бензойной кислоты, выход 68% от теоретического, т.пл. 145-148 С (толуол), Найдено, 7: С 73 35 Н 8,04;
N 6,89.
Вычислено, %: С 73,50; Н 7,90;
N 6,86, Этиловый эфир 4- Jjt-(2-(2-метилпирролидина)-фенил)этил1аминокарбонилметил бензайной кислоты, выход
72,07 от теоретического, т. пл. 9497 ОС.
Найдено, 7: С 73,25; Н 7,67;
N 7 11.
Вычислено, 7: С 73,07; Н 7,66, N 7,10.
Изопропиловый эфир 4- f(1-(2-пиперидинафенил)этил1аминокарбонилметил> 55
1 бензойной кислоты, выход 45% от теоретического, т. пл. 141--143 С (простой эфир).
29 10
Найдено, 7.: С 73,20 Н 7, 79, N 6,70.
Вычислено, 7.: С 73,51, Н 7,90, N 6,86.
Бутиловый эфир 4- ((1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметилjбензойной кислоты„ выход 497 от теоретического, T.ïë. 148 С (простой эФир/ толуол), Найдено, 7 С 74,10; Н 7,99;
N 6,70 °
Вычисленор %: С 73,90; Н 8,11;
N 6,63.
Этиловый эфир 4- j(1-(5-хлор-2-пиперидинофенил)этил1аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 41% от теоретического, т.пл. 130-133 С (простой эфир).
Найдено, %: С 66,90; Н 6,65;
С1 8,32, N 6,67.
Вычислено, 7: С 67,21; Н 6,81;
Cl 8,26; N 6,53.
Бутилавый эфир 4- (1-(5-хлор-пиперидинофенил)этил)аминакарбонилметил бензойной кислоты, выход 30,77. ат теоретического, т.пл. 115-118 С.
Найдено, 7.: С 68,20, Н 7,23;
Cl 7,68; N 5,95.
Вычислено, 7.: С 68,33, Н 7,27;
С1 7,75; N 6„12. (2, 2-Диметил-диаксолан-4-ил) -метилавый эфир 4- fj1-(2-пиперидинофенил)этил)аминакарбонилметил бензойной кислоты, выход 30,5% ат теоретического, т.пл. 110-112 С (простой эфир).
Найдено, 7.: С 69,80, Н 7,50, N 5,76, (m/å = 480).
Вычислено, %. С 69,98, Н 7,55, N 5,83 (m/е = 480).
Бензиловый эфир 4- I(1-(2-пиперидинофенил)зтил -аминокарбонил-метил) бе зойной кислоты, выход 44,8% от теоретического, т.пл. 146-147 С.
Найдена, 7: С 72,19, Н 7,33;
N 7,01, Вычислено, 7: С 72,60, Н 7,42, N 7,36, тгет -Бутиловый эфир 4- )(1-(2-пиперидинофенил) этил 1аминокарбонилметил Г бензойнай кислоты, выход 19,7% от теоретического, т,пл. 125-127 С (нро"той эфир).
Найдено, %: С -74,20, Н 8,09„
М 6,77.
Вычислено, 7.; С 73,90; Н 8,11;
N 6,63.
11 1253429 !2
Этиловый эфир 4-1(1-(3-метил-2- Найдено, Х; С 72 75; Н 7 65;
-пиперидинофенил)фенил 1этиламинокар- И 7, 11. бонилметил бензойной кислоты, выход Вычислено, : С 72,60, Н 7,42; ,39.5 от теоретического, т.пл, 160- N 7,36. 164 С (циклогексан) (о I ° Этиловый эфир 4- ((2-пиперидинобензгидрил)-аминокарбонилметил1-бенаидено, ш е— зойкой кислочki, выход 87,4Х от теореф 4 (1 (3 — mo — пиa — ическîrо, .re. 160 †1 С. ридинофенил)этил)аминокарбонилметил)
Найдено Х: С 76 44 Н 7 08
10 И 6,17. бенэойной кислот, выход 52,6Х от теоретического, т.пл. 132-135 С (просИ 6 14.
Вычислено Х: С 76 29 Н 7 06 той эфир).
Этиловый эфир 4-((5-хлор-.2-пипери.
/ 4 2 8 / 4 3 0 (1 х л р ) д н о б е н з г и д р и л ) а ми н о к а р б о н и л м е т и л )
15 бензойной кислоты, выход 78Х от теоЭтиловый эфир -) 4- 1(1-(2-пипери.ретического, т.пл, 202-204 С, динофенил)этил)аминокарбонилметилj бенэойной кислоты из дигидрохлорида
Найдено Х: С 70 85 Н 6 40 (-) 1-(2-пиперидинофенил) -этиламина
С16,11 N 545 (т.пл. 239-242 "С (разложение); (al)2о Вычислено, Х: С 70,93, Н 6,36;
= -19 6 (с =- 1, метанол), выход о Э 20С1 722 И571.
5, 71.
41, 1 от теоретического, т.пл. 77Этиловый эфир 4 — 1(1- (4-пиперидп79 С (п остой эфир(логексан) (MAL = нофенил) этил1аминокарбонилметпл1бен(с = 1, метанол).
Э зойной кислоты, выход 39 от теоретического, т.пл. 118-120 С.
N 6,82 (m/e = 394).
5 Найдено, Х: С 73, 20; Н 7, 78, Вычислено, : С 73,07; Н 7,66, N 7,11, И 7,10 (тп/е = 394), Вычислено, Х: С 73,07; Н 7,67, Этиловый эфир 4-((1-(4-метил-2l
N 7,10. пиперид офе ил)этил)аминокарбонил Этиловый эфиР 4- ((2-пиРРолидинометил бензойной кислоты, выход 48,2g бензгидрил)аминокарбонилметил)-бенот теоретического, т.пл. 120-122 С. зойной кислоты, выход 57 . от теореНайдено C 73 6 1 ° H 7 95 ° тического, т . пл . 1 6 3- 1 65 С
N 6,73. Найдено, Х: С 75,45; Н 6,52, Вычислено, : С 73,50, H 7,89; N 6,10.
Вычислено, .: С 75,99, Н 6,83, Этиловый эфир 4- (И -(2-(4-метил-пиперидинофенил) этил) аминокарбонил ме- Этиловый эфир 4- 1(2-гексаметилентил) бензойной кислоты выход 55 8Х
Э Ф имино-бенэгидрил)аминокарбо илметил от теоретического, т.пл. 125-128 С бензойной кислоты, выход 682 от те(простой эфир), 40 оретического, т.пл. 151-154 С, Найдено, .: С 73,30; Н 7,99; Найдено, Х: С 76,43, Н 7,19, N 7,20.. N 6,01.
Вычислено, : С 73 50; Н 7,90; Вычислено, Х: С 76,56, Н 7,28;
И 6 86 И 5,95.
Этиловый эфир 4- 1(1-(2-пипериди- Этиловый эфир 4-((5-метил-2-пипенофенил)этил)аминокарбонилметил) бен" ридинобензил) аминокарбонилметил)бензойной кислоты, выход 7 1 от теоре- зойной кислоты, выход 22,5 от теотического, т,пл, 147-148 С, ретического, т. пл. 116,5-117 С
Найдено, .: С 73,54; Н 8,04; (этанол/петролейный эФир).
N 6,95.
Ю
Найдено, Х: С 73,48; Н 7,62;
Вычислено, .: С 73,06; Н 7,67; N 7,15
N 7,10. Вычислено, Х: 73,07; Н 7,66, 4-f (1-(2-Пиперидинофенил) этил,1 N 7,10. аминокарбонилметил .фенилуксусная кис- Этиловый эфир 4- I f1-(5-метил-2лота, полученная из 1-(2-пинеридино- -пиперидинофенил)этнл)аминокарбонилфенил)этиламина и и -фенилен-диуксус- метил)бензойной кислоты выход 20 2Х ной кислоты, выход 27Х от теорети- от теоретического, т. пл. 132-132,5 С ческого, т. пл. 186-189 С. (этанол).
1253429
13
Найдено, : С 73,49; Н 7,74;
N 6,94.
Вычислено, Х: 73,50; Н 7,90;
N 6,86.
Этиловый эфир 4-((1-(2-(1, 2,3р4, 5,6,7,&-октагидро-изохинолин-2-ил)фенил)этил)аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 35Х ат теоретического, т. пл. 115-117 С.
Найдено, Х: С 75,18; Н 7,3.7;
N589.
Вычислено, .: С 75,30; Н 7,67;
N 6,27.
Этиловый эфир 4- j1-(3-пиперидинофенил)этилjаминокарбонилметил7бен зойной кислоты, выход 24Х ат теоретического, т. пл. 164 С.
Найденор Х: С 72,80, Н 7,48;
И 7р " Зр
Вычислено, : С 73, 07, Н 7, 66, N 7,10.
Этиловый эфир 4- j(1-(6-хлор-2-пиперидинафенил)этил1аминокарбонилметил(бензойнай кислоты, выход 17 . о от теоретического, т.пл, <20 С.
Найдено, : С 67,96; Н 6,56;
С1 8,80; N 6,67 (m/å 428/30).
Вычислено, : С 67,20, Н 6,81;
С1 8,26, N 6,53 {m/е 428/30).
Этиловый эфир 4-1 И-(6-метил-2-пиперидинафенил)этил)аминакарбонилиетил иеяеойиой кислоты, кыкои 3,5% от теоретического, т.пл. «20 С.
Найдено, : С 73,80„ Н 7,61;
N 7,01 (m/е 408).
Вычислено, .: С 73,49„ Н 7,89;
N 6,85 (ы/е 408).
Этиловый эфир 4- 1(1-(2-(3-азабицикло(.3,2,2)нонан-З-ил)фенилэтил)= аминокарбомидметилц бензайнай кисло .ты, выход 0„5X от теоретического, т, пл. 20 С, Найдено, m/е: 434.
Вычислено, и/е 434.
Этиловый эфир 4- (1-(6-хлор-2-пиперидинафеннл)этенил )аминокарбонилметил)бензойной кислоты, выход
37 . ат теоретического, т.пл. 102— . 105 ОС, Найдено, X: С 67,86; Н 6,39.
Ct 8,58; N 6,23 (m/е 426/28).
ВьГчисленар Хе 67р51 Н бр379
С1 8,30, N 6,56 (m/е 426/28).
Этиловый эфир 4-((1-(6-метил-2-пиперидинофенил)этенил)аминокарбанилметил) бензайнай кислоты„ выход
41, от теоретического, т. пл. 116
118 С.
14
Найдена, X: С 73, 75; Н 7,43;
М 6,77.
Вычисленар : С 73,&6; Н 7,43, N 6,89.
Этиловый эфир 4- (1-(5-хлор-2-пиперидинофенил) этенил аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 39,5 ат теоретического, т. пл. 142-145 C (этанал) .
Найдено, X: С 67,51; Н 6,37, С1 8,36, N 6,49.
Вычислена, : С 67,51, H 6,37, С1 8,30; N 6,56.
4-((5-Хлор-2-пирролидинобензил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 84,2 от теоретического, т. пл, 208-210"С {,этилацетат), Найдено, .: С 64,70, Н 5,68, С1 9,58, N 7,60.
Вычислено, Х: С 64, 4 2; Н 5, 68;
С1 9,5 1 N 7,51.
4-1(1-{5-Хлор-2-пирролидинафенил)этил1аминакарбанилметил бензойная кислота, выход 81, 1Х от теаретическо25 га, т. пл. 202-204 С (этилацетат), Найдено, : С 65 02; Н 6,12, С1 9,32, N 7,10.
Вьчисленор : С 65,20; Н 5,99;
С1 9,17 N 7,24.
4-((5-Хлор-2-пиперидинабензил) аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 7& ат теоретического, т. пл.
164-166 С.
Иайдейа, ; С 65,50 Н 5,76;
3 С1 9 24 * И 7 36
Вычислено, .: С 65,19; Н 5,99;
С1 9,17; N 7,24, 4- (1-(5-Хлор-2-пиперидинобензил)аминакарбанил1этил(бензайная кислота, выход 81, 1 ат теоретического, т. пл. 213-216 С (ацетон/простой эфир).
Найдено, .: С 66,30, Н 6,40;
С1 9,00; N 7,04.
Вычислено, Х: С 65,90; Н 6,29;
С1 8,84; N 6,99.
4-1Г1 †(5-хлор-2-пиперидинофенил)— этил1аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 84,9 . ат теоретического, т. пл. 213-215"С (простой эфир).
Найдено, : С 66,18; Н 6,19;
С1 8,88; N 7, 12.
Вычислено, X: С 65,91; Н 6,29;
С1 8,85, N 6,99.
4- f (1 — (5-Хлор-2- (3-метил-пил еридино)бенил) эт|ц11аминокаРбочилметил)р бензайная кислота, выход 69,2, от теоретического, т. пл. 208-210 С
{ этилацетат) .
1253429 16 кислота, выход 82,9Х от теоретического, т. пл. 227-229 С (ацетон),. .Найдено, : С 66,03; Н 6,66, С1 8,67; N 6,59.
Вычислено, X: С 66,57; Н 6,56;
Cf 8,55; и 6,73.
4- (1-(2-Пиперидинофенил) этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 85 от теоретического, т. пл.
1п 170-172 С.
Найдено, X: С 71„94; H 7,03;
N 7,72.
Вычислено, X: С 72, 11; Н 7, 15;
N 7,64.
15 4- 1(2-(2-Пиперидинофенил)пропил)» аминокарбонилметил1бензойная кислота, l р выход 72,7X от теоретического. т. пл. 213-215 С.
Найдено, X: С 72,52; Н 7,31; щ И 7,45, Вычислено, : С 72,61, Н 7,42, N 7,36.
4- f(5-Иетил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, р5 выход 64,6Х от теоретического, т, пл, 120-122"С, Найдено, %: С 72,42; Н 7 38;
N 7,45 (m/å = 366).
Вычислено, : 72, 11, Н 7, 15;
И 7,64 (m/å = 366).
Т. пл. гидрохлорида 266 С (разложение}.
Найдено, : С 65 00; Н 6,62, С1 9,40, N 7,00.
Вычислено„ : С 65,58; Н 6,76;
Cl 8,80; N 6,95.
4-j(2-(2-Пиперидинофенил)пропил аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 68,5Х от теоретического, т. пл. 213-215 С.
Найдено, : С 72,43; Н 7,25;
0 7,40.
Вычислено, : С 72,61, Н 7,42;
N 7,36.
4- ((2-Пирролидинобензил)амннокарбонилметил)бензойная кислота, выход
55 от теоретического, т.пл. 212215 С.(метанол).
Найдено, : С 70,97, Н 6,91, 50 И 8 15
Йайдено, : С 66,36, Н 6,77, С1 8,58; N 6,80.
Вычислено, : С 66,57; Н 6,56;
С1 8,55; N 6,75.
4-(f 1- (5-Хлор-2- (3, 5- цис -диметил
-ниперидино-)фенил)этил аминокарбонилметил бензойная кислота, выход
82,2 от теоретического, т. пл. 212
214 С (Простой эфир).
Найдено, %: С 66,95; Н 6,69;
С1 8,43, И 6,68.
Вычислено, : С 67,20, Н 6,81;
Cl 8,26, N 6,53.
4-1(1-(5- Хлор-2-пиперицинофенил) пропил)аминокарбонилметил}бензойная кислота, выход 81,5 от теоретического, т. пл. 200-203 С (простой, эфи
Найдено, : С, 66,74; Н 6,35;
С1 8,59; N 6,45.
Вычислено, .: С 66,57; Н 6,56;
Cl 8,55; N 6,75.
4-j(i-(5-Хлор-2-пиперидинофенил)
-2-метилпропил)аминокарбонилметил)— бензойная кислота, выход 82,7 от теоретического, т.пл. 236-240 С (этилацетат), Найдено, %: С 67, 19; Н б 56;
С1 8, 14, N 6,39.
Вычислено, %: С 67,20; Н 6,81;
Ci 8,27; N 6,53.
4-13!-(5-Хлор"2-(гексагидро-1Н-азепино)фенил)этип)аминокарбонилме тил/бензойнан кислота, выход 81,2 от теоретического, т.пл. 202-204 С (хлороформ/толуол) .
Найдено, .: С 66,60; Н 6,37, С1 8,50, N 6,59.
Вычислено, X: С 66,58, Н 6,569
С1 8,55, N 6,75.
4-111-(5-Хлор-2-октагидроазоцинофенил}3THJI)аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 44,4% от теоретического, т,пл, 196-197 C (хлороФорм/петролейный эФир).
Найдено, : С 67,10; Н 6,97;
N 6,37.
Вычислено, : С 67,19, Н 6,81;
N 6,53, 4-j11-(5-Хлор-2-(октагидро-1Н-азонино)Левил)этил3аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 74,7 от теоретического, т.пл, 204-206 С (этилацетат/петролейный эфир) .
Найдено, : С 67,50; Н 7,03;
0 6,04.
Вычислено, %: С 67 78; Н 7,05;
N 6,32.
4- {(2-(5-Хлор-2-пиперидинофенил) пропил)аминокарбонилметил7бензоййая
Вычислено, Х - С 70,99; Н 6,55;
И 8,28.
4- j (1-(2-Пирролидинофенил) этил 3аминокарбонилметил)бензойная кислота
У выход 25 от теоретического, т. пл. 155-157 С (ацетон/простой эфир).
Найдено, : С 71,22; Н 6,75; и 8,42.
1253
17
Вычислено, %: С 7 1,57, Н 6,86;
N 7,95 °
4- ((2-Пиперидинобензил)аминокарбонилметил 1бензойная кислота, выход
60,4% от теоретического, т.пл. 175177 С (ацетон) .
Найдено, Х: С 71 48; Н 7,00;
И 8,09.
Вычислено, %: С 71,57, Н 6,86;
1О, 4-1(2-(2-Пиперидинофенил)этил)аминокарбойилметил бензойная кислота, выход 60,4Х от теоретического, т. пл. 164-166 С (этилацетат).
Найдено, Х: С 72,35, Н 7,18;
К 7,76.
Вычислено, Х: С 72, 1 t; Н 7, 1 5, N 7,64, 4- )(1-(2-(2-Метил-пиперидино)фенил)этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 90,9% от теоре20 тического, т. пл. 171-173.С (петроо лейный эфир/ацетон) .
Найдено, Х: С 72,30; Н 7,39;
И7 43.
Вычислено, Х: С 72,61; Н 1,42;
К 7,36.
4- j(1-(2-Метил-пиперидинофенил)этик)аиинокарбонилиетил бенэойнаи кислота, выход 86,3% от теоретического, т.пл. 170-173 С (петролейный эфир/ацетон) .
Найдено, Х: С 72, 20; Н 7, 28;
И 7,12.
Вычислено, Х: С 72,61; Н 7,42;
4- ) (1-(2-Пиперидинофенил) -2-метилпропил) аминокарбонилметил ) бензойная кислота, выход 68% от теоретического, т. пл. 215-217 С (ацетон).
Найдено, %: С 73, 10; Н 7,55;
К 6,99.
Вычислено, %: С 73,06; Н 7,67, . К 7,10.
4- 11-(2-Гексагидроазепинофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойная 4 кислота, выход 68,5% от теоретического, т. пп. 174-176 С (этилацетат), Найдено, Х! С 72,36; Н 7,34;
И 7,38.
Вычислено, Х: С 72,61; Н 7,42;
И 7,36.
4- И-(2-(1, 2, 3,6-Тетрагидропири» дино) фенил) этиламинокарбонилметил) бензойная кислота, выход 68,2% от теоретического, т.пл. 158-160 С 55 (этилацетат) °
Найдено, Х: С 72,20, Н 6,66;
N 7,14, 429 18
Вычислено, Х; С 72,51, Н 6,64;
N 7,69.
4-I(2-(5-Хлор-2-пиперидинофенил)этил) аминокарбонилметил(бензойная кислота, выход 75% от теоретическоros т. пл. 192-195 С (этилацетат).
Найдено, %: С 66,39; Н 6, 17;
С1 8,45 N 6,78.
Вычислено, Х: С 65,91; Н 6,29, С1 8,84; И 6,99.
4-I (1-(5-Фтор-2-пиперидинофенил):этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 52,9Х от теоретичес« кого, т, пл. 174-176 С (этилацетат).
Найдено, %: С 68,30; Н 6,48;
И 7,45 °
Вычислено, Х: С 68,73; Н 6,55, М 7,29.
4-j(5-Метил-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил) бензойная кислота, выход 53,9Х от теоретического, т. пл. 120-122. С (этанол).
Найдено, Х: С 72,45; Н 7,04;
N 7,64 (m/е = 366).
Вычислено, Х: С 72, 11; Н 7, 15, К 7,64 (ш/е = 366).
4- (2-Окси-1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 65% от теоретическоros т. пл. 155-157 C с разложением (петролейный эфир/ацетон).
Найдено, m/e: 382.
Вычислено, m/е, 382 °
4-((1-(5-Хлор-2-(2-метил-пипери дино)фенил) этил)аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 64, 1Х от
О теоретического, т. пл. 195-198 С (этилацетат).
Найдено, Х: С 66 01; Н 6,25
С1 8,32, N 6,90.
Вычислено, Х: С 66,57; Н 6,56;
С1 8,54, М 6,75 °
4-)(1-(2-(4-Метил-пиперидино)фенил)этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 67,7% от теоретического,. т.пл. 173-175 С (хлороформ).
Найдено, Х: С 72,20; Н 7,36;
N 7,45.
Вычислено, Х: С 72.,61; Н 7,42, N 7,36.
2- 111-(2-Пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 70Х от теоретического, О т, пл. 135 С (разложение) .
Найдено, X: С 72,29, Н 7,03;
N 7,37.
Вычислено, Х: С 72, 1О; Н 7, 15, И 7,64
30!
9 )253
3-1(1-(2-Пиперидинофенил)этил1аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 86Х от теоретического,т.пл.205.207 С.
Найдено, %: С 72,30, Н 7,29, N 7,71.
Вычислено, Ж: С 72,11, Н 7,15;
N 7,64.
4-((1-(2-(1, 2,3,4- тетрагидро-изохинолин-2-ил) фенил) этил) аминокарбонил- О метил}ленвойнан кислота, выход 591 от теоретического, т. пл. 207-209 С.
Найдено, %: С 75,30", Н 6,29;
N 6,67.
Вычислено, %: С 75,34; Н 6,32, 4- (1-(3-Пиперидинофенил)этилjаминокарбонилметнл)бензойная кислота, выход 33% от теоретического,т.пл.206208 С.
Найдено, %: С 72,04, Н 7, 14;
N 7,57, Вычислено, %: С 72,09; Н 7, 15; И 7,64.
4" (1-(6-Хлор-2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 35% от теоретического, т. пл. 148-150 С.
Найдено, %: С 65,45; Н 6,36;
С1 9,63; N 6,84.
Вычислено, %: С 65,91; Н 6,28;
Ct 8,84; N 6,98, 4- (1-(6-Метил-2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил}б)ензойная кислота, выход 33% от теоретического, т. пл. 170 С.
Найдено, %; С 72,45; Н 7,34;
N 7,32.
Вычислено, %: С 72,60; Н 7,41 .N ?р36. 40
4-1.(t (2-Октагидро-изоиндал-2-ил)фенил)этил)аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 64% от теоретического, т. пл. 130 С.
Найдено, %: С 73,60; Н 7,47;
N 6,72.
Вычислено, Х: С 73,86; Н 7,43, N 6,89.
4- j (1-(2-(Дек агидро-изохинолин-2-вл) фенин) втнл)амивокарбонилметнл}- бензойная кислота, выход 71X оТ теоретического, т.пл. 220-221 С.
Найдено, %: С 74,45; Н 7,50;
N 6,58 (m/å = 420).
Вычислено, Х: С 74,25; Н 7,66, N 6,66 (m/е = 420).
Семигидрат 4- ((1"(1,2,3,4,5-,6,7, 8-октагидро-изохинолин-2-ил)фенил)™
429 20 этил) аминокарбонилметил бензойной кислоты, выход 99% от теоретического, т. пл. 70 С (разложение).
Найдено, Х: С 73,00, Н 7,16
И 5,98 (ш/е = 418).
Вычислено (х 0,5 Н .О), Х: С 73,05, ц 7,30; я 6,54 (m/e = 418).
4- (1-(4-Хлор-2-пиперидинофе нил)этил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 82, 1% от теоретического, т. пл. 200-202 С.
Найдено, Х: С 66,06, Я 6,40;
С1 9,01 N 6,93, Вычислено, Х: С 65 91, Н 6,29;
С1 8,84; N 6,99.
4- (1-(4-Метил-2-пиперидинофенил) этил)аминокарбонилметил3бензойная кислота, выход 66,5% от теоретического, т. гл. 110-115 С.
Найдено, %: С 72 50; Н 7 52;
N 7,46.
Вычислено, X: С 72,60; Н 7,42;
N 7,36.
4-((2-Пиперидино-бензгидрил)аминокарбонилметил1бензойная кислота, выход 88Х от теоретического,т.пл.232234 С.
Найдено, %: С 75,16; Н 6,52;
N 6,74.
Вычислено, %: С 75,68, Н 6 59;
N 6,54.
4- ((5-Хлор-2-пиперидино-бензгидрил)аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 78,5% от теоретичес« кого, т. пл. 255-260 С.
Найдено, Х: С ?O,SO; Н 6,76;
С1 7,36, N 6,06.
Вычислено, Х: С 70,05,. Н 5,88, С1 7,66; N 6,0S.
4- (1- (4-Пипериди кофе нил) э тил) аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 81Х от теоретического,т.пл.208210 С.
Найдено, Х: С 72,24, Н 7,26;
И 7,54.
Вычислено, X: С 72, 11; Н 7„15, И 7,64. (+) 4-j()-(2-Пиоерицинофенил)атил аминокарбонилметил бензойная кислота х 0,3 Н О, выход 40Х от теоретического, т. пл. 107 С с разложением
20 (изопропанол/простой эфир),(!.) =
= +7,3 (с = 1; метанол).
Найдено, Х: С 70 90, Н 7,22, N 7,42 (m/e = 366).
Вычислено (х 0,3 Н 0), %: С 71,02;
Н 7,25; М 7,52,(m/е = 366).
2Р
4-! t 1- (2-(2-Метил-пирролидино) фенил)этил)аминокарбонилметил бензой49 ная кислота, выход 62Х от теорети-. ческого, т. пн. t69-172 С.
Найдено, Х: С 71,96, Н 6,82;
0 7,51.
Вычислено, : С 72,11 Н 7,15;
0 7,64.
4- (1-(2.-Пиперидинофенил) пропил jамииокарбонилметил(бензойная кислота, выход 71,4Х от теоретического, т. пл. 208-2!О С (этанол}.
Найдено, .Х: С 72,30; Н 7,44, И 7,45.
Вычислено, Х: С 72,61 Н 7,42, N 7,36.
4-fl;t-(2-Пяперидинофенил)этил3аминокарбонилметил)бензойная кислота, выход 62Х от теоретического, т. пл. 163-164 С.
21 !2534
Натриевая соль (-) 4-((1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил)— бензойная кислота, выход 50Х от теоретического.
Найдено, m/е: 366.
Вычислено, m/е: 366.
Т. пл. натриевой соли 190 С (разложение) .
4- (1-(2-Пиперидинофенип) этинил).аминокарбонилметил бензойная кислота, 1р выход 53,6Х от теоретического, т. пл. 158-160 С (этанол).
Найдено, Х: С 72,40, Н 6,34;
К 2,51, Вычислено, Х: С 72,51; Н 6,64; 15
К 7,69.
4- (1-(5»Хлор-2-пиперидинофенил). этенил )аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 78,:7Х от теоретического, т. пл.. 198-200 С (ацетон) .
Найдено, Х: С.65,74; Н 5,72, Ct 9,31, Ы 7,10.
Вычислено., Х: С 66,24; Н 5,81;
С! 8,88; N 7,02.
4-1 (1-(6-Хлор-2-пиперидинофенил) - 25 этенил)аминокарбоннлметил)бензойная кислота, выход 39 . от теоретического, т. нл. 162"С.
Найдено, Х: С 66,48; Н 5,84;
С1 8,88; N 6,85 (m/е 398/400).
Вычислено, : С 66,24, Н 5,8t;
С1 8,88; М 7,02 (m/е = 398/400).
4-f(1-(6-Метил-2-пиперидинофенил)этенил)аминокарбонилметил)бенэойная кислота, выход 49Х от теоретического, т, пл. 128-130 С.
Найдено, m/е: 378.
Вычислено,.m/е: 378.
29 22
Найдено, .: С 72,13, Н 7,25, N 7,75.
Вычислено, Х: С 72, l1 Н 7,15;
N 7,64.
4- (1-(S-Метил-2-,пиперидинофенил(аминокарбонилметил(бензойная кислота, выход 56,6 от теоретического, т. пл. 215-217 С (этанол).
Найдено, Х: С 72,71 Н 7,49;
И 7,25.
Вычислено, Х: С 72,61, Н 7,42, N 7,36.
4-((о(-Карбокси-2-пиперидинобензил)аминокарбонилметил(бензойная кислота х 0,66 Н О, выход 72,2Х от теоретического, т. нл. 235-240 С с разложением (метанол/хлороформ).
Найдено, : С 64,64; Н 6,23;
N 6,6!.
Вычислено. (х 0,66 Н О), Х:
С 64,69, Н 6,33, N 6,85.
Моногидрат натриевой соли 4— ф-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойной кислоты, выход 48,6Х от теоретического, т, пл 245-250 С
Найдено, Х: С 65,40, Н 6,83, N 6,72.
Вычислено (х 1 Н О), Х: С 65,01
Н 6,69, N 6. 89.
4- (1-(2-Пиперидинофенил)зтил)аминокарбонилметил бензойная кислота, выход 52Х от теоретического, т. пл. !69-171 С.
Найдено, Х: С 71,84; Н 6,87;
М 7,72 °
Вычислено, Х: 72, 1 1, Н 7, 15;
N7 64.
4-((t-(2-(4-Оксо-пиперидино)фенин)этил1аминокарбонилметил бенэойная кислота, выход 32Х от теоретического, т. пл. 177-180 С с разложением (ацетон/петролейный эфир)..
Найдено, Х: С 69,62; Н 6,41;
И 7,50..
Вычислено, Х: С 69,46; Н 6,36;
М 7,36.
4-j(1-(2-Питтеридинофенил)этил)аминокарбонилметил бензиновый спирт, выход 39 от теоретического,т.пл. 104»
106 С.
Найдено, Х: С 74,80; Н 7,80;
N 7,80.
Вычислено, Х: С 74,96; Н 8,00;
К 7,94. . Снижающее содержание сахара в крови действие новых исследуемых соединений определяли на крысах весом
429 24
П) 4- «(1-(2-пиперидинофенил) этил}— ами ко кар б о нилметил 1-ф е вил укс ус ная кислота, Р) 4-«(1-(4-хлор-2-пиперидннофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойнал кислота, С) 4- «(1-(5-хлор-2-пйперидинофенил)этил)-еминокарбонилметил1бензойная кислота, Т) этиловый эфир 4- «(1-(6-хаор-2-пиперидикофенил)этил)аминокарбонилметил)бензойной кислоты, У) 4- «(1-(5-фтор-2-пиперидинофенил)— этил)аминокарбонилметил бензойкая кислота, Ф) 4-) (1-(4-метил-2-пиперидинофенил) этил)аминокарбонилметил }бензойная кислота;
X) 4- (1-(S-метил-2-ннперидинофенил) этил) аминокарбонилметил (бензойная кислота, Ц) 4- j E 2- (2-пиперидинофеиил) -2-пропил )аминокарбонилметил1бензойкая кислота, Ч) 4-j(1-(2-пиперидинофенил)-2-метилпропил)аминокарбаккиметил бензойная кислота, Ш) 4-}(2-пикеридинобензгидрил}аминокарбонилметил)бензойная кислота, Щ) 4- )(1-(2-(1, 2, 3, 6-тетрагидро-пиридино)фенил)этил)аминокарбонилметил }бензойная кислота, Э) 4-1(1-(2-(3-метил-пиперидино)фенил}этил )амикокарбокилметил бекзойкая кислота, Ю} 4- «(1-(2-гексагидроазепнкофенил)этил)аминокарбонилметил)бекзойная кислота и известное соединение (ЛВ}
4-(2-(2-этиламино-5-хлор-бензоиламино)этил)бензойная кислота.
Результаты опыта, приведенные в таблице, указаны в процентах по сравнению с контролем.
Данные таблицы свидетельствуют о том, что новые соединения обладают лучшим, снижающим содержанием сахара в крови, действием, чем известное соединение. Ввиду низкой активности в дозе 25 мг/кг активность известного соединения не определялась .в дозах 10 и 5 мг/кг.
Острая токсичность предлагаемых соединений и известного соединения
55 определена в опытах на белых мь шах.
Каждое соединение вводилось орально в виде суспензии в метилцеллюлозе
,в дозе 500 мг/кг пяти мьппам-самкам
23 1253
180-220 г, которым за 24 ч до начала опыта не давали корм. Исследуемые соединения непосредственно до качала опьгга суспендировали в 1,57-ной метилцеллюлозе, и суспензия вводилась с помощью желудочного зонда.
Кровь брали непосредственно перед аппликацией исследуемого соединения и затем через 1, 2, 3 и 4 ч после аппликации из ретроорбитального ве- 10 нозного сплетения. При этом по 50 мкл крови подвергали освобождению от белка с помощью 0,5 мп 0,33 н. хлорной кислоты с последующим центрифугированием. В остатке глюкозу определяли 15 методом гексокиназы с помощью аналитического фотометра, Статистическая оценка осуществлялась по Стьюденту с р = 0,05 в качестве предела значимости„ 20
Исследованы следующие новые соединения:
A) 4- ((2-пирролидинобензин)аминокарбонилметил)бензойная кислота, Б) 4- (1-(2-пирролидинофекил)этил)- 25 аминокарбонилметил)бензойная кислота., В) 4-1 (1-(5-хлор-2-пирролидикофенил)— этил) аминокарбонилметил} бензойная кислота, 30
Г} 4- ((2-пиперидинобензил} аминокарбонилметил)бензайкая кислота;
Д) 4- 1(1-(2-пиперидинофенил)этенил)аминокарбонилметил бензойная кис\ лота, 35
Е) 4- «(1-(6-хлор-2-пиперидинофенил)этекил)аминокарбонилметил }бензойная кислота, Ж) 4-((1-(6-метил-2-пиперидинофенил)этенил)аминокарбокилметил бензой- 40 ная кислота, 3) 4- (1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил }бекзойная кислота, И) этиловый эфир 4- «(1-(2-пиперидинофенил)этил)аминокарбонилметил)- 45 бензойной кислоты, К) этиловый эфир (+} 4-j(1-(2-пипери.
Линофеннл)атил)аминокарбонииметил} бензойной кислоты, Н) (2,2-Диметил-диоксолан-4-ил)-метиловый эфир 4- 1(1-(2-пнперидинофенил}этил)амикокарбонилметил(бензойной кислоты,, M) 4-((1-(2-липеркдинофеннл)этил)аминокарбонклметил -толуол, а
H) 4-3(1-(2-пиперидинофенил)этил)амннокарбонилметил)бензиловый спирт;
)253429
25. и пяти мышам-самцам. По истечении
14 дней определялось число умерших животных. Результат: во всех случаях ни одно животное не умерло.
26
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения укаэанной общей формулы, обладающие высокой сахароснижающей активностью.
10 мг/кг
25 мг/кг
Соеди
2ч Зч 4ч
2ч 3 ч 4ч
1 ч
-36 -23 -14
-22 n. s. -10 n. s.
n,s.
-42 -35 -31 -13
-38 «18 и ° 8 ° nås °
В»40 -30 -26 -22 -26 -17 n. s ° n. s.
38 -36. -25 -14
-16 -t1 -13
-27
-41 -36 -21
-42 -39 -34 -32
Е -45 -42 -.38 -32 -44 -39 -32 -24
-47 -33 -26 n.s.
-31 -15 и. а. п. s.
-45 -45 -36 +32
Э «40 -43 -45 -38 -45 -38 -3 -30
-24 -27 -17 -13
-22 -22 п.s. п.а.
-47 -42 -31 -гг
-43 -34 -29 -19
-39 -37 -32 -24
И -45 -44 -38 -32
-40 -40 -30 -31 -35 -29 и. s. u. s.
С "36 -36 -34 -28 -36 -34 -26 -20
-17 -18 -11 и. s.
Т "44 -46 -39 -37
-49 -47 .-46 -46 -43 -36 -29 -29
-37 -18 n.s. n.s. -42 -15 n.s. n.s, Х -28 -23 -25 -20
-32 -34 -27 -20 -19 -24 -16 n.s.
Ф
Ч -46 -45 -43 -36 -43 -41 -36 -28 -36 -40 -32 -32
Ш -44 -44 -41 -42" -44
-38 -41 -37
5 мг/кг
I" 1
28
Продолжение таблицы
l 253429
5 мг/кг
/кг мг/кг
-45 -39 -35 -31
-44 -46 -42 -32 -26 -35 -48 -36 -33 -20
Э -46 -38
N -45 -46
-12 -29 -18 n. s. n. s.
n.s, п.s, вестное) " Доза 20 мг/кг.
"" n,s. = по статистике не значимо.
Составитель N.Áèáèêîâà
Техред В. Кадар Корректор С.Шекмар
Редактор В.Петраш
Заказ 4635/60
Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Соеди, некие бф
A8 n,s. n.s. (нз-39 -34 -41 -35 -24
-40 -32 -3 1
Тираж 379 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 I
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294587-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294588-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294589-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294590-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294591-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294592-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294593-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294594-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294595-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294596-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294597-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294598-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294599-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294600-s.jpg)
![Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей](https://img.findpatent.ru/img_data/629/6294601-s.jpg)