Способ получения 4-цианопиридазинов или их фармацевтически совместимых солей

 

Способ получения 4-цианопиридазинов формулы I W X Rl- VNH-AlK-N Y где R, - циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора, атомом фтора, низшей алкоксильной группы, низшей алкильной группы, цианогруппой, нитрогруппой или трифторметильной группой, фенильная группа, или нафтильная группа или 3-тиенильная группа;, R. водород или фенильная груп2 па; Alk - группа -СН. или группа i-CHj-CH-; . , СН X и Y - водород или Х. -N - 4-морфолиногруппа, 3-оксоY морфолиногруппа или группа , или их фармацевтически совместимьк солей, отличающийся тем, что 4-этоксикарбонилпиридазон мулы II Кг СООСгНй где R и R имеют указанные значения, обрабатывают аммиаком для получения 4-карбоксамидпиридазона формулы III со Д2.СОШ2 ч N-TS1H где RI и R имеют указанные значения; Эти соединения вводят во взаимодейстUiib вие с оксихлоридом фосфора; полученное соединение вводятво взаимодейст- О5 X tc вие с амином формулы Н„ N-Alk-Nxi..,i , 2 I оо где Alk имеет указанное значение, ,-Х - NH, либо 4-морфолиногруппа -N vyгруппа , либо группа NHCHj CHjOH; целе см вой продукт выделяют в форме свобод, ного основания или в виде солей; при необходимости полученный продукт X формулы (I), где группа -N означает NHCHjCH OH, обрабатывают хлорацетилхлоридом при комнатной температуре и в основном растворе и полученное

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,80 „„127462

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY н соос н, Ri o

N ХН

0 Ц

ßl О х-мн г

Х у н- - "

N=N Y где R

Alk—

Хи

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3697653/23-04 (22) 27.01.84 (31) 8301366; 8318433 (32) 28.01,83; 18. 11.83 (33) FR (46) 30.11.86. Бюл. Ф 44 (71) Санофи (FR) (72) Катлен Бизьер, Жан-Поль Кан и

Камиль-Жорж BepMy F (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Патент Франции Ф 2141697, кл. С 07 D 51/00, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЦИАНОПИР1ЩАЗИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения 4-цианопиридазинов формулы I циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора, атомом фтора, низшей алко- . ксильной группы, низшей алкильной группы, цианогруп" пой, нитрогруппой или трифторметильной группой, фенильная группа, или R нафтильная группа или 3-тиенильная группа; водород или фенильная группа; группа -СН -CH — йли группа

2 2 :-СН -СН-т

CCHH водород или (51)4 С 07 D 237/20//А 61 К 31/495

Х

-N — 4-морфолиногруппа, 3-оксоY морфолиногруппа или группа

NHCH -СН ОН, или их фармацевтически совместимых солей, отличающийся тем, что 4-этоксикарбонилпиридазон фор мулы II где R . и R2 имеют указанные значения, обрабатывают аммиаком для получения I

4-карбоксамидпиридазона формулы III где R u R имеют указанные значения; зти соединения вводят во взаимодействие с оксихлоридом фосфора; полученное соединение вводят. во взаимодейстг.Х вие с амином формулы H N-Alk-. Х»... где Alk имеет указанное значение, -а

Х группа -N, — ИН2 либо 4-морфолиногруппа, либо группа ИНСН,СН2ОН целевой продукт выделяют в форме свобод» ного основания или в виде солей; при необходимости полученный продукт гХ формулы (I), где группа -N означает

NHCH2СН2 ОН, обрабатывают хлорацетилхлорицом при комнатной температуре и в основном растворе и полученное

1274623

Приоритет по пр

28.01.83 при R изнакам: — фенил, R — во, Х

N -4 -морфолино; у с. нафтил или ФиеAlk СН СН дород, Alk--СН -СН,, 18 ° 11. 83 при R нил, R — водород, Х

N — 4-морфолино, в виде соли.

Y

О соединение подвергают циклизации путем обработки метилатом натрия для получения продукта формулы (I), где .-X остаток -N означает 3-оксо-морфолино-радикал; указанный продукт выделяют в виде свободного основания или

Изобретение относится к способу получения 4-цианопиридазинов, обладающих психотропной активностью.

Цель изобретения — поиск новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1, 3-(2-морфолиноэтиламино)-4-циано-6-фенил-пиридазиндихлоргидрат, SR 95 191;

1О (Х) R„=C H, R, =Н; Alk= (СН )д, 7,3 г 3-хлор-4-циано-6(4 -хлорфенил)-пиридазина растворяют н 60 мл н-бутанола и добавляют 8 г N-(2-амино-этил)-морфолина. Кипятят с обратным холодильником 3 ч, затем смесь выливают в 1000 мл воды. Органическую фазу экстрагируют эфиром, затем экстрагируют эфирный раствор 1н раствором серной кислоты. Отделяют водную фазу, подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу высушивают над сульфа30 том магния, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Получают твердое вещество желтого цвета. Выход 81, ЗЕ; т. пл. 138 С.

6,8 r полученного продукта растворяют в 100 мл безводного метанола и барботируют ток газообразного хлористого водорода. Растворитель выпаривают.досуха под вакуумом, остаток обрабатывают безводным эфиром.

Образуется осадок дихлоргидрата

3-(2-морфолино-этиламино)-4-цианоо-вменил-пиридазина, который перекристаллизуют два раза из изопропанола. Т.пл. 144 С (разложение).

Из основания также можно получить следующие соли того же соединения:

Соль Тепл» С

Моноцитрат 181 (этанол водный)

Диглотамат Выше 260 (водный этанол) Монохлоргидрат 230

Монофумарат 204 (ацетон)

Мономалеат 168 (ацетон)

Пример ы 2-17. По методике примера 1 путем взаимодействия соответствующего хлорированного производного формулы IV c N-(2-аминоэтил)— морфолином получают соединения I описанные в табл. 1 °

Пример ы 18-22. По методике примера 1 поскучают из различных 3хлор-пиридазинов соединения I, представленные в табл. 2, Пример 23. 3-(2)3-Оксо-морфолино(-этиламино) ?-weavо-6-фенилпиридазин-хлоргидрат, % 95327 А;

R, =С,н.; R,=Í; А1 =(СН,),;

К раствору 3 r соединения 95291 А (пример 19) в 54 мл дихлорметана добавляют раствор 4,2 г гидроксида натрия в 54 мл воды, затем при перемешивании охлаждают до температуры от -5 до -10 С. Медленно добавляют

1,17 г хлорацетилхлорида, затем температура поднимается до 20 С, выдерживают 15 ч при этой температуре и

1274623 щества, мг

Действующее начало

Аэрозил

Стеарат магния

Крахмал STA R Х 1500

0,5

1,5

Состояние вращения.

Самки мьппей Charles River CD1 весом 20-24 r сначала являются предметом одностороннего поражения Striatum путем стереотаксической инъекции

6-оксидопамина по 8 мкг на животное, .Спустя неделю после этой операции продукт вводят интраперитонеально группам по 7 мышей. Число вращений оценивают в течение 2 мин, спустя

1 ч и после введен. я продукта. Гомолатеральные вращения за счет поражения (заболевания) считают положительными, контралатеральные вращения считают отрицательными. Алгебраическую при перемешивании. Отделяют органическую фазу и выпаривают досуха под вакуумом.

Получают твердое вещество желтого цвета, используемое таким, какое оно есть, на следующей стадии.

Полученный продукт растворяют в 27 мл безводного метанола и добавляют раствор метилата натрия, полученный из 0,24 г натрия и 27 мл без- 1О водного метанола. Кипятят с обратным холодильником 6 ч и выпаривают досуха ° Остаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом 15 натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают путем хроматографии на колонне с двуокисью кремния, элюируя смесью этилацетатметанол 8/2 по объему. 20

Получают масло бледно-желтого цвета (1,5 г). Растворяют его в метаноле и барботируют через раствор сухой газообразный хлористый водород. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают 25 минимальным количеством метанола.

Добавляют безводный эфир, осадок хлоргидрата отсасывают. Т.пл. 128"С.

Пример 24. Галеновое приго— товление. ЗО

Используют желатиновые капсулы с лекарством, содержащие:

Компоненты Количество веео

Психотропная активность соединения SR 95191 (пример 3) измеряется в трех фармакологических тестах по сравнению с минаприном и иминаприном,45 используемьщ в качестве. антидепрессора. Токсичность продукта сравнивают с токсичностью стандартных продуктов.

Состояние отчаяния.

Этот тест реализуется на самке мы-50 ши С D 1 (Charleskiver) весом 18-23 г, Принцип этого теста следующий: когда мьппь помещают в узкий сосуд, наполненный водой, она барахтается, затем, по истечении 2-4 мин, она иммобилизи-Ы руется и плавает на брюшке, округлив (выгнув) спинку, с подтянутыми под тело задними лапками, делает только несколько движений, необходимых для поддерживания головы вне воды. Это так называемая реакция отчаяния.

Некоторые психотропные средства, а именно антидепрессоры, продлевают время, в течение которого мышь барахтается.

Ход теста следующий.

Исследуемые продукты вводят интраперитонеально за 1 ч до теста. Животных помещают в узкий сосуд (10x10x х10 см), заполненный водой до высоты

6 см, температура 24+2 С. Животных оставляют на 6 мин в воде и измеряют время, когда животное остается неподвижным между 2-й и 6-й минутами, Чем короче это время, тем активнее вещество.

Каждое вещество изучают на 10 мышах. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов.

Антагонизм птоза, вызванного резерпином.

Этот тест реализуется на самке мыши С D 1 (Charles River) весом 20+

+1 г, Резерпин вызывает птоз спустя

1 ч после его введения внутривенно; некоторые антидепрессоры противодействуют этому птозу.

Ход теста следующий.

Исследуемые вещества вводят интреперитонеально. Резерпин вводят одновременно внутривенно в дозе 2 мг/кг.

Спустя 1 ч после введения резерпина замечают число животных, не подвергнувшихся птозу.

Этот тест реализуется на партиях по 10 мьппей, результаты представляют среднее по крайней мере двух экспериментов.

12746

R,,см Таблица1

Ri x i+NH-CHg-СН - Я,,О

/ I

N 5l

Соль или основание; т.пл., С (растворитель) сЯ ) т ) 95276 А

Дихлор гидр ат, 135-140 (разложение) Основание, 208

95306

Дихлоргидрат, 130-140 (разложение, изопропанол) 95294 А

Дихлоргидрат, 168 (разложение) 95331 А

С2

42632 А Q

Фумарат (2/3), 183-185 (ацетон О, 5 Н О) 95324 А

Дихлор гидра т, 228 (иэопропанол) 95274 А

Дихлоргидрат, 170 (метанол) аул л Н СО-Я) Фумарат (1/1), 240-242 (ацетон) с ci)Малеат (1/1), 240-242 (ацетон) 42638 А

5 сумму вращений 7 группы обработанных животных сравнивают с аналогичными показателями у группы контрольных животных, получивших только эксципиент (физиологическую сыворотку).

Острая токсичность.

Исследуемые продукты вводят интрапериТонеально в возрастающих дозах партиям по 10 мышей. Гибель, вызванная исследуемыми продуктами, отмечается в течение 24 ч, следующих за

23 введением продукта. Определяют для каждого иэ изучаемых продуктов LD

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таким же образом определяют психотропную активность соединений SR

95274 А (пример 8) и SR 95294 А (пример 4) в двух фармакологических тестах: состояние вращения и антагонизм к птоэу, вызванному резерпином. Полученные результаты указаны в табл.4.

1274623

Основание, 184-186 (изопропанол) 42692

Дихлоргидрат, 260 (разложение) 12

Основание, 150-151 (изопропанол) 13

95339 А НАС-©Дихлоргидрат, 278; основание, 159

Основание, 129

95328

95921 А ЯО - ©Монохлоргидрат, 210 (разложение) 16

95329 N ©

Основание, 205 (метанол)

Таблица 2

Основание или соль, т.пл., С

1 од SR R

Пример

Дихлор гидр ат, 1 30-1 40 (СН ) -Н

95290 А Н

95291 А То же Н

95332 А Н Н

Дихлор гид рат, 1 24 (разложение) 20

95292 А Н -СН СН- — Х О Длалоргллрат, 135 140

СН2 (разложение) 21

42633 )- Н

Основание, 200-202 (этанол) (СН ) 22

95323 А О g g:

42639 ЯЗС-©I

-NH-СН СННОН Дихлоргидрат, 100-110 (гигроскопичен) ) 274623

)О

Таблица3

Птоэ (ЭД, мг/кг) Состояние Состояние вра50 отчаяния, щения, мг/кг мк/кг

Токсичность (Jmsoi MMr/EKE

Соединение

SR 95191

5-26++* О, 1: -60 X++

2:-10? X++

3,9

250

О, 125: -53X++

2:-82%++

5 —.31++

Минаприн

10:-38X++ 3:-6% n.S.**

2,4

Иминаприн

*++:р О,1, тест Student

**n.S. — не показательно

Т а б л и ц а 4

Соединение Токсичность (ЛД, Антагонизм к птоз Состояние вращения мг/кг) (ЗД, мг/кг) SR 95274 А

0,5: -60% А

2: -82% А

> 300

2,6

SR 95294 А

0,5: -74X А

2: -92% А

2: -82X А

Минаприн

Составитель Н.Подхалюзина

Редактор М.Циткина Техред И.Попович Корректор Л.Пилипенко

Заказ 6493/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4