Способ получения производных пенициллина, или цефалоспорина, или их солей с щелочными металлами

 

Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина формулы где R₁ - водород или оксигруппа; R₂ - водород или щелочной металл; R₃ - водород или низший алкил; X - группа формулы или где R₄ - водород или ацетоксигруппа; n=1 или 2, или их солей с щелочными металлами ацилированием N,O-бис(триалкилсилил) производного (2-амино-2-фенилацетамидо)- β -лактамкарбоновой кислоты хлорангидридом гетероциклил-N-карбоновой кислоты в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания, с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и качества целевых продуктов, а также расширения их ассортимента, в качестве N,O-бис(триалкилсилил) производного (2-амино-2-фенилацетамидо)- b -лактамкарбоновой кислоты берут соединение формулы

где R₁ и Х имеют указанные значения,
а в качестве хлорангидрида - гетероциклил-N-карбоновой кислоты и ацилирование осуществляют соединением формулы

где R₃ и n имеют указанные значения.

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных пенициллина или цефалоспорина или их солей с щелочными металлами, которые являются антибиотиками и находят применение в медицине. Цель изобретения упрощение процесса, повышение выхода и качества целевых продуктов и расширение их ассортимента. Цель достигается использованием в процессе ацилирования других бис-силильных производных пенициллинов или цефалоспоринов и более широкого ассортимента хлорангидридов кислот. П р и м е р 1. К раствору, содержащему 10,6 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)ампициллина в 50 мл хлористого метилена, полученному при взаимодействии N,O-бис-триметилсилильного производного 6-АПК с гидрохлоридом хлорангидрида D-фенилглицина, прибавляют 3,26 г 1-хлоркарбонилимидазолидинона-2 и 7 мл триэтиламина (ТЭА) при температуре 0-5^oC. Cуспензию перемешивают 1 ч при температуре от 0 до 20^oc. Добавляют 100 мл раствора едкого натра, отделяют водную фазу, доводят ее рН до 1,5-2,0 раствором НСl и отфильтровывают осадок 6-[D-2(2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо] -пенициллановой кислоты азлоциллина. Выход 9,2 г (96%). Содержание основного вещества 99,0% ТСХ Rf 0,5 (бутилацетат-бутанол-уксусная кислота-фосфатный буфер рН 6 10:2:5:3), одно пятно. ИК-спектр (таблетки КВ): 1790, 1740, 1690, 1640 см^-1. Азлоциллина натриевую соль получают с количественным выходом действием раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты на этилацетатный раствор азлоциллина кислоты. П р и м е р 2. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо 100 мл раствора едкого натра 100 мл воды. Суспензию перемешивают и отфильтровывают осадок азлоциллина кислоты. Получают 9,1 г (95,0%) продукта с содержанием основного вещества 98,9% ИК-спектр идентичен спектру, полученному для соединения примера 1. П р и м е р 3. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)ампициллина, 10,9 г (гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)амоксициллина. Получают 9,4 г (94,5%) 6-[D-2-(2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-2-n-оксифенилацетамидо] - пенициллановой кислоты. Содержание основного вещества 98,4%
П р и м е р 4. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо 3,26 г 1-хлоркарбонилимидазолинона-2,4,5 г 4-этил-2,3-дикето-1-пиперазинокарбонилхлорида. Получают 9,9 г (95,4%) 6-[D-2-(4-этил-2,3-дикетопиперазинокарбониламино)-2-фенилацетамидо] - пенициллановой кислоты пиперациллина. Содержание основного вещества 97,8% ТСХ Rf 0,26 (3%-ный NaCl, одно пятно). ИК-спектр (таблетки KBV): 1785, 1720-1680, 1600 cм^-1. Натриевую соль пиперациллина получают с количественным выходом, лиофильно высушивая водный раствор натриевой соли. П р и м е р 5. Проводят аналогично примеру 4, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N, O-бис(триметилсилил)ампициллина 10,9 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)амоксициллина. Получают 10,1 г (95,0%) 6-[D-2-(4-этил-2,3-дикетопиперазинокарбониламино)-2-n-оксифенилацетамид-о] - пенициллановой кислоты. Содержание основного вещества 97,5%
П р и м е р 6. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N, O-бис(триметилсилил)ампициллина 10,57 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефалексина, полученного при взаимодействии силильного производного 7-АДЦК с гидрохлоридом хлоргидрата D-фенилглицина. Получают 8,9 г (94% ) 7-[D-2-(2-оксо-имидазолидин-1-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо]- 3-метил-цефем-4-карбоновой кислоты. Cодержание основного вещества 98,8%
П р и м е р 7. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N, O-бис(триметилсилил)ампициллина 10,87 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефадроксила. Получают 9,1 г (92,0%) 7-[D-2-(2-оксо-имидазолидин-1-карбоксамидо)-2-n-оксифенилацетамидо] - 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Содержание основного вещества 98,0%
П р и м е р 8. Проводят аналогично примеру 4, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N,O-бис-(триметилсилил)ампициллина 10,57 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефалексина. Получают 9,4 г (91,5%) 7-[D-2-(4-этил-2,3-дикетопиперазинокарбониламино)-2-фенилацетамидо] - 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Содержание основного вещества 97,8% ТСХ-одно пятно. П р и м е р 9. Проводят аналогично примеру 4, используя вместо 10,6 г гидрохлорида 10,87 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефадроксила. Получают 9,3 г (90,0%) 7-[D-2-(4-этил-2,3-дикетопиперазинокарбониламино)-2-n-оксифенилацетамидо] - 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Содержание основного вещества 97,9%
П р и м е р 10. Проводят аналогично примеру 1, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N, O-бис(триметилсилил)ампициллина 11,7 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефалоглицина, полученного при взаимодействии силильного производного 7-АЦК с гидрохлоридом хлорангидрида D-фенилглицина. Получают 9,9 г( 92,8%) 7-[D-2-(2-оксо-имидазолидин-1-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо]- 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Содержание основного вещества 98,1%
П р и м е р 11. Проводят аналогично примеру 4, используя вместо 10,6 г гидрохлорида N, O-бис(триметилсилил)ампициллина 11,7 г гидрохлорида N,O-бис(триметилсилил)цефалоглицина. Получают 10,3 г (90,3%) 7-[D-2-(4-этил-2,3-дикетопиперазинокарбониламино)-2-фенилацетамидо]- 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Содержание основного вещества 97,5%

Формула изобретения

Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина формулы

где R₁ водород или оксигруппа;
R₂ водород или щелочной металл;
R₃ водород или низший алкил;
Х группа формулы

или

где R₄ водород или ацетоксигруппа;
n 1 или 2,
или их солей с щелочными металлами ацилированием N,О-бис(триалкилсилил) производного (2-амино-2-фенилацетамидо)-β-лактамкарбоновой кислоты хлорангидридом гетероциклил-N-карбоновой кислоты в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания, с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и качества целевых продуктов, а также расширения их ассортимента, в качестве N,О-бис(триалкилсилил) производного (2-амино-2-фенилацетамидо)-b-лактамкарбоновой кислоты берут соединение формулы

где R₁ и Х имеют указанные значения,
а в качестве хлорангидрида гетероциклил-N-карбоновой кислоты и ацилирование осуществляют соединением формулы

где R₃ и n имеют указанные значения.