Способ получения производных фторметилхинолина

 

Изобретение касается производных фторметилхинолина (ПФХ) общей формулы (1): где R, CFj; СС fF,, ; СС ,; R Н или галоген, С,-С -аг1кил или принимает значения, указанные дпя R, с тем ограничением, что R, и R2 не могут быть одновременно R Н, галоген, С,-С4-алкил; Х-галоген - промежуточных продуктов для получения производных хинолина, активньк против малярии и обладающих болеутолящим действием. Цель - создание способа получения новых ПФХ. Синтез ПФХ ведут фторированием соответству-: ющего производного хинолина, имеющего вместо R и R заместители R и Rj (R аналогичен R,, но R и Rj не могут быть CF), с помощью SbFj- в среде растворителя при температуре (-4) С до комнатной. SbF. используют из расчета количества замещающихся; атомов хлора в производном хинолине, т.е. 0,25-0,38 моль. Кроме SbF может быть использована смесь фторидхлоридов Sb (3+) и Sb (5+) при соотношениях Sb(3+):Sb(5+)1: (1-5) и отношении Cf к F 0,8-3,0. Причем содержание фтора в реагенте в расчете на заменяющиеся атомы галогена составляет 1 , 1-2.8 молярного эквивалента . Также для фторирования может быть использован HF в количестве 2-1U молярных эквивалентов в присутствии SbCfj как катализатора. В способе целесообразно использовать катализатор в расчете на произйодное хинолина в молярном соотношении, равном 1:0,001-3,5. Способ обеспечивает выход ПФК 60-78%. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. (S (О со С СО ;о сл сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) (5D4 С 07 D 215 18 ф ЯМ р ЩГЬ Д Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Б3 Х

„ . R, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3672952/23-04 (22) 09. 12.82 (31) 4003/82 (32) 11. 12. 82 (33) HU (46) 23. 03. 87. Бюл. у. (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Шаламон, Илона Имре и Магдолна Шебештьен (HU) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

N9 513963, кл. С 07 С 19/08, 1976..(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФТОРИЕТИЛХИНОЛИНА (57) Изобретение касается производных фторметилхинолина (ПФХ) общей формулы (1):

rpe R, = CF>, ÑC Р„ССг,Р; CCRC>, R = Н или галоген, С „-Cq -алкил или принимает значения, указанные для R1 с тем ограничением, что R I u R не могут быть одновременно CCf, R = Н, галоген, С,-С4-алкил; Х-галоген— промежуточных продуктов для получения производных хинолина, активных против малярии и обладающих болеутолящим действием. Цель — создание способа получения новых ПФХ. Синтез

ПФХ ведут фторированием соответствующего производного хинолина, имеющего вместо R„ и R заместители R4 и

R (R4 аналогичен R,, íî R4 и R не могут быть СР, ), с помощью SbF в среде растворителя при температуре (-4) С до комнатной. SbF используют из расчета количества замещающихся,: атомов хлора в производном хинолине, т.е. 0,25-0,38 моль. Кроме SbF может быть использована смесь фторидхлоридов Sb (3+) и Sb (5+) при соотношениях Sb(3+ ):Sb(5+ }=1:(1-5) и отношении С f к F0,,8-3,0. Причем содержание фтора в реагенте в расчете на заменяющиеся атомы галогена составляет 1, 1-2.8 молярного эквивалента.Также для фторирования может быть использован HF в количестве 2-10 молярных эквивалентов в присутствии

SbCf как катализатора. В способе целесообразно использовать катализатор в расчете на производное хинолина в молярном соотношении, равном

1:0,001-3,5. Способ обеспечивает выход ПФК 60-78Х. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1299507

Изобретение касается нового способа получения новых производных хинолина, а именно производных фторметилхинолина, которые являются промежуточными для получения производных 5 хинолина, активных против малярии и обладающих болеутолящим действием.

Цель изобретения — новый способ получения новых соединений, являющихся промежуточными в синтезе производных хинолина, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. 2-Фтордихлорметил8-метил-4-хлорхинолин.

К раствору 3,0 г 2-трихлорметил15

8-метил-4-хлорхинолина в 45 мл безо водного дихлорметана при.-5 — 0 С и интенсивном перемешивании прибав-. ляли сначала 1 5 мл пятихлористой сурьмы и затем по каплям 1,0 мл пя20 тифтористой сурьмы. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 4 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение

48 ч. После этого смесь смешивали с б мл охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты, выделившийся осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством охлажденного дихлорметана. Фильтрат, объединенный с примененной для промывки жидкостью, сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали

2, 1 г твердого продукта. После перекристаллизации из гептана получали

1,9 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества, т.пл. котороо го составляла 90-94 С. Выход 68,2Х, Аналогичным способом получали 2- 40 фтордихлорметил-4,6,8-трихлорхинолин, который имел т.пл, 67-72 С.

Пример 2. 2-Хлордифторметил8-метил-4-хлорхинолин.

Смесь 3,6 r трехфтористой сурьмы 45 и 0 5 мп пятихлористой сурьмы нагреУ

О вали при перемешивании до 150 С, перемешивали при указанной температуре в течение 5 мин и затем охлаждали до 115ОС ° .При этой температуре к смеси прибавляли 2,95 г 2-трихлорметил-8-метил-4-хлорхинолина, после чего производили перемешивание в тео чение часа при 110-120 С. Непосредственно после этого реакционную 55 смесь выливали в охлажденную льдом концентрированную соляную кислоту и производили экстрагирование хлороформом. Органическую фазу сушили и упаривали. Полученный после упарива. ния остаток,экстрагировали четыре раза гептаном, используя каждый раз по 50 мл последнего, экстракт фильтровали и упаривапи. В результате по" лузгали 1,95 г маслообразного вещества, которое через некоторое время о закристаллизовывалось ° Т.пл. 46-48 С.

Выход 74,4Х.

Аналогичным способом получали 2хлордифторметил-4,6,8-трихлорхинолин, т.пл. которого составляла 3234 С.

Пример.3. 2-Трифторметил-8метил-4-хлорхинолин.

С полученной в соответствии с примером 2 смесью 3,6 г трехфтористой сурьмы и 0,5 мл пятихлористой сурьмы вводили во взаимодействие

2,33 r 2-трихлорметил-4-хлор-8-метилхинолина. Проводимое при 150—

О

160 С взаимодействие осуществляли в течение 30 мин. После чего реакционную смесь обрабатывали по аналогии с примером 2. В результате получали

1,52 г (78,3 ) продукта в форме окрашенной в желтый цвет жидкости, которую можно подвергнуть очистке с помощью перегонки в вакууме. Т.кип.

155-165 С / 18-22 мм рт.ст.

Аналогичным . способом получали:

Т.пл, С

100, 5102, 5

Пример 4. 2-Трихлорметил-8дифторхлорметил-4-хлорхинолин.

Смесь, состоящую из 2 r. 2,8-бис(трихлорметил)-4-хлорхинолина, 4 мп безводного фтористого водорода и

0 01 мл пятихлористой сурьмы, вводили во взаимодействие в закрытой амО пуле из тефлона при 100 С в течение

48 ч. Затем реакционную смесь выпи2-трифторметил-4,6,8трихлорхинолин

2-трифторметил-4-хлорхинолин 2-трифторметил-6-метил4-хлорхинолин

2-трифторметил-б,8-диметил-4-хлорхинолин

2-трифторметил-4,8-дихлорхинолин

2-трифторметил-б-бром4-хлорхинолин

2-трифторметил-6-фтор4-бромхинолин

2-трифторметил-4,6-дихлорхинолин

71- Т3

33-35

66-68

102-104

58-59

93-95

96-98

3 12 вали в смесь, состоящую из 100 r льда и кислого углекислого натрия, после чего производили экстрагирование хлороформом (3 к 50 мл). Органическую фазу сушили над сернокислым магнием и затем упаривали. Остаток растирали с петролейным эфиром и затем отфильтровывали. Выход 1,65 г.

Т.пл. 71-73 С.

Пример 5. 2-Дихлор-фтор-метил-8-трифторметил-4-хлор-хинолин.

Смесь, состоящую из 1 r 2,8-бис(трихлорметил) — 4-хлорхинолина, 1,5 r трехфтористой сурьмы и 5 мл хлорбензола, нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждали. Смесь встряхивали сначала с 10 мл 107 †н соляной кислоты, затем с 10 мл воды, сушили, фильтровали и упаривали. Полученный остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира. Выход

0,62 r. Т.пл. 69-71 С.

Пример 6. 2-Трихлорметил-8трифторметил-4-хлорхинолин.

3,98 r 2,8-бис-(трихлорметил)—

4-хлорхинолина растворяли в 10 мл дихлорметана. К раствору при комнат— ной температуре и перемешивании прибавляли в течение 2,5 ч по каплям смесь 1 мл пятифтористой сурьмы и

40 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем ее смешивали с 50 мл 107-ной соляной кисло ты. Фазы отделяли друг от друга. Органическую фазу промывали 50 мл воды, сушили над сернокислым натрием и затем упаривали. Полученный после упаривания остаток (4,0 r) экстрагировали три раза горячим гексаном, используя каждый раз по 50 мл последнего, экстракт фильтровали и упаривали. Продукт перекристаллизовыва— ли из 80Х-ного метилового спирта.

Выход 2,1 г. Т.пл. 84-86 С.

II р и м е р 7. 2 — Дифторхлорметил4-хлор-8-трифторметилхинолин.

Смесь, состоящую из 2 г 2,8-бис(трихлорметил)-4-хлорхинолина, 4 мп безводного фтористого водорода и

0,1 мл пятихлористой сурьмы, выдеро живали в течение 40 ч при 150 С, затем выливали ее в смесь, состоящую из 100 r льда и кислого углекислого натрия, после чего три раза производили экстрагирование хлороформом, используя каждый раз по 50 мп пос99507 4

15 8-трифторметил-4-хлорхинолин.

Раствор 11,8 r 2-трихлорметил35

55 леднего. Органическую фазу сушили над сернокислым магнием, а затем отфильтровывали. Полученное вещество (1,2 г) хроматографировали на колонке, заполненной 40 r силикагеля, при применении в качестве элюирующего средства 60 мл циклогексана. В результате упаривания идентичных фракций получали 0,2 г 2-фтордихлорметил-4-хлор-8-трифторметилхинолина и 0,7 r 2-дифторхлорметил-8-трифторметил-4-хлорхинолина. T.ïë.37-39 С.

Пример 8 2-Дифторхлорметил8-трифторметил-4-хлорхинолина в

30 мл абсолютного дихлорметана охлаж— о дали до -5 С.При температуре (-4) (-6) С в течение 40 мин к раствору прибавляли по каплям 1,8 мл пятифтористой сурьмы. Смесь перемешивали при указанной температуре дополнительно в течение 3,5 ч, а затеи смешивали с 30 мл охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты. Органическую фазу промывали.

50 мл воды, затем сушили, фильтровали и упаривали. Остаток (11,1 г) экстрагировали два раза горячим гептаном, используя каждый раз по 100 мл последнего, после чего гептан отгоняли. В виде остатка получали 8,3 г неочищенного 2-дифторхлорметил-8трифторметил-4-хлорхинолина. После перекристаллизации из водного метилового спирта получали 6,8 г продукта. Т.пл. 37-39 С.

Пример 9. 2,8-бис-(Трифторметил) -4 — хлорхинолин.

Смесь, состоящую из 65 г трехфтористой сурьмы и 10 мл пятихлористой сурьмы, перемешивали в течение о

20 мин при 150 С и затем охлаждали о до 60 С. При постоянном охлаждении к реагенту прибавляли 40 г 2,8-бис(трихлорметил) — 4-хлорхинолина. Расо плав перемешивали при 60-70 С в течение 5 мин и затем при интенсивном перемешивании выливали в 200 мл охлажденного четыреххлористого углерода. Галогениды сурьмы отфильтровывали, органическую фазу промывали холодной соляной кислотой, сушили, фильтровали и затем упаривали. Выход

26,2 r. Т.пл. 40 — 42 С.

Пример 10. 2,8-бис-(Трифторметил)-4-хлорхинолин.

12995

100 мл дихлорметана охлаждали до

-10 С. К растворителю прибавляли

20 мл пятифтористой сурьмы и непо средственно после этого при темперао туре от -5 до -10 С по каплям раст- 5 вор 40 r 2,8-бис-(трихлорметил)-4хлорхинолина в 100 мл дихлорметана.

Смесь перемешивали в течение 4 ч.

Затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, после чего смесь смешивали с 700 мл

10Х-ной соляной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 мин, фазы отделяли друг от друга, а водную фаsy экстрагировали еще два раза дихлорметаном, применяя каждый раз по

500 мл последнего. Объединенные органические фазы фильтровали, сушили и затем упаривали. В результате получали 32 г окрашенного в коричневый 20 цвет сиропообразного вещества, которое очищали посредством растворения в 600 мл гексана и фильтрования с активированным углем. Выход 22,6 г.

Т.пл. 42-44 С.

Пример 11. 2,8-бис-(Трифторметил)-4-трихлорхинолин.

В герметично закрывающийся автоклав, снабженный мешалкой и имеющий объем 1 л загружали 398,3 г 2,8-бис(трихлорметил)-4-хлорхинолина и

250 мл безводного фтористого водоро, да, а также 20 мл пятихлористой сурьмы. Реакционную смесь при постоянном перемешивании и отдувке газообразного хлористого водорода нагревали до 170-180 С.

Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 36 ч, затем охлаждали, после чего от нее отгоняли фтористый водород. Полученный остаток распределяли между 1 л дихлорметана и 500 мл раствора углекислого натрия. Органическую фазу два раза промывали водой, применяя каждый раз по 100 мл последней, сушили и затем упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью перегонки в вакууме. Выход 264,6 г ° Т.пл. 454 С, т.кип. 148-152 С/18 мм рт.ст.

Пример 12. 2,8-бис-(Трифторметил)-4-хлорхинолин.

39,83 г (0,01 моль) 2,8-бис(трихлорметил)-4-хлорхинолина раст55 воряли в 70 мл безводного дихлорметана. Раствор при постоянном перео мешивании охлаждали до -5 С. К образовавшейся а спензии при температуре

07 6 от -5 С до 0 С прибавляли по каплям в течение 60 мин 10 мл пятифтористой сурьмы, Смесь при указанной температуре перемешивали дополнительно в течение 2 ч, а затем смешивали с охлажденной льдом концентрированной соляной кислотой. Фазы отделяли друг от друга. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Полученный остаток после упаривания водой сушили и упаривали. После упаривания остаток (30,6 r) подвергали фракционной перегонке в вакууме. Основная фракция перегонялась при 150158 С в вакууме 17-19 мм рт.ст. Дистиллят при стоянии становился твердым. Выход 26.,4 г (88,1 ); Т.пл.4446 С.

Аналогично получали:

2,7-бис-(трифторметил)- T.ïë.354-хлорхинолин -37 С

2,6-бис-(трифторметил)4-хлорхинолин Жидкость

2,5-бис-(трифторметил)4-хлорхинолин Жидкость

2,8-бис-(трифторметил)—

4,5-дихлорхинолин Т.пл. 5254 С

Пример 13. Способом по примеру 6 получали следующие соединения; 2-трихлорметил-4-хлор-6-трио фторметилхинолин (т.пл.46-48 С), 2-трихлорметил-4-хлор-7-трифтормео тилхинолин (т.пл. 70-73 С), 2-три-. хлорметил-4-хлор-5-трифт орметилхиа нолин (т. пл.63-67 С), 2-трихлорметил-4-бром-8-трифторметилхинолин (т.пл.73-75 С).

:В таблице приведены Н-ЯМР данI ные для соединения формулы I,ãäå

Х вЂ” С1,, R - Н. На первом месте после запятой находится все найденное значение отклонения, отнесенное к тетраметилсилану в качестве стандартного вещества.

В таблице приняты сокращения:

S — синглет; Й вЂ” дублет; q — квартет; Ь вЂ” широкий сигнал; I — константа сочетания; верхний индекс (например ) означает число связей, + через которые действует сочетание.

При гетеронуклеарном сочетании индекс справа внизу указывает на сочетание, например F-H.

Формула изобретения

1, Способ получения производных фторметилхинолина общей формулы I:

1299507 4 х

R< принимает значения, указанные для Р,, с тем ограничением, что К и К одновременно не могут

5 представлять собой трифторметильные остатки, подвергают фторированию фторидом сурьмы (V) в среде растворителя при о температуре от -4 С до температуры окружающей среды, фторид сурьмы используют в расчете на заменйющиеся атома хлора производного хинолина общей формулы II в количестве 0,250,38 моля или смесью, состоящей из фторид-хлоридов сурьмы (ТТТ ) и сурьмы (V), при этом соотношение сурьмы (III ) к сурьме (V) составляет 1:1

1:5, соотношение фтора к хлору сосставляет 0,8-3,0, содержание фтора в реагенте, в расчете на заменяющиеся атомы галогенов, составляет 1,12,8 молярного эквивалента, или фтористым водородом в количестве 2—

10 молярных эквивалентов в присутствии хлорида сурьмы в качестве катализатора.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что катализатор в расчете на производное хинолина общей формулы II применяют в молярном . соотношении 0,001-3,5.

1 где R трифторметильный остаток, хлордифторметильный остаток, дихлорфторметильный остаток или трихлорметильный остаток; атом водорода или галогена, алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или принимает значения, указанные для R, с тем- ограничением, что К, и R не могут одновременно представлять собой трихлорметильные остатки; атом водорода, атом галогена или алкил с 1-4 атомами

R т

9 углерода;

Х вЂ” атом галогена, отличающийся тем, что производное хинолина общей формулы II

Йч где R и Х имеет указанные значеэ ния

Н 5СН СР 8,09 d (I 7,6 Гц; 1Н) SH; 7,77 S (1H) ЗН; 7,68 dd (I 7,6 Гц; I 7,6 Гц; 1Н) 7Н; 7,52 d (Ь) (I 7,6 Гц;

1Н) 6Н; 3,05 S (ЗН) Ме (5) СР 8,55 S (Ь) (1Н); 8Н; 8,41 d (I 8,5 Гц; 1Н) 5Н, 7 92 S (1Н) ЗН; 7 91 d (Ь) (I 8 5 Гц; 1Н) 6Н;

7СН

8,47 dd (Тз 8,5 Гц; I 1,5 Гц, 1Н), 5Н; 8,21 dd (Ь)

7в5 Гц I 1ь5 Гц; 1Н) 7Н 7э90 S (1Н) 3Н

7,81 dd (I 8,5 Гц; I 7,5 Гц, 1Н) 6Н

8 62 dd (Тз 8 5 Гц. I 1,5 Гц; 1Н) 5Н; 8,50 S (1H)

ЗН; 8,37 dd (I 7,5 Гц; I 1,5 Гц; 1Н) 7Н; 8,05 dd (Тз 7 5 Гц. Тз 8 5 Гц, 1Н) 6Н

CFþ

8СР

0С F Н

СС1Р 862 dd (b) (I 8 5 Гц; I 1 5 Гц; 1Н) ЗН; 842 dd

q (I 7 5 Гц, I 1 5 Гц; I 0 7 Гц, 1Н) 7Н, 8,25 dd (IF 0,73 Гц, 1Н) ЗЙ; 8,05 dd q (I 7,3 «Гц;

Тз 7,5 Гц; I 0,7 Гц) 6Н

8СР

6Cf 8С1 CCfqF 8,16 d (Т 7,5 Гц; 1Н) 5Н, 8,05 d (Т„„1 Гц,. 1Н), ЗН, 7,93 d I 7,5 Гц, 1H) 7Н 0

Продолжение таблицы

1299507

8С(CCtF 8,14 d (I 2,0 Гц, 1Н) ЗН; 7,91 d (I 2 Гц, 1Н) 7Н;

789 S (Ь) (tH) 3H

6Cf

8СН СС Р 8,10 d (Ь) (I 8,0 Гц; 1Н) 5Н, 7,80 S (1Н) ЗН, 7,70 (b) (Iç 8,0 Гц; 11Н);,7Н, 7,60 dd (Хз 8,0 Гц;

Р 8,0 Гц; 1Н) 6Н; 2,80 S (ЗН) S метил

SIMP снят в CDCf

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Сердюкова, Корректор M.Ñàìáaðñêàÿ

Редактор И. Шулла

Заказ 905/63 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4