Способ получения производных аминопропанола или их фармацевтически приемлемых гидрогалогенидов

 

И-зобретение касается производных аминопропанола, в частности соединений формулы K-0-CH,j-CH(OH)- -CH.-NH-chr -CHF -Z-Ar, где Ar - фенил или пиридил, которые замеще , П , R, ; К - группа С С -С-А, Ьи. Д J- л ЦТ т ны Л 1 - г---. , с-с-кн в которой А - группа Х-У, где X или NH, а УСН - или , где Q - кислород или сера, А - группа , , , (CH.) Z - валентная связь, метилен или кислород , R и R,одинаковые или различные Н, низпшй алкил или внесте алкиленовый остаток. R и РИ - Н, низший алкил; R g, Rg, R - одинаковые или разные Н, низший алкил, агкокси или аллилоксил, или их фармацевтически приемлемых солей галоидводородных кислот, которые обладают сосудбрасширяющим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые (l). Их синтез ведут из соответствующего замещенного 1-пропокси- -2,3-диаминббензола и фосгена в водной среде с последукяцим отделением осадка целевого 1 и его перекристаллизацией . Испытанг я ( 1 ) пока.зывают, что они обладают сильным -блокирующим действием и сбособностью понижать давление крови. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (58 4 С 07 D 209/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTY

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГО ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3248455/23-04 (62) 2878004/23-04 (22) 23.02.81 (23) 11 ° 02.80 (31) P 2905887.3 (32) 16.02.79 (33) ВЕ (46) 15.12.86. Бюл. 11» 46 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ЭЕ) (72 ) Вальтер-Гунар Фрибе, Хельмут

Михель, Карл Хайнц Росс, Фритц Видеманн, Вольфганг Барч и Кар Дитманн (DE) (53) 547.752.07(088.8) (56) Патент СЦ1А 11» 3337628, кл. 260-570 ° 5, 1967, Патент CUIA 11» 3520919, кл. 260-477, 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ ФАР141АЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕ1 1Х ГИДРОГАЛОГЕНИДОВ (57) Изобретение касается производных аминопропанола, в частности соединений формулы 1 К-О-CH -СН(ОН)-СН -NH-CHR -CHP -Z-Ar, где Ar— фенил или пиридил, которые замеще„„SU ÄÄ 1277889 ны Г, 1;, R ; К вЂ” группа С=С -С-А, С=С-С-NH в которой А — группа Х-У, где Х—

СН - или NH, а У вЂ” -СН - или =С=Q, где Q — кислород или сера, А — группа -CH=N-, -СН=СН-, -N=N-, -И=С(СН )

Š— валентная связь, метилен или кйслород," R, и R — одинаковые или различные Н, низший алкил или вмес-те алкиленовый остаток, R > и R — Н, низший алкил» R g» Rá R — одинако вые или разные Н, низший алкил, asкокси или аллилоксил, или их фармацевтически приемлемых солей галоидводородных кислот, которые обладают сосудбрасширяющим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые (I). Их синтез ведут из соответствующего замещенного I ïðîïoêñè-2,3-диаминобензола и фосгена в водной среде с последующим отделением осадка целевого 1 и его перекристаллизацией. Испытания (1) покалывают, что они обладают сильным р-блокирующим действием и сбособностью понижать давление крови. l табл, 1?77889

Изобретение относит< я к получе— нию новых производных аминопропанола общей фырмулы

Я

О-СИ -CH- CH -N-CH-ОН-7-Q-Нц

2! 211 i

А ОН Н и й„

R 1

В1 где Р и R — одинаковые или различ1 Р ные, водород, низший алкил или совместно обо3Hà÷àþт алкиленовый где остаток;

R -- водород или ни..ипий 15

3 алкил;

R — Водород или ни IIIJHH

Д алкил;

Z — валентная связь, метиленовая группа или атом20 кислорода", Аг — фенильный или пиридильный остаток;

R, R H R — одинаковые или различ6 7 ные, водород, низп;ий алкил, низкий алкоксил, аллилоксильная группа или R — -С1! -О-груп-.1 g па;

А — группа Х,— Ó

Х вЂ” метиленовый остаток > или -NH

У вЂ” метиленовый остаток

1 или группа C=Q, где Q, — - кислород или сера, 35 или группа — CH=N, -СН=СН, -N=

=N- или -N=C(CH )- или их фармацев з тически приемлемых галогенидов, обладающих сосудорасширяющими свойствами. 40

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при пониженной токсич- 4„ ности.

Пример 1. 4-(2-Окси-3--1„2-(2-MPтоксифенокси)пропиламино 1-Ilpo покси)-7-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид. 0

12,3 г 2,3-диамино-12-окси-3-(2-(2-мг токсифенокси)пропиламин03-пропокси)-4-метилбензол-тригидрох:горида растворяют в 500 мл воды. Пропускают 45 мин в этот раствор. фосген при комнатной температуре, продувают азотом и отсасывают. Кристаллизат перекристаллизовывают из смеси 300 мл этанола с 200 мл метанола при добавjJPllHll 1К J JIEJJI3JI1>OJJ;>II>JOE О У! JJ J> . ЧО>!У чак>т 5, О г (467. о ", теории) продукта с т . пл . 228-230 С, Исход>п>е соединение получают таким путем.

30,5 г 2„3 динитро ††(2,3-эпоксипропокси) — 4-метилбензола и 32,6 г

11-бенэил-2-(2-метоксифенокси)пропиламина кипятят в 500 мл этанала 3 ч при действии обращенного вниз холодильника. Реакционную смесь гидрируют над 10 г 107--ного палладия на угле в 1 л этанол» при 50 С и давлении 30,6 атм (30 бар). Освобождают от катализатора, подкисляют 2н. рас.твором хлористоводородной кислоты, осветляют активированным углем и выпаривают рпсуха. Получают 59 г

?, 3-диа мин с- I — 2-с к с и-3- (2- (2-мг то ксифенокси) г>ропиламино 1-пропокси -4-ме тилбе н зол-три гидро хло рида .

Ц р H м е р 2. Аналогично примеру

1 из фосгена и соответствующим 06раэом эамещенного производного 1-пропокси — 2, 3-диаминобензола получают следующие со един е>1ия . а. 4- (2-Окси-3 -(3, 4-диметоксифенетиламино ) — пропо><си 1 — 7-метил-2-бензимидаэолинон-гидрохлорид из 2,3— диамино-1- (2 — окс>1-3-(3,4-диметоксифенети:1» JHHo )-пропокси j — 4-метилбензол-гидрохлорида. Выход 42/, от теории, т.пл. 204-206 "С, растворитель изопропа 10л/метанол. б. 4 в <2-0кси-3.-1„2 †(2-оксифенокси) этиламино1-:Iронок и 0-7 †мет-2-бен3HMH i »30 JIHllO ll I HjI, эохлорид H3 2, 3-диамино-1-(2-1 кси — 3- (2-(2 — оксифенокси ) этиламино) -и >0110кси)-4-метилбензолтри — гидрохлорида,, выход 677 от теории, т.пл. 262 †263, растворитель метанол/вода. в. 6, 7-Димгтил-4- 2-oK. 1 -3- (2— (2 — метилфенокси ) этиламино", — l>рапокси)2-б>ензимидазо.-пинон-гидпохлорид иэ 2,3 диамино 4,3-IIHMp>ил-1 — л-оl. си-3-I 2-E?-ме;илф накси)этиламино)— !

-I>poJIoK0H > — бензо>>тригидро> JJopHjl», выход 34Я от теории, т.пл. 273?74"С, р створите,>1. метаног:./вода. г, 4--"-Окси — 3- 12-(2-нето>-.сифен—

0P 0I1 > 3 l H l» JHH0 1-и >Оиокси,>- j -мет>>л— 2-бе H 3H>1и I»3 0>i I>I»JI I идрох. 0pHjã H J

2, 3-ди амин 0-! — - 2- > кси-3- 2- (2-ме тил— фе но кс и > эти>1амино ) -пропок си >-4-ме1, тилбензол — тригидрох»01>идя, выход 677, Г> о > теории, т.пл. 202 — 203 С, раствори тель этаlloë/J Jp т,>нол.

1277889 д. 4-(2 — Окси-3-(бензо(б) — 1,4-диоксан-2-ил-ме тиламино ) -пропокси 1-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-(2-окси-3- бензо(б)-1,4-диокса-2-ил-метиламино)-пропокси)- .5

-бензол-тригидрохлорида, е. 4-(2-Окси-3-(2-феноксиэтиламчно)-пропокси)-7-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2,3-диамино-l-(2-окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси1-4-метилбензол-тригидрохлори- да, выход 56 от теории, т.пл. 231— о

232 С, растворитель этанол/метанол. ж. 4-(2-Окси-3-(2-феноксиэтилами но)-пропокси)-6-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из 2,3-диамино-l— — f2-окси-3-.(2-феноксиэтиламино)-пропокси)-5-метилбензол-тригидрохлорида, выход 52 от теории, т.пл. 250252 С, растворитель этанол/метанол. 20 з ° 4- 2-Окси-3-(2-(2-метоксифен- „ окси)этиламино)-пропокси>-6-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид из

2,3-диамино-l-<2-окси-З- (2-{2-мет оксифенокси)этиламино)-пропокси)-5-метилбензол-тригидрохлорида, выход ,87Х от теории, т.пл. 213-215 С, растворитель этанол. и. 4-(2-Окси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси)-Ь-метил-2- 30

-бензимидазолинон-гидрохлорид из

2,3-диамино-l-(2-окси-Ç-(3,4-димет оксифенетиламино)пропокси)-5-метилбензол-тригидрохлоридя, выход 15Х от . теории, т.пл. 260-262 С, раствори- 35 тель этанол. к. 4-<2-Окси-3-(2-(2-аллилоксифенокси)этиламино)-пропокси)-7-метил-2-бензимидазолидинон-гидрохлорид иэ 2,3-диамино-l — 2-окси-3-(2- 40

-(2-аллилоксифенокси)этиламино1-пропокси)-4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 24Х, т.пл. 195-198 С (метанол).

Пример 3. 4-(2-Окси З-(2-(2- 45

-метоксифенокси)пропиламино) -пропокси)-7-метилбензимидазол-гидрохлорид.

l4 7 г 2,3-диамино-l-(2-окси-3-(2-(2-метоксифенокси)пропиламино)- 50

-пропокси>-4-метилбензол-тригидрохлорида кипятят в 80 мл муравьиной кислоты 3 ч при действии обращенного вниз холодильника. Осветляют активированным углем и выпаривают досуха. Образовавшееся формильное сое-, динение омыляют в 50 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при температуре кипения. После выпаривания досуха остаток с добавкой активированного угля перекристалли— зовывают из 50 мл этанола. Получают

5,6 r (41 от теории) указанного в заголовке соединения с т.пл. 103, 105 С.

Пример 4. Аналогично примеру 3 получают.из муравьиной кислоты и замещенного соответствующим образом 1-пропокси — 2,3-диаминобензолпро" изводного следующие соединения. а. 4- (2-0кси-3-{3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси )-бензоимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l-(2-окси-3-{3,4-диметоксифенилтиламино).—

-пропокси )-бензол-тригидрохлорида, выход 50 . от теории, т.пл, 255-256ОС, растворитель этанол. б. 4- 12-Окси-3(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси)-7-метилбензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l— — 12-окси-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси j-4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 20Х от теории, т ° пл. 254-256 С, растворитель этанол/вода. в. 4- (2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси) этиламино1-пропокси0-7-метилбензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l-C2-окси-3-(2-(2-оксифенокси)этиламино)-пропоксиу-4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 92Х от теории, т.пл; 229-231 С, растворитель вода.

r . 6, 7-Диметил-4- j2-окси-3- (2-(2-метилфенокси)этиламино)-пропокси>-бензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-4,5-диметил-l-<2-окси-З-(2-(2-метилфенокси)этиламино1-пропокси)-бензо-тригидрохлорида выход

17Х от теории, т.пл. 106-109 С, растворитель этанол/этиловый эфир уксусной кислоты. д. 4-а2-Окси-З 2-метоксифецокси) этиламино)-пропокси>-7-метилбензимидазол-гидрохлорид из 2, 3-диамино-1- <2-окси-3- t2-метоксифенокси этиламино1-пропокси )-4-метилбензол-тригидрсхлорида, выход 62Х, т. пл.

219-221 С, растворитель этанол/метанол. е. 4-(2-Oксv-3-(2-(2-метоксифенокси)этиламино)-пропокси>-бензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l-.

-(2-окси-3-(2-метоксифенокси)этиламино1-пропокси, -бензол-тригидрохлорида, выход 17Х, т,пл. 115-118 С, растворитель этанол. ж. 4-(2-Окси-3-(4-фенил-2-бутиламино)-пропокси -бензимидазол-гидl 27 7889

25 рохлорид из 2,3-диамино-1-12-окси"3-(4-фенил-б 1тиламино )-пропокси j-бенэол-тригидрохлорида, выход 777 от теории, продукт аморфный. э. 4-(2-Окси-3-(2-Феноксиэтиламино)-пропоксиg-бензимидазол-гицрохлорид из 2,3-диамино-l-(2-окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси1-бензол-тригидрохлорида, выход 10Х от теории, продукт аморфный. и. 4-l2-0кси-3-(бензо(б)-1,4-диоксан- 2-ил-метиламино)-пропокси) -бензимидазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1 в Г2-окси-3- (бензо(б) -1,4-диоксан-2-ил-метиламино)-прбпокси )!

-бенэол-тригидрохлорида, выход 197 от теории, т.пл, 105-107 С, растворитель изопропанол/метанол. к. 4-12-Окси-3- (2-(2-метоксифенокси)пропиламино -пропокси; -бензими- 20 дазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1

- 2-окси-3- L2-метоксифенокси пропиламино1-пропокси)-бензол-тригидрохлорида, выход 59Х от теории, т.пл.

115-118 С, растворитель этансл.

Пример 5. 4-Г2-0кси-З-(3,4-.

-диметоксифенетиламино)-пропскси)-2,7-диметилбенэимидазол-гидрохлорид, 14,6 r 2,3-диамино-1 †?-окси-3- 30 †(3,4-диметоксифенетиламино)-IIpoIIGK-" си"1-.4-метилбензол-тригидрохлорида нагревают в 50 мл уксусной кислоты

3 ч при действии обрашенного вниз холодильника. Осветляют активированным углем и выпаривают полностью.

Остаток в 40 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты кипятят при действии обращенного вниз холодильника и после этого выпаривают досу- 10 ха. Очищают, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты, применяя в качестве растворителя хлороформметанол (8:2), В заключение кристаллизуют иэ 100 мл этанола 2,2 г (19X от теории) названного в заготовке соединения с т.пл, 167-169 C„

Применяемый в качестве исходного продукта диамин получают следующим

Образом

26,0 г N-бенэил-3,4-диметоксифенетиламина и 24,3 r 2,3-динитро-l—

-(2,3-эпоксипропокси)-4-метилоензола в 300 мл этанола кипятят 4 ч при действии обращенного вниз холодильника. Реакционную смесь разбавляют

300 мл этанола и гидрируют при 50 С и давлении 30,6 ат (30 бар) над

7,0 r 107"ного палладия, нанесенного на уголь. Освобождают от катализатора, подкисляют 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и получают после выпаривания аморфную соль диамина.

Пример 6. Аналогично примеру

5 из уксусной кислоты и соответст-, венным образом замещенного производ-! ного l-пропокси-2,3-диаминобензола получ ают соединен ия . а. 4 — (2-Окси- "-1 2-(2-пропоксифенокси)этиламино|-пропокси)-2,7-диметилбензимидазол-гидрохлорид из

2,3-диамино-4-метил-1 †(2-окси-3-1.2-(2-пропоксифенокси) этиламино";-пропокси)-бензол-тригидрохлорида, выход

44% от теории, т.пл. 143-145 С, растворитель этанол/этиловый эфир уксусной кислоты, б. 4-(2-Окси-3 2-(?-метокси-4-метилфенокси)этиламино)-пропокси) -2,7-диметилбензимидазол-гидрохлорид из

2,3-диамино-4-метил-1-(2-окси-3-12-(2-метокси-4-метилфенокси)этиламино)-пропокси 7-бензол-тригидрохлорида, выход 627 от теории, т.лл. 165167 С, рас.творитель этанол.

Пример 7, 4-(2-0кси-3-(3,4-

-диметоксифенетиламино)-пропокси)-бензотриазол-гидрохлорид.

14, 1 г 2, 3-диамино-1 — 12-окси-3— (3,4 — диметоксифенэтиламино)-пропокси)-бензол-тригидрохлорида растворяют в 10 мл воды и 3, 5 мл "ледяной" уксусной кислоты,, охлаждают до 5"С и смешивают с 2,07 г нитрита натрия в 5,0 мл воды. Перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся хлористый натрий высаживают путем добавления 480 мл изопропанола. После фильтрования упаривают, очищают через колонку с гелем кремнекислоты (растворитель метанол/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1), смешивают с раствором хлористоводородной кислоты в эфире и кристаллизуют из этанола. Получают 1,26 г (107 от теории) названного в заголовке соединения... т.пл. 123-124 С.

Пример 8, Аналогично примеру

7 получают иэ нигрита натрия и замешенного соо тв етствующим образом производного l-пропокси-2,3-диаминобензола след ющие соединения, а. 4-(2-0кси-3-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси -7-метилбензотриазол-гидрахлорид из 2,3-диамино— (2-окси-3 †(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси)-4-метилбензол-тригид1277889 рохлорида, выход 6 от теории, т.пл, 184-186 С, растворитель иэопропанол, б. 4-(2-Окси-3-(2-(2-метоксифенокси) этиламино)-пропокси>-бензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l—

- 2-окси-3-12-(2-метоксифенокси) этиламино1-пропокси>-бензол-тригидрохлорида, выход 25 от теории, т.пл. 113-115 С, растворитель метанол/эфир, в. 4-(2-Окси-3-(2-(2-метоксифенокси)этиламино )-пропокси)-7-метилбензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-< 2-окси-3-f2-(2-метоксифен- 15 окси)этиламино)-пропокси>-4-метилбензол-тригидрохлорида, выход 48 от теории, т,пл. 109-111 С, растворитель иэопропанол,метанол, r. 4-(2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси) 20 этиламино)-пропокси>-бензотриазол-гидрохлорид иэ 2,3-диамино-1-<2-окси-3- !?-(2-оксифенокси)этиламино)-пропокси>-бенэол-тригидрохлорида, выход 14Х, т.пл, 200-203 С, раство- 25 ритель этанол/метанол. д. 4-(2-Окси-3-(2-метоксифенетиламино)-пропокси 3-бензотриаэол-гидрохлорид из 2,3-диамино-l-(2-окси-3-(2-метоксифенетиламино)-пропок- 30 сиj-бензол-тригидрохлорида, выход

21Х от теории, т.пл. 82-85 С, растворитель алкоголь/этиловый эфир уксусной кислоты, е. 4-(2-Окси-3-(2-(2-метоксифенокси)пропиламино)-пропокси>-бензотриаэол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-3- Г2-(2-метоксифенокси) пропиламино)-пропокси >-бензол-тригидрохлорида, выход 62Х> продукт 4р аморфный. ж. 4-(2-Окси-3-(2-(2-аллилоксифенокси)гропиламино f-пропокси3-бензотриазол-хлоргидрат из 2,3 диамино-1-С2-окси-3-(22-(2-аллилоксифенокси) 4 пропиламино)-пропокси)-бензо-трихлоргидрата, 15 от теории, т.пл. 143145 С (этанол/уксусный эфир), Пример 9. 4- (2-0кси-З-(3,4-диметоксифенетиламино )-пропокси)-2-бенэимндазолинтион-гидрохлорид.

17,4 г 2,3-диамино-l-(2-окси-З-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорида pacтворяют в 450 мл хлороформа и 50 мл этанола и при комнатной температуре смешивают по каплям с 3,2 мл тиофосге- на в 30 мл хлороформа. Через 2 ч обрабатывают актинированным углем и выпаривают досуха. Очищают через колонку с гелем кремнекислоты (хлороформ!метанол 8:2) zz получают 10 г (62 от теории) однородного продукта. После поглощения в изопропаноле и смешивания с раствором хлористоводородной кислоты в эфире, высаживают посредством этилового эфира уксусной кислоты названное в заголовке соединение, т.пл, !08-110 С, П р н м е р 10. Аналогично примеру 9 иэ тиофосгена и эамещенного соответствунзцим образом производного

1-пропокси-2,3-диаминобензола получают следующие соединения, а. 4-(2-0кси-З-(3,4-диметоксифенетиламино)-пропокси)-7-метил-2-бензимидаэолинтион-гидрохлорид иэ 2 3-диамино-1 — (2-окси-З-(3,4-диметоксифенэтиламино)-zzpozzoKcHj-4-метилбензол-тригидрохлорида. б . 4-,, 2-0кси-3-(2-(2-метоксифенокси)пропиламино)-пропокси)-7-метил-2-бензимидазолинтионбензоат из 2,3-диамино-I-42-окси-3-(2-(2-метоксифенокси)пропиламино)-пропокси>-4-метилбензол-тригидрохлорида, выход

14 . от теории, т.пл. 169-170 С, г.астворитель этанол/эфир ° в. 4-(2-Окси-3-(2-(2-метилфенокси)этиламино)-пропокси>-2-бенэимидазоликтион-гидрохлорид иэ 2,3-диамино-1 в <2-окси-3-!2-(2-метилфенокси) этиламино)-пропокси>-бензол-тригидрохлорида.

Пример ll. 4- с2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси)этиламино)-пропокси> -

-6,7-циклопентен-2-бензимидаэолинон-гидрохлорид.

В раствор 6,5 г (0,0175 моль)

4,5-диамино-б-(2-окси-3-(?-(2-оксифенокси)этиламино)-пропокси>-индан-гидрохлорида в 250 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана пропускают Фосген

1 ч, затем основательно продувают вводимым через раствор азотом, фильтруют, переносят осадок в разбавленный раствор гидрата окиси натрия, промывают метиленхлоридом, доводят водную фазу до рН=7; экстрагируют метиленхлоридом, упаривают, переносят в ацетон и осаждают раствором хло- ристоводородной кислоты в эфире хлористоводородную соль.

Получают 2,8 г указанного в заголовке соединения (36 от теории) в виде аморфной соли, т.пл. 145-!55 С.

12778

Применяемый в качестве исходного продукта диамин можно приготовить следующим образом.

Конденсация 5-амино-б-(2,3-эпоксипропокси)-4-нитроиндана с N--бензил-2-(2-бензилоксифенокси)этиламином дает 5-амино-6-(3-(И-бензил-2(2-бензилоксифенокси)этиламино -2-оксипропоски)-4-.нитродан в виде масла. . Посредством гидрирования и гидро- 10 генолитического дебеиэилирования укаэанного соединения в виде гидрохлорида в метанольном растворе над 10Х-ным палладием на угле полуJ чают 4, 5-диамино-(-2-окси-3- (2-(2-оксифенокси) этиламино g-nponoxcv

-индаи-гидрохлорид с т.пл. 193-195 С;

Пример 12. 4- G-f2-(3,,4-диметоксифенил)-этиламино)-2-оксипропокси -6,7-циклолентено-2-бенэими- 20 дазолинон-гидрохлорид, Аналогично примеру 1 получают из фосгена и 4,5 диамино-6- 3- l2--(3,4-диметоксифенил)этиламино)-2-оксипропокси у-индан-гидрохлорида указанное в заголовке соединение, т.пл.

193-195 С.

Применяемое как исходный продукт диаминосоединение можно получить следующим образом, 30

Проводя реакцию 5-амино-6- (2,3-эпоксипропокси)-4нитроиндана с 3,4-, диметоксифенетиламином, получают

5-амино-б-(3-(2-(3,4-диметоксифенил)этиламино 1-2-оксипропокси, -4-нитроиндан, т.пл. 230 236 С:в виде гидрохлорида. Гидрирование указанного соединения в метанольном растворе над двуокисью платины дает 4, 5-диамино-6- 3-1.2-(3,4"диметоксифе- 10 нил)этиламино)-2-оксипропокси)-индан, который выделяется в виде амор фного гидрохпорида.

Пример 13, 4- Г2-Окси-3-(2-феноксипропиламино)-пропокси)-6,7-циклопентено-2-бензамидозолинон-гидрохлорид. По примеру 1 получают иэ фосгена и 4,5-диамино"6-j2-окси-3-(2-феноксипропиламино)-пропокси) -индан-гидрохлорида соединение указанное в заf головке, s виде гидрохлорида с т,пл, 261-2б3 С.

Диаминосоединение, применяемое как исходный продукт, можно приготовить следующим образом, Конденсация 5-амина-б-(2,3-зпокснпрапонси)-4-ннтронндана и И-беизнл-2-феуакснпропиламйна дает 5-ами10

89 но-6-3- t (N-бензил-2-феноксипропиламино )-2-оксипропокси j-4-ни троиндана, т.пл. 70-80 С в виде аморфного гидрохлорида.

Посредством гидрирования и гидрогенолитического дебензилирования указанного соединения в метанольном растворе над 10Х-ным палладием, нане сенным на уголь, достигают по 4,5-диамино-6-l2-окси-3-(2-феноксипропиламино)-пропокси )-индан-гидрохлорида, т,пл. 153-155 С.

Пример 14. 4-<2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси)этиламино)-пропокси)-6,7-циклопентено-бензимидазол.

Смесь 4„1 r (0,01 моль) 4,5-диамина-6- 2-окси-3-1.2-(2-оксифенокси)

I, этиламино1-и ропокси 3-индан-гидрохлорида и 35 мл формамида нагревают

40 мин при действии обращенного вниз холодильника, упаривают, Смеши-,, вают с водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт упаривают и растирают с этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 1,3 r названного в заголовке соединения (34 от теории), т.пл. 182-183 С.

Пример 15. Аналогично примеру 3 из муравьиной кислоты и соответствующего замещенного i-пропокси-2-метил-3-аминобензол-производного получают следующие соедлнения.

4-1.2-0кси-3-(2-феноксипропиламино)-пропокси 1-6-метилиндол-и-хлорбензоат> выход 42Е, т.пл. 134-136 С (этилацетат).

4-<2-Окси-3-(2-(2-метоксифенокси) пропиламино1пропокси-б-метилиндол, выход 587, т.пл, 104-106 С (этилаце-. тат).

4-<2-Окси-3-12-(5-карбамидо-2-пирилокси)этиламино 1 -пропокси)-6-метилиндол-ди-п-хлорбензоат, выход

ГОЕ, т.пл, 141-143 С (изопропанол).

4- 2-Окси-3- (2-(2-оксифенокси) этиламино1-пропокси)-6-метилиндолбенэоат, выход 727., т.пл. 85-90 С

/ метанол), 4-(2-Окси-3- Ь-(3,4-диметоксифенил)этиламино 3-пропокси>-б-оксиметил-индол, выход 5l, т.пл, 60 С (спекание).

4-(2-Окса-3-C(I-метил-3-фенил) пропиламино)-пропокси)-6-метилиндолбензоат, т,пл. 119-1 22 С, 4-с2-0кси-З-Г2-(3,4-диметоксифенил)этиламино1-пропокси>-6-метилиндолбенэаат,, т.пл. 147-!48 С.

1277889

25

4- <2-Окси-3-(2-(2-пиридинил)этил-1 амино1-иропокси)-6-метилиндола-ди-п-нитробензоат, т,пл. 146 C.

4-Г2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино)—

-пропокси 1-6-метилиндолбензоат, 5 т.пл. 123-125 С.

4- 2-Окси-3- 1-метил-2-фенил) этиламино)-пропокси)-6-метилиндолбензоат, т,пл. 125-128 С, 4- 2-Окси-3- (2-(2-метоксифенокси) этиламино1-пропокси)-6-метилиндол, т,пл, 123-125 С.

4-(2-Окси-3-(2-(4-карбамидофенок" си)этиламино)-пропокси)6-метилин дол, т.пл. 128-130 С.

4-(2-Окси-3-(бензо/б)-1,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси1-6-метилиндол-п-хлорбензоат, т,пл.

1 68-17О С.

4-L2-Окси-2-(2-фенокси-N-бензил- 20 пропиламино)-пропокси)-6-метилиндол, масло, 4-,(2-0кси-3-(2-(2-метоксифенокси)-N-бензилпропиламино1-пропокси)-6-метилиндол, масло.

4- 2-Окси-3- (2-(5-карбамидо-2-пиридокси)-М-бензолэтиламино f-пропокси >-6-метилиндол, масло.

4-(2-Окси — 3- !.2-(2-бензилоксифенокси)этиламино) — пропокси -6-метилиндол, масло.

4- <2-Окси-3-(2-(3,4-диметоксифенил)этиламино) — пропокси>-6-метоксикарбонилиндол, т.пл. 145-147 С.

4-(2-Окси-3-(2 †(3,4-диметоксифе- 35 нил)этиламино"!-пропокси 6-оксиметилиндол, т.пл. 60 С.

4-(2-Окси-3-(2-(2-аллилоксифенокси)этиламино 1-пропоксиЪ6-метилин125 4С ° 40

2-Этоксикарбонил-4-12-окси-3-(3-фенилпропиламино ) -пропокси1-6-метилиндол, т.пл. 127 С.

2-Этоксикарбонил-4-(2-окси-3-f(1"метил-3-фенил)пропиламино1-пропок- 45 си)-6-метилиндол, т.пл. 133-134 С.

2-Этоксикарбонил-4-(2-окси-3-(2-(2-пиридилин)этиламино1-пропокси)-б-метилиндолбензоат, т.пл, 129131 С. 50

2-Этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(2-(4-пиридинил)этиламино 1-пропокси >-6-метилиндол, т.пл, 133-134 С.

2-Этоксикарбонил-4- (2-окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси -6-метилиндолбензоат, т.пл. 147 С.

2-Этоксикарбонил — 4- 2-окси — 3-,((1-метил-2-фенокси)этиламино «-пропокси>-6-метилиндол, т.пл, 135-137 С.

2-Этоксикарбонил-4- 2-оксн-3- (2-(1-метоксифенокси ) этиламино 1-пропок си ).-6-метилиндол, т. пл. 145-147 С.

2-Этоксикарбонил-4-(2-окси-3-(2-(4-карбамидофенокси)этиламино)-пропокси>-6-метилиндолацетат, т.пл, 160165оС

2-Этоксикарбонил-4-(2-окси-3-(бензо(б) — 1,4-диоKcан- 2-ил-метиламино)—

-пропокси )-б-метилиндол, т.пл. 135137 С.

Пример 16. Аналогично примеру 3 из нитрита натрия и соответственно замешенных I-пропокси-2-метил-3-амннобензол-производных получают следующие соединения.

4-(2-Окси-3-(3-фенилпропиламино)-пропокси1-индазол, выход 507., т.пл.

I22-124 С.

4-(2-Окси-3-((1 метил-2-фенокси) этиламино j-пропоксиО-индазол,т.пл.

1 75-1 77о С

4- И-Окси-3- 12- (3, 4-диметоксифенил)этиламино1-пропокси индазол, выход 597., т,пл. 118-119оC.

4- 2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси) этиламино1-пропокси)-индазол, выход

417 от теории, т.пл. 137-139 С, растворитель изопропанол.

4-(2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино)-пропокси1-индазол, выход 88Х от теории, т,пл. 134-135 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4-(2-Окси-3- (2-(2-метоксифенокси) этиламино1-пропокси>-индззол, выход

82Х от теории, т,пл. 106-107 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты, 4- (2-Окси-3-(2-(2-метоксифенокси) пропиламино1-пропокси j-индазол, выход 58Х от теории, т.пл. 127 †I28, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4- 2-Окси-3-(2-(4-пиридил)этиламино1-пропоксиу-индазол, выход 727 от теории, т.пл. 123-125оС, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4-(2-Окси-3-(бензол(б)-,4-диоксан-2-ил-метиламино)-пропокси -индазол, выход 547 от теории, т.пл. 142143 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4- 2-Окси-3-(2-(2-оксифенокси) пропиламино1-пропокси )-индазол, выход 57Х от теории, т.пл. 92-95 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

1277889

4-<2-Окси-3- 2-(4-ацетамидофенокси)этиламино)-пропокси>индазол, выход 49% от теории, т.пл. 130-133 С„ растворитель этанол/вода.

4-<2-0кси-3-(2-(3,4-этилендиоксифенил)этиламино1 -пропокси>-индазол, 0 выход 59Х от теории, т.пл. 125-126 С растворитель этиловый эфир уксусной кислоты, 4-(2-Окси-3- (2-(3-этокси -4-метоксифенил)этиламино)-пропокси>-индазол, выход 73% от теории, т.пл. 118I19 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

1-82-0кси-3-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этиламино) -пропокси)-индазол, выход 68Х от теории, т,пл, 171-172 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4- 2-Окси-3-12-(4-окси-3-метоксифенил)этиламино)-пропокси -индазол, выход 57Х от теории, т.пл. 139-141 С, растворитель изопропанол/этиловый эфир уксусной кислоты.

4- Q-Окси-3- j2-(4-бутокси-3-оксифенил) этиламино)-пропокси -индазол, выход 55% от теории, т.пл. 9497 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты.

4-(2-0кси-3-f2-(3,4-диоксифенил) этиламино1-пропокси)-индаэолацетат, выход 46% от теории, т,пл. 160-162 С, растворитель этанол.

4-42"Окси-3-(2-(2-пиридилокси) этиламино1-пропокси)-индазол, выход

52Х от теории, т.пл. 113-115 "С, растворитель этиловый эфир уксусной кислоты, 4- 2-0кси-3-1.1-{3,4-диметоксифенил)-пропил-2-амино)-пропокси,-индазол, т,пл. 110-112 С.

4-<2-0кси-3-(3-(3,4-диметоксифенил)пропиламино -пропокси5-индазолбензоат. т.пл, 131-134 С

1 .-Пивалоил-4-<2-пивалоилокси-3- (2- (3,4-диметоксифенил)этиламино)-пропокси -индазол-гидрохлорид, т, пл. 155-158 С (69% от теории).

4-(2-Пивалоилокси-3-1.2-(3,4-диметоксифенил)этиламино1-пропокси -индазол, выход 85Х от теории,масiO.

Полученные соединения испытывали на их сосудорасширяющую и р—блокирующую активность на кроликах.

Поскольку оба свойства не могут бы-,ь изучены на одной опытной модели, выбраны различные методы испь1таний.

j5 а. Исследование сосудорасширяющего действия.

Кроликов подвергали наркозу с применением 26Х-ного уретана в коли честве 5 мл/кг, Для постоянногo измерения артериального давления крови в А. femoralis имплантировали катетер. Измерение давления крови . производили с помощью электромеханического преобразователя давления (St,athm P23 Db). Импульсы регистрировались на прямом самописце vi после калибровки оценивались ртутным манометром, После измерения исходного значения обе шейные артерии {А, Carot,is) закрывали на 2 мин и таким образом временно повьппали давление крови (Carotis — simes — Епь1аslungs рефлекс — CSE). Непосредственно после этого исследуемое вещество инъецировали внутривенно в самой низкой дозе (0,125 мг/кг) и через

8 мин вновь определяли CSK-рефлекс.

С промежутками в 15 мин вновь инъецировали исследуемое вещество в логарифмически возрастающих дозах (фактор 2) и опять определяли СБЕ.

Вещества, которые при этих условиях ослабляют повышение кровяного давления ниже CSK, могут рассматриваться как сосудорасширяющие веще-. ства. Для оценки пониже:ощего давление крови действия рассчитывали для исследуемых веществ дозы, которые ослабляют СЯЕ-рефлекс на 30 мм рт.ст, (ED — 30 мм рт,ст.). в. Испытание на Р -блокирующее действие.

Кроликов фиксировали в деревянных клетках. Частоту сокращений сердца определяли с помощью введенных в них игольчатых электродов, причем показания снимали на приборе счетчике-частотомере (время измерения 15 с). Через ушную вену сначала инъецировали 1 мкг/Kl изопреналина

i.v., что вызывало повьппение частоты сокращений сердца приблизительно с 210 до 370 ударов в минуту, Непосредственно после этого в возрастающих дозах (метод а) внутривенно вводили: сследуемое вещество и вновь после введения изопреналина определяли частоту сокрашений сердца, Торможение вызванной изопреналином тахикардии использовали в качес гве меры р -блокадь1, Определяли дозу uccледуемого вещества, которая ослаб1277889

Продолжение таблицы ляла вызванное изопреналином повышение ца 507 (HD ).

Значения, полученные в двух опытах, приведены в таблице, Расчет эквиэффективных доз (ED- 5

30 мм рт.ст. соответственно, HD )

9 б производили на логарифмической основе 4-6 соответственно, 6-10 отдельных опытов). Рассчитанные в обоих опытах дозы (HD и ED 30 мм рт.ст. 10

50 относили одна к другой.

Все исследованные вещества обладали сильным p — блокирующим действием, а также ярко выраженной способностью понижать давление крови,поэтому оба эффекта должны вызываться по-воэможности близкими дозами, так как в противном случае полезность второго действия (из-за относитель-ной передозировки) была бы неуместной. Из теоретических соображений оптимальным оказывается отношение, равное 1, Сосудорасширяющаяся и р -блокирующая активность соответствующих . изобретению веществ в сравнении с имеющимся в продаже продуктом

РКОРВЮ)ОЬОЬ=)-изопропиламино-3-/1—

-нафтилокси-2-пропанол приведена в таблице. 30

° 1160

233. 0,20

400

59

0,15

0,12! 6а 1359

16Ь 1580

15с 1920

16е 280

18с 420

30f 1980

34 3780

35b 1620

160

487

Oi3) 569

0,30

105

0,36

252

0,60

154

0,2) 1253

0,33

991

0,61

Пропанолол )3550

393 g0,1) БО блокирую щее действие (мкг/кг

i v.) Пг.

ED5î мм.рт.ст °

Е) 51, мм рт.ст. (сосудорасширяющее дейст вие мкг/кг

i.ч.) Пример

35. R5

О-СН - Н вЂ” СН -Ю-CH CH x- Q-Í, R2 I г А Н . Н 3 1

40 R< Н где R и H.

0,63

406

2485

),76

0,22

762

1,81

3460

2,33

5222

0,5) 931

Аг

0,42

) 338

5 7

0,75

4338

0,18

5 4

2d 641

3 1410

4а 3420

4Ь 19)0

4с 2240

4f 1660

4h 3170

4) 5790

7 3060

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных аминопропанола общей формулы одинаковые или различные, водород, низший алкил или совместно обозначают алкиленовый остаток; водород или низший алкил, водород или . .изший алкил; валентная связь, метиленовая группа или атом кислорода; фенильный дильвый остаток; одинаковые или различные, водород, низший алкил, низший алкоксил, 17

l?77889 где

Составитель . 1. Бочарова

Редактор М. Келемеш Техред H.Попович .(орректор М.йарош i

Заказ 6766!60

Тираж 379 Подл ясно е

BHHHIIH Государственного комитета С:CP по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,„ г ауи.ская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 аллилоксильная группа или Б — -СН -О-груп4 2 па;

А — группа У, -У„, где Х вЂ” метиленовый остаток

1 или NH;

У. — метиленовый остаток г или группа C=Q„ — кислород или сера, или группа — CH=N, -СН=СН-, -N=

=N-, или -N=C(CH )- или их фармацевтически приемлемых гидрогалогенидов,отличающийся тем, что соединение общей формулы

5 где Х вЂ” МН или -CH

, 9 подвергают взаимодействию с фосгеном или тиофосгеном, или формамидом, или соответственно с муравьиной кислотой, или уксусной кислотой, или азотистой кислотой, с последующей циклизацией образовавшегося соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармапевтически приемлемых галогенидов,