Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты

 

Изобретение касается производных циклоалкенилуксусной кислоты, в частности оптически активных щелочных солей (I) или лактонов (П) цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты (ЦПУК), которые используют для синтеза биологически активного, i простагландида. Для повышения выхода используют инук последовательность осаждения и выделения диастереоизомеров . Процесс ведут следующим образом . Рацемат I обрабатывают (+) о (.-фенилэтиламином при соотношении ,1 :

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2711252/23-04 (22) 09,01,79 (31) С1-1801 (-32) 10,01,78 (33) HU (46) 15. 11.86, Бюл. Ф 42 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра, PT (HU) (72) Ласло Токе, Габор Сабо, Элемер

Фогарашши, Мария Ач, Лайош Надь и Ласло Арваи (HU) (53) 547. 314. 07 (088 ° 8) (56) Corey F. Е., John Mann, "А new

Stereocontrolled Synthesis of Prostaglandins dià Prostaglandin А ".

Journal of the Amer. Chem Soc., 95, 1973, 6832-6833. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ, АКТИВНЫХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ ИЛИ

ЛАКТОНА ЦИС-2-ОКСИ-ЦИКЛОПЕНТ-4-EH— 1-ИЛ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных циклоалкенилуксусной кислоты, в частности оптически активных щелочных солей (I) или лактонов (П) цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты (ЦПУК), которые используют для синтеза биологически активного.

1 простагландида. Для повьппения выхода используют иную последовательность осаждения и выделения диастереоизоме„Я0 „„1271370 А 3 (5ц 4 С 07 С 59/11 С 07 В 57/00 ров. Процесс ведут следующим образом, Рацемат Е обрабатывают (+)

0(,-ôåíèëýòHëàìèíoì при соотношении ,1:(0,58 — 1,08) в среде Н О или смеси ее с дихлорэтаном. После охлаждения до 0-5 С и добавления НС1 получают осадок — соль амина (CA) и фильтрат (ФСА) ° Из двухфазного ФСА отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют СНС1, объединяют органические растворы, упаривают и получают остаток — лактон (смесь рацемата и (+)-изомера), Последний растворяют в С Н ОН, к раствору добавляют NaOH.

2 5

После выдержки и охлаждения получают осадок — смесь соли (+) и рацемата, и фильтрат, Далее в фильтрат еще вводят NaOH, выдерживают его и упаривают, Получают (+) Na-соль ЦПУК

cf&3 =57 — 61 (c=2; Н О), СА при необходимости перекристаллизовывают из Н О при 55-60 С с последующим охлаждением. Получают осадок — чистую соль амина и фильтрат, B него добавляют CHCl и. НС1, отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют CHC1 ° Объединенные органические фазы упаривают, а остаток растворяют в С Н5ОН и NaOH, Получают рацемат, который возвращают в начало процесса. Выход повышается с 53 до 75Х.

1271 370

Изобретение относится к ус.r:.E:.р-. шенствованному способу пол > чения 01«.—. тически активных солей щело-II;E!})i ме-; таллов или лактона цис-2-окси-цикло:. пент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты„, ко-" торые находят применение в синтезе простагландинов.

Цепью изобретения являетс повы-шение выхода цег«евых продуктов„

Способ иллюстрируется: л е(туюши мь) примерами, Пример 1. 32,8 г натркевой соли рацемической цис-2 †(i)H-:тиклопент-4-ен-1-ил-уксусной ки(ло),.) (0,200 моль) растворяют в 35 )(п во-ды, К раствору,добавляют 5- « мл дихлорэтана и 14,0 г (0,,116 к>;т:>) ()"

С(фС"-НПЛЭТИ,lа. т«1на. COOTItr)tt)(.IlH!. CO.:Eiç, ос-фенилэтиламин =- 1: О, 58: })олу ieи-ную смесь охлажпают дс О-:5 С и !TO - бавляlот к реакт(ио .ной -.:, c. 1 при э то. -; же температуре -1 иере) Ге)1)ив)«ни" ) 4- мл (О, 168 моль) водного рас r ))r7pg лористовоДоРОДной кислоты (17(0 l-ес,Л, удельный вес ), 19 г(Г (ii), Ре;..;(-))301) "гт)о смесь перемешивают e))le 1 ч, ".„-тем фильтруют и выд"=Л.ен):ое ве)«с "т.-.о горов мывают 2х5 мл д:--)хлотгрэта)3а 1:. в. Оу)>(и.вают, .(т.ол.3 чают 19, 7 г (75, i,Ê), +) .

ОС ()>Е)31(ЛЭТИЛНМ))130130й СОЛИ { -) -Ит;С-.

-2-окси- 1иклопент-4-е)1-1- ил-a«,(ус ..с>«1 кислоты, 1- -)о .0

1. . ..т.. = -22 c = 2 ., ")с ""13 н !3 т,r

П p -: и е р 2, ((Олттче)«н:: н, по поимеру 1 д)3 «х())азнь);г) шато -(иь)и I! а вор кипятят 1)ри деиствии с С .:) «т)«огс холодиль:.)ика с 20 .-r r )сонцс«1. ;)lr !013;«

НОй ХЛОРИСтОВОДО;) О.;т)ой t: т.-,, ЛС ОХЛа СДЕ-IЬIЯ H О Г ()Х Е1!ИЯ 0 > « iтiв кой фазы воднуо фаз; ..кст-. :".: 1) .«от г)ри встряхивании 2 х, 00 мл хл;э(>форма.

ОбЪЕдИНЕННЫЕ ОрГаттПЧЕСКИЕ;: =ЗЬ) высушигают бсз водным сульф: о ., па; -. рия и упаОИ вают, 1> о с "« а тке 3()Г«у а

)о}т 15 5 1 () 00, }:) JT.ð .i((f0:. a { с>яе ь рацемата и (+) —:-..:-:(ипода) „

Г о{ )ь;. = (+46",:-(+51 ) (с=), 2;,. хлороформ).

) (р =(М Е т> ) „ПΠ—,Г)тнсивт«,;й

IPHr IP3Pт«,«. ЛаКТOT!. PBCTвОРЯ}ОТ В . !. l абсол)отного этило>зого спиггтз и к ):>створу доб«Г1 вля)от 2, 8 т Г лев) {О > "О о а нулирОВанногo гид()ата Оки и и ..;> )!Г.; вь)держ))ва)от всю ночь (12:- ) ilp:-- Tf(>t натной темп ратуре„Пос)..е э-с>го с . с:.: охлажда)о 33 до 0-5 С и фттльт (>у)с г, Пз:

ЛУЧЕННОЕ тВСРДОЕ ВЕГГЕ СТВО ti>O,".Irrtl30)OT

2х1 мл этиловь)м спиртом и высушивают. Получают 9, ) г (27,67, считая на измерение по при).еру 1) натриевой соли ци с-2-.о к cи-пи клопе нт 4- ан-1-ил-уксусной кислоты (сме сь р ацемата с (+) -аь)типов«см) .

«сс) — 25 — )О (с — 2; Н 0), Пример 4, К маточному раст10 вору, полу енному ITO при)".еру 3, пооавляют дополните«сьно 2,2 г гидрата окиси натрия, Раствор снова выдерживают 1 ночь, затем упаривают, Остатoк составляет 11,4 г (69„67.) натри1.)« евой со THi (+. I — пис-2-окси-циклопент-4-ен-)-уксусь ой кислоты, 1 )„,„= >7 -- 6) (с = 2; П 0). т(р и м с р 5, 19, 7 г -.олученной

li0 ..)РИ )ePy i Cr- -фа:)ИЛЭтИЛаМИНОВОЙ

2{3;.;. T)lt (-) - цис-? -Ок си-циклопент- --енl rIil ЕC >r Сl :.О)1 ": Г С ЛОТ«1 Ра С f ВО))ЯIОТ В

:r0 мн ..0,7ê Гтри 55 60 С. Раствор вьт,, ->живаот 3 ч., затем 1 ч Охлаждают ори ниже 5 С и 3)осле этого фильтру-.

5 «>, . !опуче н путо соль промывают 2х 2 мл л(-дя. )ой воды и гысушивают. Получаtcf )7,.1 = (86,87.) чистой (:{-фенилэ (и>3;). (ино)30-:- сОли (— ) -цис-2-Окси- "Т)СЛОПОт;-. - - .-.ЕН--! --ИЛ-УКС- СНОй КИСЛО« 1

r u

-« .э ((- =- 2;, мстанол), П р H i с;) 6, К маточному растОру, пол )с>п)ому по примеру 5, до :-3p:)я)от >О мл «:>70p(rформа и 5

TT(: тривован Ой хлорис-.оводородной

": «С )ОТЬ)> )OC);(3 ЧЕГС КИПятят 1 Ч Прн ,it" i lr. отти Оор атlIO I 0 холоди()ьни)са, По с

Ох;«а;-:;де:..ия отде- яют органи-:"c ñóþ ()С, т,: „;-. . Г)од":.у)О фа-.--, =КСT p!ГИруЮТ 2 Х .. .О мч х...«ороформа, Сбъецинснпую opra), ) i -.i3cкую фаз«вт)су)Гивают безводным с.т-; фатом на;.рия и упаривают, 1(ос«:."ку добавляют 5 л абсол:отного

«ГО.Oëp- 0 спь ртa >и 0,38 т гидр-п а (:тс)1(3-: иатpitE., (p pe «5 ч р а ство)), 1(««р)- Hi!B))f . ((1:Гут)ают 1, 5 г (-;,, 6««:, на и-. ì-,! p«THO т(с при«)е;>у 1 ) натри/ (-.: OlT Ол)1 Ti HC 2 0)f CI«- tiòòòñTTO0 E!-,- -! ß-:" -и,"l" УЕСУСт)0>1 1".ИСГ«ОТЫ (Ра t,"М i l=CI<ИЙ

; )>Оrt >ii; (. ";)С ".,ОГ)1,,1)И),«сpi E .:1,.:„1-!i P. .l { — >ант((пола„} „. о" (-! 1 . (2-0) ««с =-. 2 )-.,Горист0

-ьд(; -- ° - - Р

)37ДОРО«11«а«т т;«-;С Iот(3 }, Р(р и м с р 7, 22,8 г натриевой .:;п(р )ii-.. )Гичес)сои:;E)c-2--Окси-циклоП;- и >" - . - Е и — ) -,.; „т-) - К С С С и О; ) С И С Л О Т Ы И .) }, 0 г pPI" (3)tf!p;Ip013

1271 или же 6 рацемической и оптически активной натриевой соли цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты, причем обращают внимание на то, 1 о чтобы значение показателя (д.! 5 смеси было бы меньшим чем +10 (c=2 вода) В дальнейшем поступают как указано в примере 1. В качестве продукта получают 19,3 г (73,87) d. †фенилэтиламиновой соли (-) -цис-2-окси- !Р

-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты .

20 с 7 = -21 (с = 2; метанол)..

Пр имер, 8. K 5,7 r (0,047 моль) 15 (+) -р(-фенилэтиламина добавляют.

25 мл воды Значение показателя рН среды добавляют до 8 с помощью концентрированного раствора хлористоводородной кислоты и затем к 2Р полученному раствору добавляют натриевую соль цис-2-окси-циклопент-4-ен-l-ил-уксусной кислоты; Временно образуется раствор, из которого вскоре выделяются кристаллы, Реакционную 25 смесь выдерживают при комнатной температуре 3 ч, затем охлаждают до

0-5 С, фильтруют, отделившуюся соль промывают 2 х 0,5 мл ледяной воды и высушивают. Получают 3,3 г Зр (67,3X) — с -фенилэтиламиновой соли (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен;1-илуксусной кислоты. !.с 7 = -22 (c = 2; метанол), 35

Полученную соль очищают, как указано в примерах 5 и 6, а маточный раствор обрабатывают по примерам 2,3 и 4.

Пример 9, Ксмеси 11,4 г 4р (0,092 моль) (+) — о -фенилэтиламина и 80 мл воды добавляют концентрированный раствор хлористоводородной кислоты до рН = 7. После этого отмеряют туда же 24,4 г {0,148 моль) натриевой соли рацемической цис-2-оксициклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты. Соотношение соль:с =фенилэтиламин = 1:0,62. В дальнейшем поступают как в примере 8. В качестве продукта получают 12,0 г (61,77)

d.-фенилэтиламиновой соли (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты. (ос7 = -21,5 (с = 2; метанол}.

Дальнейшую очистку продукта и обработку маточного раствора осуществляют по примеру 8.

370 4

Пример 10. К .4,52 г (0,036 моль)лактона рацемической цис"

-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты добавляют 4,8 г (0,039 моль) (+) -б=фенилэтиламина и 30 мл воды, Соотношение лактон: 6 -фенилэтиламин 1:1,08 ° Смесь перемешивают и после начала кристаллизации выдерживают. 3 ч при комнатной температуре и

О

2 ч при 0 — 5 С. Выделившуюся ck-фенилэтиламиновую соль (-) -цис-2-окси-циклопент-4-ен-l-ил-уксусной кислоты отфильтровывают, промывают 2 х 0,5 мл ледяной воды и высушивают, Получают 1,7 г (35,9X) сухого продукта. (д-3 = -22 (с = 2; метанол).

Пример ll. К 24 8 г (0,2 моль) лактона рацемической цис-2-окси-циклопент-4-ен †!†- уксусной кислоты добавляют 35 мл чоды, 54 мл дихлорэтана и 8,0 г (0,2 моль) гидрата окиси натрия, Дальнейшую обработку проводят по примеру 1 и указанный там продукт получают одинакового качества и в таком же количестве.

Пример 12, Поступают по примеру 1, с тем отличием, что расщепление проводят с (-) -Ы-фенилэтиламином. Получают 19,7 г (757) (-) -с(.-фенилэтиламиновой соли (+) цис-2-окси-циклопент-4-ен-l-ил-уксусной кислоты.

Гс -7 = 22 (с = 2; метанол).

Пример 13, 26,3 г (0,100 моль) (+) -0t- -фенилэтиламиновой соли (-) — ци с- 2-о к си-цикл о пе нт-4- ен- l

-ил-уксусной кислоты растворяют в 80 мл воды, Значение показателя рН раствора доводят до 1 посредством концентрированного раствора хлористоводородной кислоты, затем раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре и экстрагируют 3 х

40 мл дихлорметана, Объединенный органический раствор высушивают безводным сульфатом натрия, затем упаривают. В остатке получают 11,9 г лактона (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен-l-иу-уксусной кислоты. (W7 = -106 (с = 1; хлороформ).

Пример 14. 36 r (0,200 моль) рацемической соли калия цис-2-оксициклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты растворяют в 35 мп воды, после этого добавляют 54 мл дихлорэтана. Затем работают как описано в примере 1, S 12713

После сушки получают 19,0 r (72,2X) (+) -6-фенилэ тиламиновой соли (-)—

-цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты, (o(.j = 22,5 (с = 2; метанол).

Пример 15, Двухфазный маточный раствор по примеру 14 нагревают с 20 мл концентрированной соляной кислоты при флегме. После охлаждения и отделения органической 1О фазы водную экстрагируют путем встряхивания с 2 х 200 мп хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над нагретым сульфатом натрия и выпариваются. В качестве остатка получают 15,8 r (100X) лактона (смесь рацемического соединения и (+)-антипода), (Ы = 45,5 — 51,5 (с = 1,2 ° хлороформ).

Пример 16 Лактон примера

15 растворяют в 45 мл абсолютного зтанола, после этого добавляют 4,0 r твердой, гранулнрованной гидроокиси калия и реакционную смесь оставляют 25 иа ночь (12 ч) при комнатной температуре, Полученную реакционную смесь охлаждают при 0-5 С и Фильтруют на нутч-фильтре, Полученный твердый продукт промывают 2 х 1 мл этанола, После синтеза получают 9,1 г (40X в пересчете на исходный материал примера 1) соли кальция цис-2-окси- .

-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты (смесь рацемического соединения и (+) — антипода). < ) о 23 — 27 (с = 2; Н О) °

Э 2

Пример 17. К маточному раст вору примера 16 добавляют 3,14 r гидроокиси калия и выдерживают в 4О течение ночи, после этого выпаривают. Остаток представляет 13,7 г (60,0Ж) соли калия (+)-цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты 90 45

ГО 3 = 60 - 65 (с = 2; Н О)

Пример 18, К 5,7 г (0,047 моль) (+)-с(-фенилэтиламина добавляют 25 мл воды, величину рН при помощи концентрированной соляной KHcJIQTbI доводят до 8 и к полученному раствору добавляют 14,6 г рацемической соли капия цис-2-окси-циклонент-4-ен-1 -ил-уксусной кислоты,Так получают раствор, из которого начинают кристаллизацию, Реакционную смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре, после этого охлаждают при 0-5 С, 70 е фильтруют на нутч-фильтре и осажденную соль промывают ледяной водой.

После сушки получают 3,1 r (63X) (+)-01-фенилэтиламиновой соли (-)—

-цис-2-оксициклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты.Гаким образом, предложенный способ позволяет увеличить выход целевого продукта с 53 до 757., формула изобретения

Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лак-! тона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-илуксусной кислоты с использованием (+)-01-фенилэтиламина или (-)-0;фенилэтиламина, или их солей сильных кислот, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевых продуктов, рацемическую соль щелочного металла цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты об- рабатывают в воднои или водно-дихлорэтановой среде оптически активным

0 -фенилэтиламнном или его солью при молярном отношении к рацемической соли цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-илуксусной кислоты, равном 0,58-1,08, полученную днастереомерную соль aLфенилэтиламина, выпавшую в осадок, в случае необходимости перекристаллизовывают из воды и действием гидроксида щелочного металла превращают в оптически активную соль щелочного м талла цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты или выпавшую в осадок указанную диастереомерную соль Ы -фенилэтиламина взаимодействием с кислотой превращают в оптически активный лактон цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты, оставшийся после отделения чистой диастереомерной соли

Ф-фенилэтиламина маточный раствор подкисляют и экстрагируют образовавшийся лактон хлороформом, после чего гидролизуют его в водно-этанольной среде эквимолярным по отношению к содержащемуся в лактоне рацемату количеством гидроксида щелочного металла, отделяют выпавшую рацемическую соль цис-2-окси-циклопент-4-ен-I-ил-уксусной кислоты и при необходимости возвращают ее в начало процесса разделения, затеи путем добавления новой порции гидроксида нат127

Составитель А. Артемов

Техред Л.Сердюкова Корректор Т, Колб

Редактор М,Келемеш

Заказ 6256/59 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рия, взятого в эквимолярном отношении, к оставшемуся в растворе оптически активному лактону, осаждают оптически активную соль щелочного металла цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил137О 8 уксусной кислоты — оптический антипод полученной ранее соли, причем оставшийся оптически активный лактон при необходимости перекристаллизовывают из воды,