Патент ссср 135086
Класс 129 1oi № 135086
СССР и
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Подписная группа Л3 52
И. Л. Кнунянц, О. В. Кильдишева, К. И. К4рпавичус, Н. Е. Голубева, и Д. П Дельцова
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ, Х вЂ” АЦИЛИРОВАННЫХ
ПЕПТИДОВ И N — АЦИЛАМИНОКИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ
ДИ вЂ” (2 — ХЛ ОРЭТИЛ) — АМ И НОГРУП ПУ
Заявлено 5 мая 1960 г. за Кв 653412/31 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Опубликовано в «Бюллетене изобретений» Ко 8 за 196! г.
Известны эфиры пептидов содержашие остатки n- — ди — (2 — «лорэтил) аминофенилуксусной,; (n — ди — (2 — хлорэтил) — а мино)-фенилмасляной кислот, а также сарколизина. Однако нерастворимость этих соединений в воде затрудняет их применение при лечении опухолей.
Предлагаемый способ получения пептидов и N — ацилированных аминокислот, содержащих 2 — хлорэтиламиногруппу, заключается в том, что соответствующие бензиловые эфиры пептидов, Х вЂ” ацилированных пептидов или Х вЂ” ациламинокислот подвергают гидрированию в присутствии палладиевой черни как катализатора.
Синтезированный ряд препаратов подобного рода показал сильное терапевтическое действие и хорошую растворимость в бикарбонате натрия, что обеспечивает экономию и удобство применения.
Для осуществления способа бензиловый эфир пептидов, М вЂ” ацилированных пептидов или Х вЂ” ациламинокислот в метиловом (этиловом) спирте встряхивают в присутствии палладиевой черни до прекращения поглошения водорода, затем катализатор отфильтровывают, а фпльграт упаривают в вакууме. Остаток в зависимости оТ природы получаемого соединения обрабатывают и очищают известными приемами.
П р и мер 1. 2,16 а (0,004 моля) дихлоргидрата 1д1 — сарколизил—
131 — валина бензилового эфира, 0,2 г палладиевой черни в 45 игл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода, Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. к остатку прибавляют абсолютный эфир, выпавший осадок отфильтровывают.
Получают 1,5 г дихлоргидрата И вЂ” сарколизил — И вЂ” валина, т. пл. 120 с интенсивным разложением и покраснением. Полученные 1,5 г вещества № 135086 растворяют в 5 мл этилового спирта и обрабатывают раствором диэтиламина в этиловом спирте (0,46 г в 5 мл спирта). Свободное основание пептида выделяют добавлением абсолютного эфира. После трех кристаллизаций из этилацетата получают 0,5 г И вЂ” сарколизил — Р1 †вали с т. пл. 225 .
Пример 2. 4,25 г (0,008 моля) N — формил — DL — сарколизил — И— валина бензилового эфира. 0,15 г палладиевой черни в 45 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают до небольшого объема в вакууме, осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этилового спирта получают 3 г N- — формил — И.— сарколизил — И вЂ” валина с т. пл. 202 — 203 . Выход 86%.
Пример 3. 1,46 г (0,003 моля) N — ацетил — DL — сарколизил—
Р1 — валина бензилового эфира, 0,05 г палладиевой черни в 30 лл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода.
Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток оставляют в рефрижераторе до начала кристаллизации. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Получают 0,95 г
N — ацетил — И вЂ” сарколизил — Р1 — валина с т. пл. 158 — 159 . Выход 78 5%.
Пример 4. 4,65 г (0,01 моля) N — n — ди — (2 — хлорэтил)-аминофенацетил — Р1 — валина бензилового эфира, 0,1 г палладиевой черни в
50 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют абсолютный эфир, выпавший осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из бензола. Получают 3,05 г
Х вЂ” и — ди — (2 — хлорэтил)-аминофенацетил — И вЂ” валина с т. пл. 120,5—
121" Выход 83,5 .
Пример 5. 8,1 г (0,013 моля) бензилового эфира z N — и — ди— — (2 — хлорэтил) -аминофенацетил — E — М вЂ” карбобензокси — И вЂ” лизина, 0,25 г палладиевой черни в 100 мл метилового спирта, 5 лл ледяной уксусной кислоты встряхивают до прекращения поглощения водорода.
Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме, остаток оставляют в рефрижераторе до начала кристаллизации. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 3,46 г — 66,0% Пример 6. 8,1 г (0,015 моля) N — (n — ди — (2 — хлорэтил) амино— — фенил) бутирил — И вЂ” фенилаланина бензилового эфира, 0,25 г палладиевой черни в 70 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в 20 ял этилацетата и осаждают гексаном. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 5,5 г N — (п — ди — (2 — хлорэтил) амино — -— ! фенил) — бутирил — Р1 —.фенилаланина с т. пл. 99 — 101 . Выход 82%. Пример 7. 6,25 г (0,013 моля) N — (а — ди — (2 — хлорэтил) амино— ;.— фенил бутирил — И вЂ” валина бензилового эфира, 0,2 г палладиевой черни в 50 мл 95%-ного этилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода, катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл этилацетата, сушат пад сульфатом магния и переосаждают добавлением гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 3,95 г — 77,5% N — ".и — ди — (2 — хлорэтнл) амино —; — фенил1 бутирил — И вЂ” валина с т. пл. 110 — 111 . № 135086 Преду1е i 0зобретения Текред А. Л. Резник Редактор А. К. Лейкина Корректор Ю, Федулова Поди к печ. 18.!Х-61 г :Зак. 9087 Формат бум. 70X1081/<6 Тираж 550 ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, М. Черкасский пер. д. 2/. Объем О,иб зд. л. Цена 5 коп. Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14. Способ получения пептидов, N — ацилированных пептидов и N †ациламинокислот, содержащих ди — (2 — хлорэтил) аминогруппу, о т л и ч ающи и с я тем, что для удаления бензильной группы соответствующие бензиловые эфиры пептидов, N — ацилированных пептидов, или N — ациламинокислот гидрируют в присутствии палладиевого катализатора.
