Способ получения 2-ациламинометил-1н-2,3-дигидро-1,4- бензодиазепинов или их солей присоединения кислот

 

Изобретение относится к классу замещенных 1,4-бензодиазепинов, в частности веществ общей формулы 1: 0-СбН(А) / С СбН5(В)-И NBt-CH-CH сн.2-Ш2-аоьнз. где R П, низший алкил; R, Н, низший алкенил; :i: %;iu3-R b, . R н, CI, Щ Вг, низший алкил, низший алкокснл, NOj ; R Н, ,- алккл; R С -С -алкил; кольцо А не замещено или замещено одним-двумя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, низший алкилтио, галоид, N0 или два соседних С-атома кольца А связаны метилендиоксидной группой; кольцо В не замещено или замещено одним-тремя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, галоид и CF, ; или их солей, которые обладают анальгетической активностью. Для вырвления биологической активности синтезированы новые соединения общей формулы 1 на основе реакции между соответствующим амином или его соли и карбоновой кислоты или ее галогенангидридом, или сложным эфиром. Процесс ведут нрн температуре от -30 до в среде инертного органического растворителя . При необходимости полученное вещество, где Rj Н, алкилируют или кольцо А нитруюто Выход 60-76%. Вещества кристаллические, т.пл. в пределах 1tO-280 C для гидрохлоридов. 7 табл. СО е IN СЛ СО Й&ь со

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИН

ВСЕ(:ОЮЩ-q

И,, .13(ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"» 1, Р ХД-R, где К, = Н, низший алкил;

К = Н, низший алкенил;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3220053/23-04 (22) 22. 12.80 (31) P 29522790 (32) 24. 12. 79 (33) DE (46) 23.08.86. Бюл. Р 31 (71) Кали-Хеми Фарма ГМбХ {DE) (72) Хорст Цойгнер, Дитмар Ремер, Ханс Липманн и Вольфганг Милковски (ПЕ) (53) 547.892.07(088.8) (56) Выложенная заяка ФРГ Ф 2353187 ° кл. 12 р fO/01, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛАМИНОМЕТИЛ-1Н-2,3-ДИГИДРО-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

КИСЛОТ (57) Изобретение относится к классу эамещенных f,4-бензодиазепинов, в частности веществ общей формулы 1: с (с,н,(s))=a

Π— Сф (A), I

NBf — CH-CHq

СН вЂ” МН -С1О -Я, SU „„1253430 А 3

ГЮ 4, С 07 D 401/12, 403/12, 405 12 :09 12 A 61 К 31 55 (Д Вб, к = н, ст, 85

Br низшйй алкил, низший алкоксил, ИО,; К вЂ” Н, С -С алкил; К = С -С>-алкил; кольцо А не замещено или замещено одним-двумя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, низший алкилтио, галоид, ИО или два соседних

С-атома кольца А связаны метнлендиоксидной группой; кольцо В не замещено или замещено одним-тремя радикалами группы низший алкил, низший алкоксил, галоид и CF или их солей, которые обладают анальгетической актйвностью. Для выявления биологической активности синтеэированы новые соединения общей формулы 1 на основе реакции между соотФ ветствующим амином или era соли и карбоновой кислоты или ее галогенангидридом, или сложным эфиром. Процесс ведут нри температуре от -30 до+50 С ©l в среде инертного органического раст- 1ффР ворителя. При необходимости получен- ффЬ ное вещество, где R = Н, алкилируют фф или кольцо А нитруют. Выход 60-76X. { }

Вещества кристаллические, т.пл. в пределах 1f0-280 С для гидрохлоридов.

7 табл.

tO где R,. атом водорода или низший алкилрадикал; атом водорода, низший алкил или низший алкенилрадикал; группа формулы где К вЂ” атом водорода или С1-С -алкил

R — атом водорода, галоид, предпочтительно хлор или бром, низший алкил, низший алкокси или нитрорадикал;

R — С -C -алкил

5 У кольцо А не замещено или замещено

1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей низшии алкил, низший алкокси,низший алкилтио,галоид, 35 нитрорадикал,или два соседних С-.атома фенильного кольца связаны между собой через метилендиоксигруппу; кольца В не замещено или t-3 кратно замещено заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоид или трифторметилрадикал, или их солей присоединения кислот, обладающих анальгетической актив45

H0CTbM

Цель изобретения — получение новых производных бензодиазепина, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги., — достигается свойствами описываемых 2-ациламинометил-1Í,2,3дигидро-1,4-бензодиазепинов.

Структуры новых соединений подтверждались с помощью спектроскопичес- >5 ких исследований, в особенности, с помощью точного анализа ЯМР-спектра.

В таблицах, если не имеется других

4 12534

Изобретение относится к способам получения новых 2-ациламинометил"1,41Н-2,3-дигидробензодиазепинов общей

30 3 данных, приводятся точки плавления моногидрохлоридов, В случае необходи.мости приводятся указания на наличие включенных количеств воды, ацетона, этанола и т.н.. Если не указана соль, для масляных оснований в ИК-спектре определялись амид-С=О-полосы в области 1630-1650 см (прибор Рег хп-ЕМег"

ИК-спектрофотометр 157 ).

Пример 1. 1-Метил-2- ({тиофен-2-карбонил)-аминометил1-5-фенилIH-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепин.

13,4 r 1-метил-2-аминометил-5-фенил-iH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазенина и 7,65 мл триэтиламина растворяют в

320 мл метиленхлорида и при перемешивании и охлаждения льдом смешивают с раствором 8,12 r хлорида тиофен-2-карбоповой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Затем реакционный раствор оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, После этого промывают водой, раствором карбоната натрия (107-ным) и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают 21 г вещества, которое последовательно хроматографируют с циклогексаном, толуолом, мети- ленхлоридом и этанолом на 300 г алюминийоксида 1. Толуольиый и метиленхлоридный элюаты (19,4 r) объединяют, растворяют в эфире и смешивают - раствором 7,8 г рацемической винной кислоты в этаноле, Путем добавления эфира высаживают соль и после фильтрации перекристаллизовывают из этанола при температурах от -70 до -60 С, Получают 10 r 1-метил-2-((тиофен2-карбонил)-аминометил -5-фенил-1Н2,3-дигидро-1,4-бензодиацепинтартрата х0,4 моль этанола с т.пл. 110125 С (с разл.). Выход 36,47. в пересчете на исходный продукт II. Основание имеет т.пл, 112-115 С.

Пример 2. 1-Метил-2- ((тиофен-3-карбонил)-аминометил)-5-фенил1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин.

13,5 г тиофен-3-карбоновой кислоты (формула П.1, К = P Y=OEI) растворяют в 300 мл метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С. Затем добавляют

14,5 мл триэтиламина и после этого

5-10 мин прикапывают 11 2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Реакционный раствор перемешивают еще

30 мин при 0-5 С и затем при указанной температуре прикапывают к раствору 27„9 г 1-метил-2-аминометил-5-фе1253 нил-1Н-2,3-дигидро-t,4-бензоциазепи на в 200 мл метиленхларида так, чтобы температура оставалась между 0 и

5 С. После этого реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при комнатной

5 температуре, промывают водой, разбавленным 10%-ным растворам аммиака и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют, Затеи отгоняют растворитель. Получают

Ю

37,8 r сырого продукта.

Сырое основание растворяют в эфире и смешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в эфире.Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и кипятят со смесью ацетон/этилацетат. Получают 21,9 г гидрохлорида

1-метил-2-((тиафен-3-карбанил)-аминометил)-5-фенил-1Н-2,3-дигидра-1,4бензодиазепина с т.пл, 234-237,5 С.

Выход 50,4% в пересчете на исходный продукт II.

H p и м е р 3. 7-Нитро-1-метил2- (тиофен-2-карбонил)-аминометил 5-фенил-1Н-2 3-дигидро-1 4-бензоУ 5 25 диазепин, 2,5 г 1-метил-2- ((тиафен-2-карбонил)-аминаметил1-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 9 мл ацетангидрида и при 30-35 С порционно смешивают с 1,58 г медь

30 (II) — нитрата ЭН О. По окончании добавления медной соли реакционную смесь подают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и лед. Целочный раствор экстрагируют метиленхлоридом 35 (50 мл) и перерабатывают как в примере 1, После перевода в гидрохлорид получают 0,7 r гидрахларида 7-нитра-1метил-2-(тиофен-2-карбанил)-аминоме- 4О тил-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,,4-бензодиазепина с. т.пл. 254-256 С. Выход

23% в пересчете на исходный продукт I.

Пример 4. 7-Нитра-1-метил-2(тиофен-2-карбанил)-аминометил-5-фе- 45 нил-1Н-2,3-дигидра-1,4--бензодиазенин.

2 r 7-нитро-1-метил-2-аминаметил5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензадиазепина растворяют в 100 мл метиленхлорида. После добавления 0,65 г три-Ж этиламина при охлаждении льдом смешивают с растворам 0,93 г хларида тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. После обработки как в примере 1 получают 1,8 r гидрохлорида55

7-нитро-1-метил-2-(тиафен-2-карбонил)аминометил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина с т ° пл. 254-256 С. Выход

430 4

61,2% в пересчете на исходное соединение II.

Пример 5. 7-Хпор-1-метил-2 (фуран-2-карбонил)-аминометил1-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин. .3 1 г 7-хлор-1-метил-2-аминоиетил1

-5-фенич-1Н-, -дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 30 мл метиленхлорида и смешивают с 1 05 триэтиламина. Затеи при охлаждении льдом, при исключении влажности нрикапывают раствор 1,36 хлорида фуран-2-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида.

После этого реакционный раствор перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре и перерабатывают как в примере 1.

После перевода в гидрахларпд получают 2,67 r гидрахларида 7-хлор-1-метил-2- (фуран-2-карбонил)-амннаметил15-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бс нзад !азепина с т.пл. 235-236,5"С. Выход

60,2% в пересчете на исходное соединение II.

Пример 6. 1-Метил-"- ((фуран3-карбонил)-аминометил1-5-(2 -фторфенил)-1Н-2,3-дигидра-1,4-бевзадиазе- .. пин.

1,5 г дигидрахларида 1-метил-2аминометил-5-(2 -фторфенпл}-1Н-2,3дигидро-1,4- бензодиазепина растворяют в 160 мл метиленхларида при добавлении 15,9 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом прнкапывают раствор

5,0 г хлорида фуран-3-карбановай кислоты в 50 мл метпленхлорида. После этого реакционный раствор перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и обрабатывают как в.примере 1.

Получают 9,0 F гидрахлорпда с т.пл.

227-228 С. Выход 62,1% в пересчете на исходный продукт.

Hp и м е р 7. 8-Иетакси-1-метил2- E(t-метилпиррол-2-карбаннл)-амино3l метил)-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2, 3-дигидра-1,4-бензодиазенин, 9,2 г 8-метокси-1-метил-2-аминометил-5-(2 -хлорфенил) -1Н-2, 3-дн идро1,4-бензодиазепина растворяют в 230 мл метиленхлорида и смешивают с 4,0 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом прикапывают раствор 4,0 г хлорида 1-метилпиррол-2-карбанавой кислоты в 25 мл метиленхларпда, Do окончании добавления сразу же перерабатывают способом, описанным в примере 1, Получают 2,4 г гидрахчарида., который содержит 0,66 моль H,О, с т,пл. 178-225 С (с разл.). Бь хад!7,7%. °

5 1253

П р и и е р 8. 2- ((Тиофен-2-карбонил)-аминометил|5-фенил-1Н-2,3дигидро-1,3-бензодиазепин.

9 г 2-аминометил-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1 4-бензодиазепина (формула

5

II) растворяют в 250 мл метиленхлорида прн добавлении 3,6 r триэтиламилепно смешивают с раствором 1,36 мл

40 метилйодида в 10 мл тетрагидрофурана (время прикапывания около 30 мин) .

После этого реакционный раствор пе.— ремешивают 2 ч при 5-10 С, затем разо бавляют с 10 мл ледяной воды и таким ф5 количеством толуола, чтобы после добавления дальнейшей воды образовались две фазы. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают 7,5 г сырого продукта.

Сырой продукт растворяют в 50 мл осушенного эфира и смешивают с насыщенным раствором 7,8 r D L-винной кислоты в этаноле, Путем дальнейшего добавления эфира высаживают тертрат, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. на и при перемешивании и охлаждении капельным образом смешивают с раствором 5,2.г хлорида тиофен-2-карбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида.

Реакционный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и перерабатывают как в примере 1. Получают

20 г масляного остатка, который хроматографируют толуолом на 200 r алюминийоксида II. Во фракциях 10-24 получают требуемый целевой продукт и после упаривания толуола поглощают в 200 мл метиленхлорица. Метиленхлоридный:раствор перемешивают с 50 г глинозема, фильтруют и фильтрат упаривают. В качестве остатка получают

14,2 r сырого продукта, который пе,рекристаллизовьгвают из толуола. Получают 6,7 г основания с т.пл. 172174 С. Bbrxog 49,3%.

Пример 9. 1-Метил-2- ((тиофен-2-к арбонил) -М-метиламинометил)5-фенил-1Н-2,3-дигидро-i,4-бензодиазепин.

7,6 г 1-метил-2- (тиофен-2-карбонил)-аминометил)-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и при перемешивании и при комнатной температуре смешивают с 0,66 r гидрида натрия (80%-ного в масле). Затем реакционную смесь охлаждают до 5 С и мед20

430 Ф

Получают 9 r 1-метил-2- 1(тиофен2-карбонил)-М-метиламинометил35-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинтартрата х 0,4 моль этанола с т.пл. 110-125 С. Выход 79,6%.

Пример 10. 1-Метил-2- ((тиофен-2-карбонил)-N-й-пропиламинометил 15-фенил-iH-2,3-дигидробензодиазепин.

8 r 1-метил-2-пропиламинометил-5фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в !50 мл метиленхлорида при добавлении 2,6 г триэтиламина и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с раствором 3,8 r хлорида тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего промывают водой, 10%-ным раствором карбоната натрия и насьнценным раствором натрийхлорида. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации отгоняют растворитель. Остаток (9 r) смешивают в этаноле с 2 моль рацемической винной кислоты и кристаллизуют из смеси этанол/эфир.

Получают 7 г основания, которое выкристаллизовано с 1,6 моль винной кислоты и 0,5 моль Н20. Т.пл. 108118 Ñ (с разл.). Выход 64,8%.

Согласно способу, описанному в примерах 1-10, путем взаимодействия соответственно замещенных 1-алкил-2аминометил-S-фенил-1Н-2,3-дигидро l,4-бензодиазепинов формулы II c хлоридом тиофен-2-карбоновой кислоты получают производные 1-алкил-2- (тиофен-2-карбонил)-аминометил1-5-фенилIH-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина общей формулы 1, где R,a

1 Б заместители в кольцах А и В, R, К

У и Кд имеют укаэанные в табл. 1 значения.

Выход целевых продуктов приведен-. ньг;. в табл. 1, колеблется в пределах

40-85% в пересчете на исходный продукт II.

Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-алкил-2-аминометил-5фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов формулы T.I с хлоридами тиофен3-карбоновой кислоты получают производные 1-алкил-2 ((тиофен-3-карбонил)аминометил)-5-фенил-1Н-2,3-дигидро1,4-бензодиазепина общей формулы 1, гие, В = Bfy,а заместители е

1О

15 ривают.

7 12 кольцах А и В, К1, R, и R имеют указанные в табл. 2 значения.

Выход конечных продуктов 1, указанных в табл. 2, составляет 25-857. в пересчете на исходное соединение II.

Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-метил-2-аминометил5-фенил-1Н.-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов формулы II с хлоридами фуран2-карбоновой кислоты получают производные 1-метил-2-((фуран-2-карбонил)-аминометил1-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина общей формулы Т, где К„ — метил; К вЂ” Н;

К (НК,а аамастмталм в кольцах

О

А и В « RI, имеют значения, приведенных в табл. 3.

Выход конечных продуктов I представленных в табл. 3, составляет 3575Х в пересчете на исходное соединение II.

Путем взаимодействия соответствен. но замещенных I алкил-2-ам«но-метил5-фенил-iH-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепинов формулы II с хлоридами фуран-3-карбоновой кислоты получают лроиэводчые 1-метил-2- ((фуран-3-карбонил)-ам«пометил)-5-фенил-1Н-2,3дигидро-1,4-бензодиазенина общей фоРмрлы I, гца К =-(-Нс, а ааО

zecnrTea« B кольцах А « В и R, и R имеют приведенные в табл. 4 значения.

Выход конечных продуктов I, указанных в табл. 4, составляет 40-80Х в пересчете на исходные соединения формулы II.

Путем взаимодействия соответственно эамещенных 7-метил-2-аминометил5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепинов формулы II с хлор«дами пир-. рол-2-карбоновой кислоты получают производные 1-метил-2-((R -2-карбоS нил) -ам «номе тил j -5-фе нил-1 П-2, 3-дигидро-i,4-бензодиазепина общей формулы I где R — метил, R2 = Н, а заместители в кольцах A и В и К имеют указанные в ч абл. 5 значения.

Выход конечных продуктов I, приведенных в табл. 5, составляет 35.607 в пересчете на исходные соединения II.

Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-метил-2-аминометйл53430 8

5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов формулы II с соответствующими хлоридами пиридинкарбоновой кислоты получают производные 1-метил2-(пиридинкарбониламинометил)-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепина общей фор, .- 1 ?, где К, — метил;

R — Н, а заместители в кольцах А и

В и группа КЗСО имеют значения, представленные в табл. 6.

Выход конечных продуктов I, указанных в табл. 6, составляет 20-60Х в пересчете на исходные соединения П .

Получение исходных продуктов для примера 1 °

202 r N -бенэол-N -метил-N, -фенил2-гидрокси-1,3-диаминопропана к«пятят в 1000 мл фосфороксидхлор 1, „:=. в тече20 ние 2,5 ч с обратной флегмой. Затем отгоняют избыточньпЪ фосфорокспдхлэрид и остаток поглощают хлороформом (1000 мл). ХлороформенньпI раствор перемешивают со 1000 мл смеси лед/вода, органическую фазу отделяют и промывают от 5 до 6 раз водой по 200 мл.

Затем органическую фазу встряхивают в делительной воронке с 1200 мл натриевой щелочи (207) и после этого промы-. вают водой до нейтральност«.Затем хлороформную фазу сушат и обесцвечивают путем добавления сульфата натрия и ф-глинозема (алюминийоксид "Giu3ini") . После фильтрации раствор упа68,4 r полученной циклизованной смеси из 1-метил-2-хлорметил-5-фенил1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепина и

I-метил-З-хлор-б-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензодиаэепина нагревают с 47,2 г азида натрия в 450 мл диметилформамида в течение 4 ч до 100 С. После этого диметилформамид отгоняют в вакууме и остаток распределяют между 300 мл толуола и 200 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают IOK-ным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют растворитель (сырой продукт

56,1 г).

Остаток растворяют в эфире и смешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в эфире. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон/изопропанол. Получают 36,7 г гид9 12 рохлорида 1-метил-2-ацидометил-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаэепина с т.пл. 181-183 С.

21,7 r гидрохлорида 1-метил-2-азидометил-5-фенил-18-2,3-дигидро-1 4" бензодиазепина растворяют в 325 мл метанола и после добавления 9,5 мл триэтаноламина смешивают с 13,5 мл гидразингидрата. Затем реакционный раствор при комнатной температуре порционно при перемешивании смешивают с 10 r никеля Ренея (добавку никеля Ренея заканчивают через 3 ч).

Реакционную смесь перемешивают еще ч, затем отфильтровывают никель

Ренея, фильтрат упаривают в вакууме, поглощают в метиленхлориде и промывают водой и 10 -ным раствором поваренной соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 17,1 г метил-2-аминометил-5-фенил-1Í-2,3дигидро-1,4-бензодиазепина, дигидрохлорид которого имеет т.пл. 209-213 С.

Полученные соединения обладают обезвоживающим действием, которое было изучено с применением двух фармакологически стандартных методов— теста теплового облучения на мьппах и белого теста артрита на крысах. .Определение максимальной токсичной дозы. .Трем мышам"самцам весом 20-25 F

pегоs вводят максимальные дозы в

300 мг/кг тестового вещества и в течение 3 ч устанавливают за ними тщательное наблюдение для определения симптомов токсикации. Через 24 ч после применения регистрируют все симл"= томы и случаи смерти. Наблюдают и регистрируют сопутствующие симптомы.

Тестовые вещества, смотря па растворимости в воде, получают либо как водные растворы, либо как суспензии, без применения растворителей. Чтобы тестовое вещество было в виде стабильной суспензии, добавляют каплю

Tween-80 и механически гомогениэируют смесь. Если наблюдается смерть или токсичный симптом, последующим мьппам вводят уменьшенные дозы, до прекращения появления токсичных симптомов. Самые низкие дозы, которые вызывают токсические симптомы, принимаются эа минимальные токсичные дозы.

Волевой тест артрита на крысах.

Крыс-самцов рода OFA весом 160180 r анестезируют 20 мг/кг внутри53430 10 брюшинно пентобарбиталитрия и внутрикожно в левую заднюю лапу инъецируют с 0,1 мл суспензия в Nycobacteriщп Бпцртше (Si 043) в жидком парафине {0,6 мг Nycobact/0,1 мл масла).

Через 14 дней, когда в правой задней лапе развивается выраженный вторичный артрит, изучают действие тестовых веществ. За 30 мин до применения тестовых веществ проводят контрольное измерение для чего трижды сгибают голеностойный сустав правой задней лапы и считают число издаваемых звуков. Крысы, которые не реагируют, отсортировывают. Через 3 ч после орального введения тестовых веществ процедуру сгибания повторяют.

Животные, которые издают звук только однажды или вообще не подают звуgO Ka,рассматриваются как защищенные против болей. Для определения каждой дозы применяют 9-20 крыс. РД . {95 . по достоверная область), определенная по методу МссМх1д и Milcaxoh (1949 г.), обозначается как доза, которая производит защиту у 50 обработанных животных.

Тест теплового облучения на мьппах. Применяют кормленных самцов и самок мышей весом 16-25 г. За 30 мин перед обработкой тестовым веществом каждую мышь отдельно сажают в цилиндрический сосуд так, чтобы она не могла поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост извлекают из сосуда и помещают в узкий желоб. Определенную точку хвоста каждого животного (примерно 35 мм удаления от корня хвоста) подвергают тепловому облучению лампы известной силы и температуры, которая находится непосредствен-но под хвостом. Время в секундах, за которое мьппь убирает хвост из светового потока, определяют дважды: один раз за 30 и один раз за 15 мин до подкожного введения тестового вещества (10 мг/кг), Мышей, время реакции.которых отклоняется более чем на 25Х

50 исключают. Время реакции изменяют вновь через 15 и 30 мин после обработки, и протяженность, времени реакции на более чем 75 . от среднего значения до обработки той же мыши рассматривают как обезболивающий эффект.

РД (95 достоверная область) каждого тестового вещества оценивают через 30 мин после введения по LitchfiId u Milcoxor.

1253430 12

Полученные данные представлены в С-атома фенильного кольца связаны межтабл. 7. ду собой через метилендиоксигрупну; кольцо В не замещено или 1-3-кратФ о р м у л а и з о б р е т е н и я но замещено заместителями, выбранными включающей низший BJIKHJI

Способ получения 2-ациламинометил- низший алкокси, галоид или трифтор- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов метилрадикал, общей формулы I: или их солей присоединения кислот, о т л и ч а ro rrr и и с я тем, что

10 амин общей формулы П:

В2

СН2 . 8

Г я, Ь

N-G4 о

Л! СН, С=И атом водорода или низшйй алкилрадикал; 20 атом водорода, низший алкил или низший. алкенил-радикал, группа общей формулы где R, где А,В,К и К, им от указанные зна-! чения, или его соль присоединения кислоты подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционноспосэб» ным производным общей формулы IIII Г3 б 25

О 3 5,У

РгС Г иии, P) Я

Табаица

Соедине ние.пл., С, гидрохлоR1

Rq рида

СН

СН

СН3

СН

Н

Н 112" 115 основание

Н 240-242 i 5 НС1

Н 224-227

7-F

8-F

Н 232-236

Н 219-224

Н

7-СН где R — атом водорода или С -С>-ал5 кил

R — атом водорода, галоид, пред-. почтительно хлор или бром, низший алкил, низший алкокси илн нитрораднкал;

R - С -С -алкил

6 1 и У кольцо Л не замещено или замещено одним"двумя заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоид, нитрорадикал или два соседних где R имеет указанные значения з

7 — гидрокси, галоген, низкомолекулярная алкоксигруппа или С-СО-Z, где Š— низкомолекулярная, алкоксигруппа, в инертном органическом растворителе при температуре от -30 С до +50 С при нормальном давлении, в.случае необходимости целевой продукт, где

К вЂ” водород, алкилируют или незамещенное кольцо А нитруют, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли присоединения кислоты.

1253430 ..

232-234

СНз

Н

246-249

СН

СН

221-223,5

262-264

СННз

СН

СН

СН

СН з

СН

245-246,5

195-197 ацетон

1,4-HCl

227-230

259-263

СН

265-276

СН

259-265

CCHHç

Н

241-242

З-осн, 205-203

ССННз

2,5-ди-ОСН

202-205

СН

Н

218-220

3,4-ди-ОСН, 2-F22

СН

ССН

23

24

238-249

Н выход 71,87

3-F

236-238

226-229

СН з

ССННз

СН

СН

Н

4-F

2-F

213-216

27

2-С1

220-229

2-Br

2-СР

3-CF

229-232

СН

СНз

СНз

СН

173-177

30

224-227

4-СРз

2-СН

224-227

229-232

201-20З

7-СН

7-Br

178-182

246-247,5

Н выход 55,6Е

7-CF3

7,8-ОСН -О

36

254-256

199-201

Н основание

5-С Н

5-С Н

4 CHý

192-195

8-ОСНз

39

З-СН

3-Сн

3-СНз

227-228

42

226-228

8-ОСНз

7-М-ОСз Н

186-189

8

11

13

14

16

17

18

6,8-ди-СНз

7,8-ди-СНз

8-Сзн

7-и90-Сзнт

7-ОСН

8-ОСН

2э8 ди-ОСНз

6,8-ди-ОСНз

8-Осз Нь

7-н-ОС Н

7,8-0СН,О7,8-0С2Н О8-8СН

Н з

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

8-ОСН

88wwccHH3

7- F

3,4,5-три-ОСН СН

3,4,5-три-ОСН СН, 2-cl сн

Н СН

2-F СН

"з

2-F СН

Н СН

СНз

СН,СН

14

Продолжение табл. 1

150-157 0,5 Н 0

230,5-231,5

243-245

Н 171-174 °

Н 221-223 0,75 ацетон

1253430

1 2

Н з

8-СН

СН 2СН

2-СН, 2-F

Снз

Н

2-F

СН

Н Масло Н

2)4-ди-Р

2-F

2-сн

2-F

С,Н, С,Н, Н

8-ОСН, 8-Осн

43

Н

Циклопропилметил

СоеВ дине ние

7-снз

Н

6,8-ди-ОСН, 7,8-ди-ОСН

7, 8-Оснз 08-Зсн. Н

10

Н

Н!

7-Вт

14

Н

19

20

36 Н

37 8-СН - 6-ОСНз

38 8-ОСНз

39 8 ОСНз

40 Н

8-Сз Н

7-изо-С Н з

7-ОСНз

7-сн

7,8-ди-СН

6,7-ди-СН. 8-ОСН

7 И OCçНФ

Н сн

Сз Нз сн

OCHç . 2, 4-ди-ОСН

2-Cl

3,4,5-три-ОСН

2,4,5-три-ОСН

5-СН

5-сн, 5-сн

5-КО

Продолжение табл. 2

6 (7

Н 226-236

Н Масло основание

Н 199-201 масло

Н 224,5-226,5

Н 223-225 выход 25,5Х

Н Масло; основание

Таблица 3

Т. пл., С, гидрохлорида

222-225 выход 38)4Х

238-240

21 7, 5-2 1 9 выход 74, 7Х

245-251

219-222 0,25 Н 0

242-244

242,5-244

258-265

246-249

225-227

195-197

215-217 0,3 Н 0

237-239

168-172

191-197

241-244 выход 57Х

232,5-234 выход 62Х

186-198

228-230

216-219

199-200 основание

1253430

Сое дин ние

2i

К1 К К

Таблица 4 о

Т.пл., С, гидрохлорида

224-226

7-F

Н

224-226

7-СН

7,8-ди-СН

á,8-ди-CH

243 5-247

231-232

Н

Н

8-С Н

7-и90-С Н

3 з

Н

10

СН Н

7-ОСН

8-ОСН

З-ос, н

12

СН Н

СНз Н

Н

214-218,240-241 5.t6

17

267-275

247-249

226-228

2-F

ЗСР

4-01

ССН НН

СН

СН H

СН Н

183-186

198-202

215-217

7-Сн

25

Н

2-С1

2-CF

7-И-ОС Н з

7,8-ди-ОСНз7,8-0СН 0

7 8ОСН СН О

8-ЗСН

8 ОСНз

8-0СН, а-ОСН, 8-ОСН

8-осн

8-ОСН

3-ОСНз

2,6-ди-ОСН

ЗФ4-ди-оСН, 2-Р

СН Н

CCHHç

ССНН

СН, Н

CH H

СНз Н

CHý

СН Н

СН Н

CHç

Снз з

СН Н

СН H

Снз

СН Н

СНз

CH Н

СН Н

СН Н

СНз з

Снз

135-137 основание

251-253 . 1, 1 НС1

229-231

235-236 выход 50Х

201-204 выход 75 7Х

243-246 0,2 Н,О выход 58,2Х

132-138 1,5 НС1 х х оуз Н20

213"216

247-152,0,5 Н Ох х0,5 ацетона

201-204 основание

184-186 0,6 Н О х х 0 3 ацетона

236-243 1,4 НС1 х х0,5 Н,О х0,2 уксусного эфира

220-222 0,5 Н20

228-233 0,5 НзО

234-236 выход 73,2Х.

229-232

220-221 выход 66,4Х

219-222 . 1, 3 Н, О выход 43,4Х!

253430

5 (6(., Н Н 179-181 основание

Снз

СН

СН

СН

СН

3-СР

4-СР

2-СН

8-ОСН, 8-осн, 8-ОСН

32

Н

211-214

33

2,4-ди-С1

3,4,5-три-ОСНз

229-233

218-221

Н

34

8-ОСН

7-Р

3,4,5-три-ОСН2-СР

164-167

Н

СН

СН

7-СН

199-201

Н

228-229

2,б-ди-F

2-Br

3-CF

СН Н

СН

СН Н

218-220

39

215-217 соотв.

194-195

40

206-209

;, 2! 6-219

Н

2-ОСН з

3-ОСН

4-ОСНз

4-CF

2-Р

8-осн, 8-ОСИ

8-ОСН

Н 230-233

43

Н 214-223

Н 231-233

8-СН

8-0СН

2,6-ди- F

8-ИО

8-ос,н

Н

CHз

СН

CCHHç

СН

S-изо-ОС 0 э

109-213

216-219

7,8-0СН ОС ОСНз

7-F 8-OCHз

Н

52 з

Н

4-F

8-ОСНэ

8-ОСН з з

5-СН

4-F

2-СН э

5-СН

2-.СН

56

Н. 57

8-иао-ОСз Н, 8-иэо-OC Нз

7,8-ОСНз ОН

59

7,8-0СН О60

61

62

8-СН, З-СНз,б-осн

7-СН, 9-С1

Н

Н

Н

2-F

Сз Н,Г

Н

67

8-.0СН з

СН

Снэ

СН

СН

Снз

СНз

СНэ з

CHç

СНз

Нз

cGH3

СН

СНэ

С з

СН

cH

5-Снз

2-СН

5-СН

2-СН

5..-СН

24

Продолжение табл. 4

231-132 0,7 Н О

Масло; основание

Масло; основание

199-204

183-186

Масло; основание

188-192х0,7 ацетон

Масло; основание

238-240 0,66 ацетон

191-193 0 66 ацетон

234-243

Н- Масло; основание

246-247 0,15 Н,О

228-231! 253430

26

П о олжение табл 4

25..2 Л.

5 б

Н 204-206

СН, 186-189

68

96-110 1,5-тартрат

С,НН

Аллил Масло; основание

2-F

Таблица 5

СоеT.1m. I С, гидрохлорида

В дине.ние

1Н-Пиррол 224-229

8-ОСНН

8 СНз

7,6-ОСН,О127-128 основание х х 0,25 эфир, выход 48,8Х

2-А

4-ОСН, н

234-235

8-ОСНз

1-Метилпир- 232-238 рол

8-ОСН

8-0СН, 233-235 выход 55,8Х

176-191 (раэл.} 0,4 Н.,Оz х04СНОН

2-Br

210-213

222-224

236-249 выход 42,37.

1 74-184

2-F

8-СН

166-165х0,5 ацетон выход 51,8Х

8-CH

217-219х0,4 ацетон

1,2-Диметил- 206-209х0,5 НзО пиррол о

С,. дигидрохлорида

1 218 ° 1,8 НС1 выход 22,4Ж

2 f 7 5-219 ° 1 НС1

2-С1

7-3r

71

11

12

1 3

8-ОСН

8- ОСН

8-осн . 8-ОСН

8-ОСНз

8-0СН

7, 8-0СН О

2-СН

4-ОСН, 2-Р

Il-с, н, н

СН3 CHÇ

СН Н з

Н Н

234-235

250-252

Масло

Т а блица б

1253430

28

Продолжение табл. 6

Никотиноил 211-214 0,13 Н 0 выход 44Ж

"Ю 164-175 0,4 Н 0,0,83 ацетона

8-ОСНз

245-248 выход 4о 7Х

2-F

7-Br

7-Br

2-Cl

235-238 ° О, 25 Н2 0 выход 55, 5Х

231-233

2-Cl

Изоникотиноил 231-234.0,4 Н,О

243-244 выход 45,6Х

8-0СН

7-Br

Таблица 7.

Болеутоляющее действие

Соединение формулы Х ест на мьппах с ожоом в результате облучения, /кг $ с 1 МЕРПЕП о

2-Тиенил 5

>32 и (56

4,2

2,8

Метил Н

>32 и ñ56

)32 и <56

Метил

Винилметил

>18 и (32

Н 3-Фурил 0 5

6 8-Меток- 2-Фтор си н

1!

Изо21

Метил

)18 и <32

Н 4-Нитро2-gyp

2-Фтор

Н 2-Метил- 10

3-фурил

10 t0

)32 и <56

Н 4-Метил- 2,5

2-фурил

Н 5-Метил- 10

2-тиенил

2,8

Н ;3-Метил- 2,5

2-тиенил

13 8-Метокси

>18 <32

Н: 5-Бром- 2,5

2-тиенил

5,6.

Н 4-Бром- 5

2-тиенил

2-Фтор

Сое- Замести" Замести дине тель в тель в. ние кольце кольце

А В пропил

Метил Н 2-Фурил 10.

Тест на крысах с болнии в результат"е артрита, р.о.

Ев, MM<

1253430

Продолжение табл. 7

-ь- «Л»

Соединение формулы 1

Болеутоляющее действие

Тест на мышах с ожогом в результате облучения, 16 7,8-ОСН О -"- -"- Н 5"Иеток- 2,5 сН-3-тиенил

17

Н 2-Пирро- 0 5 лил

19 8-Иетокси

>32 и l(56

7,0

Н 2-Пиридинил

4,0

Н 3-Пириди- 10 лил

20 -н>32 и (56

Н 4-Пиридинил и

5,6

8 5-Иетил- 5 тиенил

22 8-Фтор

"32

23. 7-Хлор

24 8-Хлор

Н 2-Тиенил 5

Н 3-Тиенил 25

>18 и (32

>32 и (56

Метил

25 8-Иетилтио

26 7-Бром

Н 2-Фурил 25

2;4

Н 3-Тиенил

2 7 8-Ме ток си

Н 3-Фурил 10

Н

28 8-Изопропилокси

29 6,8»Диме" токси

>32 и <56

Н 2-Тие ннл

8,5

30 7-.Иетокси

7,8-О-СН О

4,2

31 7-Нитро

32 7-Иетил

3,2

33 7,8-диметил

Иетил

34 7-Нзопро" пил

>32 и 56

Н

35 6, 8-Димети3ч

Сое- Замести дине тель в . ние кольце

Замест тель в кольце

Н N-Иетил- 2,5

2-пирролил

Иетил Н 3-Фурил 10

Н -"- 2,5

Н 2-Тиенил

Н 3-Тиенил 5

Н 3-Фурил 10

Тест на крысах с болями в результате артрита, р. о.

Щ, xr/к

1253430

32

Продолжение табл. 7

Соединение формулы Е

Болеутоляющее действие

Замести R R тель в

СоеЗамести тель в дине ние кольце

А кольце

В 36 Н 2-Фтор

-тт

Н 2-Тиенил 2,5

6,2

H -"- 0,25

37 8-Мет- 2-Хлор окси

Н -"- 0,25

38 -" 2-Бром

39 -"- 3-Фтор (18

Н 5-Бром- 25

2-тиенил

1t

Н 3-Фурил (f8

40 4-Фтор а18 и (32

Н 3-Фурил 2, 5

42 (10 и

Н З-Тиенил.

Н -"- 0,5 си

45 7-Фтор 3 4 5Триметокси

<32 и (56

Н 2-Тиенил

46 8-Меток- 4-Меток- -"Н 3-Фурил

10 си си

47 3,4-Ди- -"метокси

Н 2-Фурил

>32

М

Н 2-Фурил

Составитель Г. Коннова

Техред В.Кадар

Коррекчор M.Màêñèèèøèíåö

Редактор Н. Егорова

Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4635/60

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул. Проектная, 4

3"Трифторметил, 4-хлор

2-Хлор, Метил б-Фтор

Э-Три- и фторметил

3-Меток- -"— и

Тест на мышах с ожогом в результате облучения, Mr/xr S c 1 ИЕППЕП

Тест на крысах с болями в результате артрита, р.о.

EDttp э мг/кг