4-диметиламинопиридиниевые соли @ -защищенных аминокислот в качестве промежуточных продуктов для синтеза пептидов

Авторы патента:

4-Диметиламинопнридиниевые соли N-защицекных аминокислот общей формулы г R О .СНз сн где а) X -Р -нитрофенилсульфенил, R - бензил; б)X - О-нитрофеннлсульфенил, R - изопропил; в)X - тр«т -бутоксикарбонил, R - изопропил, в качестве промежуточных продуктов для синтеза пептидов. i W to сл 00 СП

„.Я0„„253975 А1 4 С 07 D 213!8

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1Й, Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3809243/23-04 (22) 05. 11. 84 (46) 30.08.86. Бюл. У 32 (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза

АН ЛатвССР (72) P.Ý. Вегнер, И.К, Перконе и Г.И. Чипенс (53) 547.822.7{088.8) (56) Каталог реактивов 1977 - 1978.

Завод "Реанал", с. 47-49. (54) 4-ДИИЕТИЛАИИНОПИРИДИНИЕВЫЕ СОЛИ

К-ЗАЛфПЦЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА

ПЕПТИДОВ (57) 4-Диметиламинопиридиниевие соли

К-защищенных аминокислот общей формулы НЗ

Х-NH- H=COOH N/

1 CH

3 где а) Х вЂ” o --нитрофенилсулъфенил, R вЂ” беязил; б) Х - О-нитрофенилсульфенил, К = HSOBPOITHJIy в) Х - т ет -бутоксикарбонил, R вЂ” изогропил, в качестве промежуточных продуктов для синтеза пептидов.

1 125

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиридинового ряда, а именно к 4-диметиламинопиридиниевым (ДМАП) солям N-защищенных д аминокислот, которые являются промежуточными продуктами в синтезе пептидов.

Целью изобретенич является поиск в ряду пиридина новых соединений, являющихся более удобными в работе промежуточными продуктами для синтеза пептидов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Общая методика

ДМАП солей И-защищенных аминокислот (o --нитрофенилсульфенилфенилаланина (Нфс-фенилаланина), О -нитрофенилсульфенилвалина (Нфс-валика), тРет -бутоксикарбонилвалина (Бок-валина). Аминокислоты обладают 1. -конфигурацией.

Около 12 ммоль дициклогексиламмониевой (ДЦГА) соли Нфс-аминокислоты суспендируют в смеси, состоящей из

40 мл этилацетата и 40 мл 0,5 М водного раствора серной кислоты и охлажденной до 0 С. Взбалтывают до расворения ДЦГА соли (5-10 мин). Если при этом выпадает желтоватый осадок, состоящий в основном из О,o --динитродифенилдисульфида и мешающий расслоI енщю фаз, его отфильтровывают. Желтый этилацетатиый слой промывают водой (3 х ЭО мл), сушат добавлением безводного сульфата натрия и растворитель упаривают в вакууме до постоянного веса остатка, являкяцегося Нфсаминокислотой.

Аналогично из ДЦГА соли Бок-валина выделяют свободный Бок-валин.

Полученную таким образом Я-защищенную аминокислоту (около 10 ммоль) растворяют в 20 мл сухого диоксана или диметилформамида (ДМФ) (в случае производных аспарагина и глутамина), охлаждают (до 10 С) и добавляют эквивалентное количество 0,5 И раствора ДИАП в том же органическом растворителе. Растворитель упаривают в вакууме до четверти начального объема и остаток кристаллизуют добавлением петролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают петролейным эфиром, выдерживают в вытяжном шкафу до воздушно-сухого состояния, потом вЂ” в эксикаторе под вакуумом до постоянного веса.

3975 2

Выходы и характеристика полученных соединений приведены в табл. !.

Пример 2. Применение ДМАП солей Нфс-аминокислот для присоединения Нфс-аминокислот к хлорметилированному полимерному носителю Нфс-фенилаланил-полимер.

Используют хлорметилированный полистирол iX-ной сшивки емкостью

0,87 мэкв/г и размерами гранул от

200 до 400 меш. Указанный полимер (1 r) суспендируют в 7 мл ДМФ, добавляют 0,44 г (1 ммоль) ДМАП соли

Нфс-фенилаланина. Смесь медленно пео ремешивают 7 ч при 50 С. Полимер последовательно промывают 3 х 30 мл

ДМФ, воды, этанола и эфира. В итоге получают 1,08 г Нфс-фенилаланил-полимера, который согласно данным аминокислотного анализа содержит

0,24 мэкв/г фенилаланина.

Пример 3. Синтез амида тетрапептида Tyr-Pro-Phe-Pro-NH (мор2 фисептина) с использованием ДМАП солей Нфс-аминокислот.

1 r Нфс-пропил-полимера, полученного аналогично примеру 2, помещают в реакционный сосуд синтезатора пептидов модели 990 В фирмы "Бекман" и согласно программе (табл. 2) проводят наращивание пентидной цепи карбодиимидным методом с использованием

ДМАП солей Нфс-аминокислот (фенилаланина, пролина, тирозина).

Нфс-группу удаляют трифторуксусной кислотой аналогично удалению

Бок-группы, но сократив время обра-. ботки кислотой до 4-5 мин. После отщепления Нфс-группы и отмывания желтых побочных продуктов проводят нейтрализацию триэтиламином, добавляют ДМАП соль Нфс-аминокислоты и

N N- дициклогексилкарбодиимид и (ДЦГК) ° Берется обычный 2,5-3-кратный избыток карбоксильного компонента и конденсирующего реагента. Кон-. денсацию проводят однократно, блокировку непрореагировавших аминогрупп не осуществляют. Последнюю Нфс-группу (у остатка тирозина) также отщепляют в синтезаторе. После этого полимер при периодическом взбалтывании выдерживают 3 сут при комнатной температуре в 5 N растворе аммиака в метаноле.

Растворитель упаривают, амид пептида извлекают из полимерного носителя 1Х-ным раствором уксусной кис1253975

Угол оптическоВыход, Температура

Х пл авле ния, С

Соединение го вращения, (Ив (Cm mf ДИФ) в воде в дихлорме тане (ЛХМ) ДМАП Нфс-фенил-ал анин

-40

75 139-140

80-83

94-95

ДМАП Нфс-валин

ДИАП* Бок-валин

-5,5 лоты и полученный раствор частично упаривают, потом лиофилизуют. Выход неочищенного твердофазного морфисептина 0,11 r.,Морфисептин очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (прибор фирмы "Дюпон" модели 830, колонка Зорбакс С9 размером 4,6 х х 150 мм, элюент 173-ный ацетонитрил

+ 83% О, 1 М раствор ацетата аммония). Из основной фракции после лиофилизации получают 10 мг электрофоретически однородного ацетата морфисептина (8,6Х из расчета на Нфс-пролил-полимер). Аминокислотный анализ тирозин 1,0, пролин 2,2, фенилаланин 0,9. Нингидриновая реакция и реа.:ция Паули положительны. Согласно радиорецепторному анализу синтезированный морфисептин, как и ожидалось, является селективным лигандом опиатных,Ф вЂ” рецепторов мозга .крыс, а с К вЂ” рецепторами мозга крыс практически не взаимодействует.

* В теплой, 40-50 С, воде.

H p и м е р 4. Синтез и -нитробензилового эфира Бок-валил- о -бензилтироэина.

К раствору 3,4 г (10 ммоль) ДМАЛ

% соли Бок-валина í 15 мл ДФМ при

О С добавляют раствор 4,4 г (1Оммоль) гидр хлорида -нитробензилового эфира О-бензиптирозина в 15 мл ДМФ, 1,72 мл (10 ммоль) К-этилдиизопропиламина и 2,3 r (11 ммоль) ДЦГК.

Смесь оставляют при комнатной температуре 17 ч. Упаривают ДИФ и остаток растворяют в этилацетате. После обычных яромывок, упаривания, кристаллизации, растиранием эфиром и сушки получают 5,7 г (94X) хроматографически чистого динентида.

Программа для автоматического твердофазного синтеза морфисептина с использованием ДМАП солей Нфс-аминокислот состоит из циклов: отщепление

Нфс-группы и удлинение пептидной цепи на один амннокислотный остаток.

Загрузка вЂ” 1 г Нфс-пролил-.полимера, емкость 0,2-0,25 мэкв/г, время перемешивания при каждой обработке(за исключением стадии конденсации) 2 мин.

Таблица 1

Растворимость (качественно, более 53 при 20 С

1253975

Таблица 2

Обработке

Количество обработок

Промывание дихлорметаном (ДХИ) 10!

3 Промывание дихлорметаном

Нейтралиэация 107.-ным раствором триэтиламина в ДХИ!

Промывание дихлорметаном

7 Добавление 0,2 И раствора ЛЦГК в ДХИ, проведение конденсации 60 мин

8 Промывание дихлорметаном

9 Повторение цикла для присоединения следующей аминокислоты

Составитель В. Теренин

Техред И.Ходанич Корректор M. Демчик

Редактор И. Недолуаенко

Заказ 4683/27 Тирах 579

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, N-35, Раувская наб., д. 4/5

Подписное.Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ухгород, ул. Проектная, 4

2 Отп1е пление Нфс-группы

ЗОХ-ным раствором трифторуксусной кислоты в ДХИ б Добавление 0,2 И раствора

ДИАП соли Нфс-аминокислоты в ДХИ (для производных фенилаланина и пролина) или в ДХИ:ДИФ, 1: 1 (для производного тирозина) Объем растворителя или раствора, мл

4-диметиламинопиридиниевые соли @ -защищенных аминокислот в качестве промежуточных продуктов для синтеза пептидов

Способ получения n-йоддихлоридовjn- // 191561

Бис-четвертичные соли пиридина в качестве антивуалента- стабилизатора галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, и способ сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их применением // 2179735

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-четвертичным солям пиридина формулы где A-(CH2)m, m = 0-8, (СН2ОСН2)n, n = 0-2, R - низший алкил, где Y= NH, O, которые могут найти применение в качестве антивуалента-стабилизатора (АВС) галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, а также к способам сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их применением

Производные 4,6-диметил-2,3-дигидро-1н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-онов и эфиры 2,6-диметил-4-фенил-гидразиноникотиновых кислот в качестве промежуточных продуктов для их синтеза, обладающие антидепрессантной и анксиолитической активностью // 2394034

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием

Способ получения ониевых солей с тетрафторборатным анионом, имеющих низкое содержание галогенидов // 2415843

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения ониевых тетрафторборатов путем введения в реакцию ониевого галогенида с триалкилоксоний тетрафторборатом, триалкилсульфоний тетрафторборатом или трифенилкарбоний тетрафторборатом, отличающемуся тем, что галогенид соответствует формуле (1) где X представляет собой N, Р, Hal представляет собой Сl, Вr или I и R в каждом случае, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (2) где Hal представляет собой Вr или I и R1-R7 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (3) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и R1-R6 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (4) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и HetN+ представляет собой гетероциклический катион, выбранный из группы, которая включает где заместители R1' -R4' каждый, независимо один от другого, представляют собой водород, CN, линейный или разветвлённый алкил, который имеет 1-8 С атомов, диалкиламино, содержащий алкильные группы, которые имеют 1-4 С атома, но который не прикреплён к гетероатому гетероцикла

Способ получения солей n-(п-тиофенил)фенилпиридиния или пиколиния // 1351926

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению солей К-(п-тирфенш1)фенилпиридиния или ПИКОЛИНИЯ общей формулы

Бисчетвертичные соли пиридина в качестве активаторов спектральной сенсибилизации фотографических бромйодсеребряных эмульсий, содержащих анионные или катион- анионные цианины // 1790172

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к бисчетвертичным солям пиридина-2 общей формулы I SAS где А (СН2)n, n 2-5; СН2(СН2ОСH2)mCH2, m 1,2; X бром, йод, перхлорат, тозилат, метансульфонат; R алкил С1-С4, которые могут быть использованы в качестве активаторов спектральной сенсибилизации орто- и панхроматических бромйодсеребряных эмульсий

Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения // 2540070

Изобретение относится к новому веществу - дихлорацетату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: его стабильной кристаллической форме и способу ее получения. Вещество (I) обладает антиатеросклеротическим, гиполипидемическим, антигипоксическим, ноотропным, анксиолитическим и адаптогенным действием при низкой токсичности (LD50=30000 мг/кг, крысы, внутрижелудочно) и отсутствием гигроскопичности. Получение проводят при взаимодействии эквимолярных количеств 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и дихлоруксусной кислоты в присутствии растворителя. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 10 табл.,12 пр.

Нейротропное средство, обладающее противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью // 2547728

Изобретение относится к 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноату, который может быть использован в качестве нейротропного средства с противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью. 8 табл., 7 пр.

Бензойнокислая соль отамиксабана // 2597423

Изобретение относится к бензойнокислой соли метил (2R,3R)-2-{3-[амино(имино)метил]бензил}-3-{[4-(1-оксидопиридин-4-ил)бензоил]амино}бутаноата и бензойнокислой соли метил (2R,3R)-2-{3-[амино(имино)метил]бензил}-3-{[4-(1-оксидопиридин-4-ил)бензоил]амино}бутаноата в кристаллической или, по меньшей мере, в частично кристаллической форме, а также к способу их получения, способам применения такой соли для лечения субъектов, страдающих от состояний, которые могут быть облегчены введением ингибитора фактора Ха. 3 н. и 6 з.п. ф-лы,1 ил., 3 табл., 11 пр.

Соль n1,n1,n4,n4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения // 2619949

Изобретение относится к соли N1,N1,N4,N4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой формулы (1) в качестве гербицида для борьбы с однолетними и многолетними двудольными сорняками в сельском хозяйстве. Получают новое соединение взаимодействием N1,N1,N4,N4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с эквимольным количеством водного раствора 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислоты при атмосферном давлении и предпочтительно при температуре 20-25°С и перемешивании в течение 2,5-3,0 часов с выходом 86-99%. Соединение позволяет снизить норму его расхода без снижения гербицидного эффекта, обладает высокой селективностью. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью // 2640580

Изобретение относится к калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы С6Н4NО5K, , обладающей кардиопротекторной активностью. 2 табл., 1 пр.