Способ получения производных бензойной кислоты

 

Изобретение касается производ- . ных бензойной кислоты, в частности замещенных бензойных кислот и их .сложных зфиров общей формулы I / НО-А-Х COOR где А - прямая или разветвленная алкильная цепь, содержащая 5 атомов углерода; X - атом кислорода или прямая связь; R-H или низший алкил, которые как обладающие бактерицидным действием могут .быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединегшй указанного класса получены новые (I), Процесс ведут гидрированием соединения общей формулы 02N-CH CH-CH СН СН-СН-Х-А-ОН где А и X указаны вьше, в присутствии катализатора - палладия на угле с последурщей обработкой полученного производного анилина с помощью нитрита натрия в кислой среде при 0-5°С, после чего образовавшееся диазониевое соединение переводят с помощью цианида меди в соответствующий бензонитрил, который подвергают щелочному гидролизу , и при необходимости переводят в эфир образовавшуюся кислоту. Минимальная бактерицидная концентрация (I) 250-1000 мкг/мл против 10000- 20000 мкг/мл известного фенилзтилового спирта, LDjo 3000. 3 табл. О) ГС С о: о о ел см

СоаЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 С 65/01, 69/76, 65/21, 92 А61К I 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

И ПАТЕНТЪб (21) 3784979/23-04 (22) 17.08.84 (31) 83 13445 (32) 18,08.83 (33) FR (46) 07,03.87. Бюл. К 9 (71) Санофи (FR) .(72) Анри Демарí, Pобер Филол и Мадлен Мосс (FR) (53) 547,581.2,07(088.8) (56) J. В. Sicking, etc. "11,12Secoprostaglanolins. J. Med, Chem, 1983, 26, 335-341.

Дис. Роберте, М, Касерио, "Основы органической химии", 1968, стр, 198-201. М, "Мир".

К, В, Вацуро, Т. И. Мищенко

"Именные реакции в органической химии". M. Химия, 1976, стр. 183.

К. Бюлер, Д, Пирсон, "Органические синтезы", M., Мир, 1973, 228-229.

Unkovic. J, Mazue, etc, Scinces

et Technigues de L. Animal de Laboratoire. 8, (3), 149-160 (1983). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производ- . ных бензойной кислоты, в частности замешенных бензойных кислот и их сложных эфиров общей формулы I ветвленная алкильная цепь, содержащая 5 атомов углерода; Х вЂ” атом кис лорода или прямая связь; R-H или низший алкил, которые как обладающие баKTерицидным действием могут .быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса получены новые (I). Процесс ведут гидрированием соединения общей формулы

Оф — СИ= СН вЂ” СН !

CH= CH — CH — Х вЂ” Л вЂ” OH гдеАиХуказаны выше, в присутствии катализатора — палладия на угле с последующей обработкой полученного производного аннлина с помощью нитрита натрия в кислой среде при 0-5ОС, после чего образовавшееся диазониевое соединение переводят с помощью цианида меди в соответствующий бензонитрил, который подвергают щелочному гидролизу, и при необходимости переводят в эфир образовавшуюся кислоту. Минимальная бактерицидная концентрация (I) 250-1000 мкг/мл против 1000020000 мкг/мл известного фенилэтилового спирта, 1.П 3000, 3 табл. с008

НО Л Х где А - прямая или раз„„SU „„1296005 а 3

1 129

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бензойной кислоты общей формулы

ll нос-©-х-л-0Н ж где А — прямая или разветвленная алкильная цепь с 5-10 атомами углерода;

Х вЂ” атом кислорода или прямая связь;

R — водород или алкильную группу или низший алкил, которые могут быть применены в качестве антисептических лекарственных средств или консервирующих веществ.

Цель изобретения — получение новых соединений — производных бензойной кислоты, проявляющих повышенную бактерицидную активность .при низкой токсичности, Пример 1. 4-(3-Оксипропил) бензойная кислота. а) 3-(4-Нитрофенил)пропан-1-ол.

К 171,5 r 3-фенилпропан-1-ола добавляют в течение 1 ч при перемешивании 95 мл ацетилхлорида, Нагревают с рефлюксом в течение 2 ч, выделяющийся хлористый водород и избыток ацетилхлорида удаляются. После того как температура реакционной смеси достигнет температуры окружающей среды, ее приливают по каплям при перемешивании к 800 мл дымящей азотной кислоты (d=1,49), охлажденной до -25 С, добавление продолжается в течение 1 ч, и в это время температуру поддерживают в интервале от

«15 до -20 С. Затем реакционную смесь приливают к 1,5 л воды, смешанной с толченным льдом, и экстрагируют три раза эфиром, промывают три раза водой, три раза 10 .-ным раствором карбоната натрия, затем три раза водой, Эфирные фазы сушат над сульфатом магния, потом выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 800 мл метанола, затем через раствор пропускают газообразный хлористый водород в течение 1 ч при 0 С и потом нагревают с рефлюксом в течение 14 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в смеси вода-эфир, декантируют водную фазу, промывают два раза водой, три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и три раза водой, затем эфир6005

2 ную фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 259 г масла оранжевого цвета, которое очищают методом хроматографии на 3 кг силикагеля в хлороформе — получают 218 г масла оранжевого цвета, Выход 95, б) 4-(3-0ксипропил)анилин.

Растворяют 218 г 3(4-нитрофенил) пропан-1-ола в 500 мл метанола, добавляют 10 r 1О/-ного палладия на угле, предварительно смоченного

10 мл воды. Гидрирование осуществляют при давлении 40 бар и перемешивании, оно продолжается 1,5 ч. Затем фильтруют через цеолит, промывают метанолом, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 168 г масла каштанового цвета, Его очищают тремя последовательными хроматографиями на 6 кг (общее количество) глинозема с применением в качестве элюента дихлорметана, Получают 49,2 r порошка светло-каштанового цвета, Т, пл, 43-45 С,, Выход 27 .. в) 4-(3-0ксипропил)бензонитрил, Выливают 49.,07 г полученного ранее продукта в 87 мл концентрированной соляной кислоты, к которой добавлено 400 r толченого льда, Поддерживая температуру в интервале

0 — 5 С, добавляют по каплям раствор

23,15 r нитрита натрия в 80 мл воды, затем, после перемешивания в течение

10 мин, нейтрализуют 300 мл 10 -ного раствора карбоната натрия.

В то же время готовят раствор цианида меди (I) 40,35 r хлорида меди (I) суспендируют в 150 мл воды, добавляют раствор 54 г цианида натрия в 80 мл воды, Выделяется тепло, хлорид меди (Х) растворяется, раствор обесцвечивается, К этому охлажденному до 0 С раствору, к которому добавлено 200 мл бензола, приливают по каплям в течение 40 мин при энергичном перемешивании охлажденный до

0 С раствор диазония, После дополнительного переметливания в течение

40 мин оставляют смесь нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании, затем нагревают до

50 С без перемешивания и дают охладиться до температуры окружающей среДЫ, Экстрагируют три раза эфиром, промывают два раза водой, затем насы1296005

3 щенным раствором хлорида натрия, Эфирные фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 51 r масла темно-каштанового цвета. Его очищают методом хроматографии на 1500 г силикагеля, колонна в толуоле и в качестве элюента применяют смесь толуол-эфир (9-1 по объему), Получают

41,6 г чистого продукта в виде масла )p красного цвета, Выход 79 .

ЯМР-спектр продукта: 2Н между

1,7 и 2,2 м,д. (М, -СН СН СН ОН), 1Н 2,4 м.д. (S -ОН); 2Н 2,8 м,д, (Т, J=7 Гц, CN-С Н; -СН -СН -); 2Н 15

3,6 м.д. (Т, J=6 Гц, -СН -СН -ОН);

2Н 7,3 м,д. (D, J=9 Гц, Н орто CH );

2Н 7,6 м.д. (D, J=9 Гц, Н орта CN) г) SR 41323.

Растворяют 41 r полученного в (в) gp продукта в 150 мл 95 -ного спирта, добавляют 15 r едкого натра, затем нагревают с рефлюксом в течение

17 ч при перемешивании, После охлаждения выпаривают досуха при пони- 25 женном давлении, остаток растворяют в воде и подкисляют концентрированной соляной кислотой приблизительно до рН=I, Экстрагируют два раза эфиром, промывают два раза водой, затем на- 3р сыщенным раствором хлорида натрия, После этого эфирные фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают желтые кристаллы, которые лерекристаглизуют из смеси эфир-гексан, Получают 33,7 r порошка кремового цвета, Т. пл, 138-141 C, Пример 2. Этил-4-(3 †оксипропил)бензоат. 40

Растворяют 13,5 r полученного ранее продукта (SR 41945) в 200 мл абсолютного этанола и приливают по каплям при перемешивании 6 мл тионилхлорида, Когда температура реакцион- ной смеси достигает температуры окружающей среды, нагревают с рефлюксом в течение 6 ч при перемешивании, затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды, Растворители вы пари в ают при по ниженном давл енин, потом экстрагируют три раза эфиром, промывают два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, два раза водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, Потом эфирные фазы сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, 4

Получают 15,43 r вещества, соответствующего ожидаемому продукту, которое характеризуется следующим спектром ЯМР: ЗН 1,3 м.д. (Т,3=7 Гц, -СО -СН -СН ); ЗН между 1,5 и2,2м.д. (массивный, ОН-СНд-СН -CH<); 2Н

2,7 м.д. (Т, 3=7 Pq ОН-СН -СН—

-СН -С Н ); 2Н 3,6 м,д. (Т,3=6 Гц, ОН-CH -СН -CH -); 2Н 4,3 м,д, (О, J=7 Гц, -СО -СН, -СНз); 2Н 7,2 м,д, (D, J=9 Гц, Н орто СН ); 2Н 7,9 м.д. (D, J=9,Гц, Н орто СО ).

Пример 3. 4-(2-Оксибутил) бензойная кислота. а) I-Фенилбутан-2-ол.

К 2,92 r магниевой стружки приливают в атмосфере азота по каплям со скоростью, достаточной для поддержания слабого рефлюкса, раствор 7,5мл этилбролп да в 50 мл безводного эфира, Перемешивают, все еще в атмосфере азота, в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем приливают по каплям 9,4 мл фенилацетальдегида и оставляют при перемешивании в течение 2 ч при температуре окружающей среды.

Затем разлагают действием 200 мл

20 -ного хлорида аммония, охлажденного до О С, и экстрагируют три раза эфиром. После трехкратной промывки водой эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 12,2 r масла бледно-желтого цвета, б) 4-(2-оксибутил) бензойная кислота, Затем по способам, описанным в. примере l, получают ки слоту, которую перекристаллизуют из смеси эфиргексан. Т, пл. 103-106 С, Пример 4. Этил-4(2-оксибу тил) б е нз о ат.

Этот продукт получен из кислоты, полученной по примеру 3, и характеризуется следующим спектром SIMP: ЗН

0,9 м.д. (Т, 7=7 Гц, СНз-СН -СН(ОН)-СН -); 6Н между 1,1 и 1,7 м.д. (массивный СН вЂ” СН -СН(ОН)-СО -СН— з 2 ?.

-СН ); 2Н между 2,6 и 2,9 м.д, (M, СН(ОН)-СН -С Н -); !Н между 3,5 и

3,9 м,д. (И, -СН -СН(ОН)-СН ); 2Н

4, 3 м. д. (О, J=7 Гц -СО, -СЙ -СН );

2Н 7,3 м.д. (D, J 9 Гц, Н орто Ckl );

2Н 8 м,д. (D, 1=9 Гц орто СО ), Пример 5. 4-(4-Оксибутилокси) бензойная кислота, a) 1-(4-Нитрофенокси)-4-бромбутан.

1296005

Т аблица 1

Получен согласТ, пл, А — OH

Пола- Х жение

Продукт но примеру

ТХ (СН ) ОН

104-106 С

1 Z8-1 30 С

105-115 С

II II (СН СН(ОН) нс Н Н

0 (СН ) ОН

III II

II — (СН,) ОН

С Н

П вЂ” (СН,СН(СН)- С.,Н„С,Н., тт 0 (Сн) ОН С,Н, 5

К раствору 4-нитрофенола в 275 мп воды добавляют 83 мл 1,4-дибромбутана, потом приливают по каплям при перемешивании 49,5 мл 10 н, раствора едкого натра, Нагревают с рефлюксом при перемешивании в течение 24 ч.

После охлаждения экстр агируют три раза эфиром, промывают шесть раэ 1 н. раствором едкого натра и три раза водой, Эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, нерастворимый остаток отфильтровывают.

Фильтрат выпаривают досуха и остаток отгоняют в вакууме (0,05 мм рт. ст.). После растирания в гексане получают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают в гексане и сушат в вакуум-эксикаторе, Получают 75 r пастообразного продукта кремового цвета. Выход 55%, б) 1-(4-Нитрофенокси)-4-ацетилоксибутан, Растворяют 75 г полученного в (а) продукта в 80 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 45 r безводного ацетата натрия, затем нагревают с рефпюксом в течение 15 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды, к которой добавляют 500 мл эфира, и нейтрализуют до рН=7,5 твердым карбонатом натрия, После трехкратной экстракции эфиром и трехкратной промывки- водой эфирны е фазы высушивают н ад сульфатом магния и выпаривают досуха, остаток отгоняют в вакууме, 6

Получают 70 г масла оранжевого цвета, Выход 1007, в) 1-(4-Нитрофенокси)бутан-4-ол.

Растворяют 70 r полученного в (б) продукта в 300 мл метанола, добавляют 30 мл 10 н, раствора едкого натра, затем нагревают с рефлюксом при перемешивании в течение 4 ч, После отгонки метанола остаток растворяют

fp в смеси вода-эфир, экстрагируют три раза эфиром, промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия, Затем эфирные фазы высушивают над сульфатом магния и выпаривают досу15 ха, Образовавшиеся кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакуум-эксикаторе.

Получают 48,8 г кристаллов бледножелтого цвета, Т. пл, 53-55 С, 20 r) 4-(4-Оксибутилокси)бензойная кислота.

По методике, описанной в примере

1, получают затем следующие соединения:

25 4-(4-оксибутилокси)анилин, Т, пл. 56-58 С, 4-(4-оксибутилокси)бензонитрил.

Т, пл. 54-58 С.

4-(4-оксибутилокси)бензойную

30 кислоту. Т. пл, 143-145 С после перекристаллизации из эфира.

Аналогичным способом получают соединения согласно предлагаемому способу, приведенные в табл. 1. Они характеризуются спектром ЯМР или т, пл,, измеренной после перекристаллизации из смеси этанол-гексан, 7 12960

Способ получения и характеристики продуктов табл. 1 следующие.

Соединение I получают согласно примеру 1, Стадия a — - нитрование

5-фенил-1-пентанола. Стадия — восстановление нитропроизводного. Общий выход на этих двух этапах. 38%.

Стадия Б- получение цианопроизводного, выход 68%, Стадия г †. гидролиз нитрила, выход 82Х, 10

Вычислено, Х: С 69,23; Н 7,69, Найдено,X: С 69,28; Н 7,87.

ТСХ: R 0,37 (хлористый метиленэтилацетат-уксусная кислота 48:48:

:4,0 об./об.).

Соединение II получают согласно примеру 3, Стадия а- действие бромистого пропилмагния на фенилацетальдегид; Из 28,8 r фенилацетальдегида получают 37,35 г 1-фенил-2-пентанола, 20 выход 95%. Стадия 8 — нитрование.

Из 39,65 r 1-фенил-2-пентанола получают 31,9 г нитропроизводного„ т.е. выход 64Х. Стадия 6 — каталитическое восстановление 31,8 г нитропроизвод25 ного дают 15,15 r амина производного, выход 56%. Стадия г — получение цианопроизводного, выход 66Х. Из 11,57 r аминопр оиз водно ro получают 8 02 r цианопроизводного, выход 66%. Стадия — гидролиз нитрила, выход 83%, Иэ

8 г нитрила получают 7,28 r кислоты, Вычислено,X: С 69,23; Н 7,69, Найдено,X: С 69,18; Н- 7,90, ТСХ: R 0,45 (хлор оформметанол 35

85: 15 с.б . /о б, ), Соединение Ш получают согласно примеру 5, Стадия а. получение 1-(4-нитрофенокси)-5-бромпентана, Из

69,5 г 4-нитрофенола получают 130 r ожидаемого продукта, выход 90%.. Стадия 8 получение 1- (4-нитрофенокси)-5-ацетоксипентана, !30 г указан- ного бромированного производного да-. ют 88,5 г ацетоксипроизводного, выход 74%. Стадия Ь- 5-(4-нитрофенокси)-1-пентанол. 88,5 г предыдущего производного дают 64,5 r спирта (выход 87%), Стадия г — восстановление нитропроизводного 64,5 r нитропроизводного дают 43 3 r аминопроизводного, выход 77%. Стадия д- получение нитрила, Из 37,05 г указанного производного получают 20,4 г нитрила, выход 52Х, Стадия е — гидролиз нитрила, Из 13 r нитрила получают 9,35 г кислоты, выход 66%, О5 8

Вычислено,%: С 64,29; Н 7,04, Найдено,Х: С 64,49; H 7, 14, ТСХ: R„- О, 30 (хлор оформ: метанол

95:5 об,/аб.), Соединение 1U получают согласно примеру 2, Из 5,2 r кислоты (соединение I) получают 5,17 г этилового сложного эфира, выход 87%.

ЯМР-спектр: 9Н между 1, 1 и 1,9 м.д. (массивный, ОН-СН -(СН ) -СН и СО -СН,-CH.); 2Н 2,6 м.д. (T, J=7 Гц, СН СН С Н ), 2Н 3,6 м.д. (Т, J

=6 Гц, ОН-СН -СН -); 2Н 4,3 м.д. (О, Ет7 Гц, -СО, -СН -СН ); 2Н 7,2 м,д.

{D, J=9 Гц, Н орто СН ); 2Н 8 м.д, (D, Е=9 Гц, Ei орто СО ) .

Соединение U получают согласно примеру 4 ° Из 4,8 г кислоты (при— мер 2) получают 4,29 г сложного этилово го эфира, выход 79% .

ЯМГ-спектр: 1Н между 0,7и 1,7 м.д, (массивный, СН з-СН -СН.-СН(ОН)-СО;—

-СН -СН ); 2Н между 2,6 и 2,9 м.д, (M, -СН(ОН)-CH Ñ Н,.); 1Н между 3,6 и 4 м.д, {М, -СП -СН{ОН)-СН ); 2Н

4,3 м,д, (О, 3=7 Гц, -СО -СН -СН );

2Н 7„3 м.д, (D, J=9 Гц, орто СН );

2Н 8 м.д. (D) J=9 Гц, Н орто СО ).

Соединение Ul получают согласно примеру 5. Из 5,25 г кислоты получают 3,2 г сложного эфира, выход

54%, ЯМР-спектр: 3Н 1,3 м,д, (Т, =7 Гц, -СО -СН -CEE,.); 6Н между 1,4 и,1,9 м.д, (массивный, ОН-СН,-СН„-СН -CH) -СН -О-); 2Н 3,6 м.д. (T, J=6 Гц, -СН -СН -О-С„Н ); 2Н 4 м.д. (Т, J=6 Гц, ОН-СН -СН,-); 2Е1 4,3м.д. (О, .!=7 Гц, СО СН СН ); 2Е1 6,9 м,д. (D, J=9 Гц, П мета СО ); 2Н 8 мд. (D,J=9 1 ц, Н орто СО,) °

Бактерицидная активность продуктов согласно изобретению исследована на различных штаммах следующим методом, Бактериальный инокулят приводят в контакт с испытуемым продуктом в различном разведении в течение определенного времени, По окончании контакта аликвотную часть смеси бактериальная суспензия-продукт помещают на поверхность агаровой культуральйой среды, содержащей вещество, нейтрализующее бактерицидную активность продукта, Оставшаяся бактерицидная концентрация представляет собой минимальную концентрацию продукта, при которой

Таблица 2

МБК, мкг/мл, штамма

Пр одукт

9 129600 не наблюдается больше рост бактерий.

Эту концентрацию выражают в мгк/мл.

Для исследований выбраны следующие бактериальные штаммы: 1 — Escherichia

coli CNCN 54125, 2 — Klebsiella pneumonial capsu1ee R030, 3 — Pseudoтопаз heruginosa CNCM Л22, 4 — Streptococcus faccalis CNCN 5855, 5—

Staphylococcus ацгецз CNCM 53154.

Второй штамм культивируют на среде Worgel Eerguson, остальные на среде Tryptic Soy Agar-Difco (TSA).

После культивирования в течение

24 ч при 3? С собирают выросшие бактерии при помощи стеклянных шариков 15 и 10 мл разбавителя, содержащего 1 г триптона и 8,5 г хлорида натрия в

1000 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию перемешивают, и измеряют спектр офатометром процент 20 пропускания света при 620 нм; штамм

1 - 70% штамм 2 — 80%, штамм 3

70%, штамм 4 — 60%, штамм 5 — 60%, Бактериальный инокулят соответствует суспензии 1/20 этой бактери- 25 альной суспензии.

В пластины с чашечками помещают

Ф подлежащий исследованию продукт с различной степенью разбавления, Эти порции разбавленного продукта приво- 30 дят в контакт с различными бактериальными суспензиями при помаши многоточечного инокулятора типа Steers

После контакта в течение 20 мин аликвотные части переносят с помощью этого инокулятора на поверхность агаровой среды TSA, помещенной в чашке

Петри, содержащей нейтрализатор активности, а именно 20 г луброла W, 2,5 r Theen-80 и 2,5 r тиосульфата 40 натрия в 1000 мл TSA (Difco), Контрольный опыт для определения эффективности нейтрализатора осуществляют для каждого продукта путем ïàìåщения на. поверхность культуральной 45 среды аликвотной части разбавленной порции исследуемого продукта, После сушки соответствующий инокулят помещают на то же место. Контрольный опыт с инокулятом проводят на агаровой 50 среде с нейтрализатором и без нейтрализатора, Отсчет производят после

48-часового инкубационного периода при 3? С.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК), мкг/мл, представлена в табл, 2.

2 3 4 5 6

500 750 250 500 500

III 600 200 400 800 600

Vl 500 800 1000 1000 1000

17 250 100 600 400 100

Эталон 1500 10000 10000 20000 15000 (фенилэтила вый спирт) Результаты показывают, что продукты согласно предложенному способу обладают широким спектром активности по отношению к испытанным бактериальным штаммам, Фунгицидная активность этих продуктов тоже определена по методу последовательных разбавлений на агаровой среде.

Приготовлены маточные растворы различных продуктов при помо:ци

20% †но тетрагликоля, Исходя из этих маточных растворов получена целая гамма разбавленных проб в геометрической прогрессии из расчета 1/2, По

2 мл каждой из этих разбавленных проб распределены в чашках Петри и туда добавлено по 1,8 мл агаровой среды

Sabouraud Dektrose Agar (Difco), Инокулят составлен для дрожжей разбавлением 1/20 культуры, выдержанной в течение 48 ч при 27 С на жидкой среде Sabouraud. Для дерма— тофитов и заражающих грибков инокулят приготовлен методом сбора, при помощи 5 мл жидкой среды Sabouraud, культуры на агаровой среде Sabouraud„

Инокулят помещен на поверхность чашек Петри при помощи многоточечного инокулятора. Отсчет производят после 48 часового периода инкубации при 27 С для дрожжей, после 7 дн. инкубации при 27 С для дерматофитов и после 4 дн, инкубации при 27 С для зар ажающих грибков, Минимальная подавляющая концентрация (МПК), вы11 1296005 раженная в мкг/мл, представляет сож бой наименьшую концентрацию, при ко- л торой не наблюдается рост, В табл. 3 представлены результаты . и фунгицидной активности, полученные 5 т для различных продуктов согласно д изобретению.

Опыты выполнены с 22 штаммами т дрожжей, 18 штаммами дерматофитов и с

8 штаммами заражающих грибков. Pe- fD т зультаты показывают экстремальные r значения, полученные для каждой категории. о

12 е шкале, что и оценку локальной тоерантности.

Исследовано также, оказывают ли родукты согласно изобретению фотооксическое или фотоаплергическое ействие на морских свинок.

Ни один из исследованных продуков не показал плохой толерантности, енсибилизирующего действия либо фоотоксического или фотоаллергическоо действия на морских свинок.

Оценка острой токсичности при ральном введении выполнена на мы3 шах. Это исследование осуществлено

15 на мышах-самцах рода С1 1, полученных от Charles River. Каждая группа состоит из пяти животных весом 24-30 г, содержащихся в одной клетке.

Животным не давали пищу в течение

6 ч перед обработкой, Для каждого исследования продукт, суспендированный в 10Х-ном растворе гуммиарабика, вводили принудительно при помощи пищеводного зонда, 25 Через 4 ч после принудительного введения продукта животные получали пищу и за ними велось наблюдение в течение 14 дн. со дня введения продукта, 30 В течение этого периода отмечают смертность в каждой группе подопытных животных, и там, где это возможно, опр еделяют летальную дозу 50 (DLБО по методу Litchfield u Wilcoxon.

Т аблиц а з ар ажающих грибков

1V 150-750 19-75

I 750 9-75

Vl 200-500 25

III 100-500 50-100

750

750. 200-.500

100-500

Эти результаты показывают, что продукты согласно изобретению обладают. хорошей активностью IIo отношению к исследованным грибкам.

Толерантность продуктов согласно изобретению исследована на морских свинках, )Кивотные выбриты с обеих сторон от средней линии спинки, бритье повторяют каждые два дня, Группы по 6 животных получают на выбритом участке 0,2 мл водного или спиртового раствора продукта согласно изобретению. Если применяют продукт в виде спиртового раствора, контрольной группе животных наносят спирт на одну сторону, Для изучения предварительной толератности обработку производят один раз в день, шесть дней в неделю в течение трех недель. Наблюдают на коже 50 появление эритемы, кожной сыпи или гиперкератоза, интенсивность которых оценивают по определенной шкале, Испытание кожной чувствительности осуществляют на тех же животных пос- 55 ле двухнедельного перерыва. Обработка продолжается одну неделю, она идентична рассмотренной, Оценку производят по тем же критериям и по той

Про- МПК, мкг/мл, для, дукт— др ожжей дерматофитов

Получены следующие результаты, выраженные в мг испытуемого вещества на 1 кг веса животного.

ТЫ DL0 >3000

IV DL О ) 3 000

V1 DL О ) 3 000

Соединения согласно изобретению проявляют уровень активности, представляющий значительный интерес, и они выигрывают при сравнении с активностью важнейших антисептиков, применяемых на практике, Кроме того, продукты согласно изобретению обладают однородной активностью по отношению к различным видам испытанных бактерий. Помимо этого, .они обладают слабой токсичностью, хорошей толерантностью и лишены сенсибилизирующего действия, а также фототоксического или фотоаллергического действия, Следовательно, продукты согласно изобретению могут найти разнообразное применение в качестве антисепти0,400

20

1 г

0,1

До pH=5,8

До 1ОО

II р и м е р 11, Антисептическое жидкое пенистое моющее средство состава, г:

I 0,2

Парафинсульфонат натрия 15

Гидроксид натрия или молочная кислота

Очищенная вода

До рН 5,2

До 100

13 1296005 ков, консервирующих или дезинфициру" ющих средств, и

В частности, они могут быть прик менены в качестве антисептиков или п приготовлении лекарственных препара- г тов, например для лечения импетиго, 5 акне, инфекционных дерматозов, открытых инфекционных язв, закрытых инфекций, как например фурункулы, панариции, импетигинизированная че- fo сотка и т.д. Они смогут также найти применение для профилактических целей, например для подготовки опера" ционного поля, обработки рук хирурга или лечебного персонала. l5

В области ветеринарии продукты согласно изобретению могут быть применены либо как антисептики (например, для профилактики маститов), либо как дезинфицирующие вещества (дезинфекция хлевов, инвентаря...), а также в области сельскохозяйствен- и ного производства продуктов питания. к

Наконец, хорошая толерантность п и слабая токсичность позволяют при- 25 к менять их в качестве консервирующих веществ не только в области фармацевтики и косметологии, но также и в области сельскохозяйственного производства продуктов питания, 30

Различные галеновые составы продуктов согласно изобретению могут быть получены в зависимости от выбранного применения.

Пример б, Антисептический спир" товый раствор I О 5 г

Алкилдиметилкарбоксиметиламин (30%-ный ж раствор) 0,5 г 0 т

Конденсат этиленоксида и пропиленгликоля L62

Молочная кислота или гидроксид натрия До рН 6,5

Этиловый спирт 70 С До 100 r

Пример 7. Продукт согласно изобретению может быть применен в качестве консервирующего вещества при производстве шампуни следующего состава, г:

Пальмитат калия и аминокислоты 20

Алкил сульфаты натрия 2

Диэтаноламид копры )

Ланолил аце т ат О, 200

II 0,150

Гидроксид натрия До рН 7

Очищенная вода по 1ОО

14

Пример 8. Продукт согласно зобретению может быть применен в ачестве консервирующего вещества в роизводстве кр ема-эмульсии следующео состава, г:

Густое ваэелиновое масло б

Смесь цетостеарино" вого спирта и оксиметилированно го цетостеаринового спирта 9

Безводный однонатриевый фосфат О, 300

Двунатриевый тетрацемат 0,010

Вазелин 15

jI О, 100

Фосфорная кислота До рН 4,5

Очищенная вода До 100

Пример 9 ° Продукт согласно эобретению может быть применен в ачестве консервирующего вещества ри производстве косметического рема следующего состава, г;

Коллаген 0,500

Карбоксиполиметилен 934

Гидрированный ланолин

Пергидроскален

Монопальмитат полиоксиметилированного сорбита 2

1V 0 150

Молочная кислота или гидроксид натрия До 6,5

Очищенная вода До 100

Пример 10 ° Антисептическое идкое пенистое моющее средство сосава, г:

VI 0,3

Алкилдиметилкарбоксиметиламин (30K-ный раствор) il5

Двунатриевый тетрацемат

Пропилеи гликоль

Гидроксид натрия

Очищенная вода

15 129

Пример 12. Дезинфицирующее средство для инертных поверхностей состава, r, IV 0,5

Додецилдиметилкарбоксидиметил амин 20

Двунатриевый тетрацемат 2

Молочная кислота До рН 3,5

Очищенная вода До 100

6005 16

Х вЂ” атом кислорода или прямая связь

R — Н или низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

NP> X — А — ОН

Формула изобретения

Составитель Е, Уткина

Редактор В, Данко Техред Л. Олейник Корректор Н, Король

Заказ 630/63 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензойной кислоты общей формулы

О

II

ВОС-©-Х-А-ОН где А — прямая или разветвленная алкильная цепь, содержащая

5 атомов углерода; где Х и А имеют вышеуказанные эначе10 ни я, подвергают каталитическому гидрированию в метаноле в присутствии катализатора-палладия на угле, с последующей обработкой полученного производного анилина нитритом натрия в

Р кислой среде при 0-5 С, после чего образовавшееся диаэониевое соединение переводят с помощью цианида меди в соответствующий бенэонитрил, который подвергают щелочному гидролизу, а затем, в случае необходимости, переводят образовавшуюся кислоту в эфир.