Способ получения производных 1-фенилимидазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей
Изобретение касается производных имидазолина, в частности 1-фенилимидозолидин-2-он общей формулы I нения (1),где Y-бензилоксигруппа, с последующим выделением I в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания 1 показывают, что они при аналогичной с известным соединением (I), где нет группы RNH, токсичности проявляют лучшую бронхопитическую активность при меньшем, влиянии на работу сердца. 2 табл. СУ) ю 00 ч 4 Од
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
RNH — CH-CH=CH — СН вЂ” И вЂ” С(0! — N — (СН )п-С(СИ 1 — СН(ОН!-CH — CH=CH-CH — Y
II ll I lI II
CH СН СН СН СН CH-X (21) 3759500/23-04 (22) 13.07.84 (31) Р3325875.9 (32) 18.07.83 (33) DE (46) 30.01.87. Бюл. Р 4 (71) Берингер Ингельгейм КГ (BE) (72) Антон Ментруп, Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Гойко Муацевич и Армин Фюгнер (ВЕ) (53) 547.781.785.07(088.8) 1 где R = Н, С -С вЂ” алкилкарбонил;
С Н,.С С(0), СН -Б(0), Х NH
-$(0) CH3, n = 1 или 2; Y-Он„или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают бронхолитической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности
/ среди производных имидазолина были получены новые (т) . Их синтез ведут каталитическим гидрированием соеди„„SU „„1287746 А 3 (ц 4 С 07 D 233/30// А 61 К 31/415 (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. !. N.: Мир, 1973, с. 231. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1 — ФЕНИЛИ1ЧИДАЗОЛИДИН-2-ОНА ИЛИ ИХ кислотно-Адцитивных солей (57) Изобретение касается производных имидазолина, в частности 1-фенилимидозолидин-2-он общей формулы нения (I),ãäå Y-бензилоксигруппа, с последующим выделением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания ) показывают, что они при аналогичной с известным соединением (т), где нет группы ЕНН, токсичности проявляют лучшую бронхопитическую активность при меньшем влиянии на работу сердца. 2 табл..
Ю
00 4
4ь
4Ь
1287746
Изобретение относится к способу получения новых веществ с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных 1 — фенилимидазолидин-2-она общей формулы
R,Ù -©-н -к-(сн,1„-с-N CH ÎOH
СН ОН ЮИБО Н где 8 — водород, (С1 — С4 алкил) — СО-, С H ОСО, СН 80 —,n-1 или 2 или их кислотно-аддитивных солей.
Целью изобретения является способ 15 получения новых производных 1-фенилимидазолидин-2-она, обладающих лучшими фармакологическими свойствами, в частности лучшей бронхолитической активностью, чем структурные аналоги, 20 обладающие тем же видом биологической активности.
Пример. Гидрохлорид-1 — (3 — ме- 25 тансульфонамидо — 4-оксифенил) -2- 1, 1-диметил-3-13-(4-ацетаминофенил)-имидазолидин-2-он-1-ил1 — пропиламино
-этанола.
К раствору 4, 2 г 1-(3-метансуль30 фонамидо-4-бензилоксифенил)-2- 1 1,1—
-диметил-3- j 3-(4-ацетаминофенил)-имидазолидин-2-он-1-ил) — пропилами— но -зтанола в 110 мл метанола добавляют 0,8 г 10Х-ного палладия на З5 угле и гидрируют при 20 С при нормальном давлении. После удаления катализатора раствор сгущают. Остаток перекристаллизовывают из этанола.
Выход 3,3 r целевого продукта (в виде основания), т.пл. 132 С.
Путем добавления к метанольному раствору основания эфирной соляной кислоты получают гидрохлорид, который кристаллизуют из 3 моль воды, т.пл. 137 С.
Исходное соединение получают следующим образом.
Смесь 35 r 1-(4-нитрофенил)-имидазолидин-2-она и 8,2 г гидрида нат- 5О рия в 200 мл гексаметапола смешивают с раствором 38,8 г З-хлор-1, 1-диметил-1-(N-бензилиденамино), пропана в 40 мл гексаметапола.Смесь нагревают в течение 3 ч до 100 С, удаляют растворитель и после добавления 100 мл 2 н. соляной кислоты получают соединение формулы
СО
СН
Н
О 0 N 5 — СН вЂ” СН вЂ” С-NH НС1
2 21 2
СН3 (А)
Выход 40 г; т.пл. 288 С.
32,85 r соединения (А) в 1500 мл метанола гидрируют в присутствии
0,5 r окиси платины при 20 С и давлении 5 бар. Получают 22,2 г соответствующего соединению (А) производного аминофенила в виде моногидрохлорида (соединение (Б), т.пл. 223224 С).
9 г соединения (Б) и 9 мл ацетангидрида нагревают до 70 С в среде
60 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении 10 мин выделяют соединение формулы
СО
СН, "-Н1СО Н-©. - =сн,-сну-с Ng сн, (в)
Выход 9,5 г, т.пл. 270 С. Из гидрохлорида путем добавления водного аммиака получают основание с т,пл..
176, 5 С.
3 04 г соединения (В) и 4, 17 г полуацеталя формулы ос,н, С6Н5 СН О О сΠ— CHN
0Н н о сн, нагревают до 70 С в среде 100 мл этанола и после стояния в течение ночи при 15-20 С, добавляют 1 г боргидрида натрия. После 3-часового перемешивания подкисляют соляной кислотой. Получают 7,2 г вышеуказанного исходного соединения.
Аналогично получают соединения формулы (I), сведенные в табл. 1.
Данные по бронхолитической активности известного и новых соединений сведены в табл. 2.
Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что благодаря более низкой эффективной дозе новые соединения обладают лучшей бронхолитической активностью. Кроме того, новые соединения проявляют меньшее влияние на работу сердца.
3 1287746,4
Новые соединения имеют ту же ток- или их кислотно-аддитивных солей, сичность, что и известное соедине- отлич ающийся тем, что ние А () 75 кг/кг; орально, мыши). соединение общей формулы
СО 1
СН3 ннн®-н у-(сн, -С-нн-снг сн®с"
СНъ оН 1ЧНЯ32СН3
Способ получения производных 1-фенилимидазолидин-2-она общей формулы!
О!
Таблица!
CO
СН3
BNH О Б 3 — (сн j — с NH — cH — сн
20 г 3 О
ОН
МНБ02СН3 и Основание Точка плавления С
Ф (соль) Соединение R
225 (НС1) Н
167 (НС1) 3
3 3
179 (НС1) CCHH3SSOOч
185 (НС1) IV
Н-СЗН СО 2 186
С Н ОСО 2
170 (НС1 + 1 Н O) СН 80
194 (НС1) VII
Формула изобретения5 со 9 н нн-©-н нсн, -с-NH l ñí-@ сн
СИ ОН NHSO+Hy где R< — водород, (С -С4-алкил)-СО-, С Н ОСО-, СНЗSO —,и — 1, 2, где R и n — имеют указанные значения;
R — бензил, подвергают каталитическому гидрированию с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
1287746 а б л и и а 2
Повышение частоты
Бронхолитическая активность
Исследуемое соединение, N сердечных сокращений (биения/мин) ЭД .; мигг/кг (внутривенно;
So морская свинка) 0,58
Пример
3,8
1,7
2,1
3,6
2,2
1,3
2,4
VII
А (известное) 7,3
Х
Известное соединение А имеет следующую структурную формулу сн, СО I
О Я вЂ” сн сн,— с — йн — сн - сн О Он
1 I си он дняо,сн, Составитель Г.Жукова
Редактор В.Ковтун Техред И.Попович Корректор Л.Пилипенко
Заказ 7732/6.1 Тираж 371 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва,Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, r Ужгород, ул. Проектная, 4
