Изобретение касается производных лактамов, в частности Н-ди-(н-пропил )ацетшшактамов общей формулы Г: СН5-СН,-(СН ) -C(0)-N-C(0)- -CH(CHg-CHg-CH) , где la) ; 1б) 1в) , проявляющие нейро тропное и антигипоксическое действие и. ослабляюпдае проявление алкогольной абстиненции и могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с широким спектром действия указанных свойств среди производных лактамав получены новые соединения 1а - 1в. Синтез ведут соответственно из пирролидона- 2, пиперидона-2 или гексагидроазепинона-2 и хлорангидрида ди-(н-пропил)-уксусной кислоты в среде ароматического углеводорода - толуола . Выход, %; т,кип. С/2 ммрт.ст.; п|° : 1а) 99,5; 111-112; 1,4701; 16) 82,2; 119-120; 1,4764; 1в) 70,0; 133-134; 1,4770. Анализ испытаний соединений 1а - 1в показьшает, что они проявляют нейтропное действие на зффекты барбитуратов этанола, а также антигипоксическую активность лучше пирацетама и вольпроата каль- luw.Токсичность соединений 1а - 1в составляет 3,44 ммоль/кгживого веса. 7 табл. с $ (Л 00 00 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51)5 С 07 D 207/27; 211/76;

223/10 А 61 К 31/39

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46) 30.05.90. Бюл. I(- 20 (21) 3913630/23-04 (22) 13.05.85 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии AMH СССР (72) P.Ó. Островская, С.С. Трофимов, Ю.В. Буров, A.М. Лихошерстов, P.ß. Попода, А.П. Сколдинов, Гельмут

Вундерлих, Лотар Ценкер, Дитер Ломан, Ренч Бартч,. Иохим Шмидт (DD), Г.И. Ковалев и К.С. Раевский (53) 547.745.824.891.2(088.8) (56) Godin J., Heiner L., Mark J., Mandel J. Effect of di-n-propylacetate, an anticonvulsant compaund on

САВА metabolism. J. Neurochem., 1969, v. 16, р. 869-873.

Машковский М.Д., Рощина Л.Ф., Полежаева А.И. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама. Фармакология и токсикология, 1977, М 6, с. 676-684. (54) N-ДИ- (н-ПРОПИЛ) АЦЕТИЛЛАКТАМЫ, ОБЛАДАКМЦИЕ НЕЙРОТРОПНЫМ И АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И ОСЛАБЛЯЮЩИЕ

ПРОЯВЛЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ АБСТИНЕНЦИИ (57) Изобретение касается производных лактамов, в частности N-ди-(н-пропил)ацетиллактамов общей формулы I: СН -СН вЂ (СН g -С(0)"N-С(0)вЂ”

-СН(СН -СНд-СН ), где la) n=l; lб) и 2; lв) п3, йроявляющие нейротропное и антигипоксическое действие H ослабляющие проявление алкогольной абстиненции и могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с широким спектром действия указанных свойств среди производных лактамов получены новые соединения

1а вЂ” lв. Синтез ведут соответственно из пирролидона-2, пиперидона-2 ипи гексагидроазепинона-2 и хлорангидрида ди-(н-пропил)-уксусной кислоты в среде ароматического углеводорода вЂ” толтола. Вьсаад, Е; т.кил. С/2 асара.ст., Q) и,, : !а) 99,5; 111-112; 1,4701;

lб) 82,2; 119-120; 1,4764; Is) 70,0; С

133-134; 1,4770. Анализ испытаний соединений la - Iв показывает, что Я они проявляют нейтропное действие на эффекты барбитуратов этанола, а

I также антигипоксическую активность лучше пирацетама и вольпроата кальция.Токсичность соединений 1а - ls составляет 3,44 ммоль/кг живого веса.

7 табл, 87 2 воженого раствора поташа и водой (2<50 мл). Бензальный раствор высушивают сульфатам магния, осушитель отфильтровывают, бензол отгоняют, Маслообраэный остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. !

11-ll2 C/2 мм рт.ст. Выход Н-ди-(нпропил)ацетилпнрролидона-2 34 г (80,5X), n + 1,4701, Пример 3. N-Ди- (и-пропил)ацетилпирролидон-2 (la).

К суспензии 17 г (0 2 моль) пир" ролндона-2, 42 г тонкоиэмельченного углекислого калия в 100 мл толуола при перемешивании прибавляют по каплям 32,5 г (0,2 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 ч. После охлаждения добавляют 400 мл воды, толуольный раствор отделяют и высушивают хлористым кальцием. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 111вЂ - 112 С/

/2 мм рт.ст. Выход 42 r (99,5Ц, и 1,4701.

П р. и м е р 4. N-Ди-(н-пропил)ацетилпирралидон-2 (la).

К раствору этилата натрия, полученному растворением 2,5 г (0,1 моль) натрия в 50 мл абсолютного спирта, прибавляют 200 мл толуола и 8,5 r (О,l моль) пирролидона-2. Смесь спирта и толуола отгоняют до тех пор, пока температура дистиллята не достигнет 109-llO C. К охлажденному остатку при перемешивании прибавляют по каплям 18 г (0,11 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кисло" ты, выдерживают при комнатной температуре и перемешивании 1 ч и нагревают до температуры кипения. После охлаждения отфильтровывают осадок хлористого натрия и фильтрат перерабатывают по методу, описанному в примере 1. Выход целевого продукта

17,3 r (82X).

Ю 1 13008

Предлагаются новые химические соединения, а именно N-ди-(и- пропил)ацетйллактамы общей формулы

0 = C CH(CH3CHzCH3)2 i0 где и 1, 2 или 3, ! .м которые Йроявляют нейротропное и антигипоксическое действие и ослабляют проявление алкогольной абстиненции.

Целью. изобретения является поиск в ряду лактамов новых соединений, обладающих широким спектром нейротропного действия, выраженным антигипоксическим эффектом и ослаблянжри проявление алкогольной абстиненции.

П р и м ер 1. N-Ди-(н-пропил)ацетилпирролндон-2 (la).

Раствор 8,5 r (О,l моль) пирролидона-2 и 16,3 г хлорангидрида ди-(нпропил)уксусной кислоты в 100 мл я5 толуола кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения раствор отделяют от темно-коричневого масла декантацией. Толуольный раствор промывают 10%-ным водным раствором поташа, два раза водой и высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 150-157 С/!О мм рт.ст. Выход Я-ди-(н-пропил)ацетилпирролидона35

-2 14 г (67 ), п> 1,4705.

Найдено, : С 68,32; 67,95 Н 9,94

10,17; N 6,55; 6,44 °

С, Н, ХО 40

Вычислено, %: С 68,21; Н 10,02; N 6 63

II р и и е р 2, 11-Ди-(н-пропил)ацетилпирролидон-2 (la).

К раствору 17 r (0,2 моль) пирролидона-2 в 200 яп сухого бензола при45 бавляют раствор 32,5 r (0,2 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты в 50 мл бензола. К смеси при ,перемешивании и охлаждении холодной водой прибавляют по каплям раствор 50

20,2 r (0,2 моль) тризтиламина в

50 мл бенэапа в течение 15 мин. Реакционную массу выдерживают при пере- . мешивании и при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при кипении 5 бенэола в течение 2 ч. После охлаждения добавляют 1()О мл воды, органический слой отделяют, промывают водой (2 50 мл),затем 50 мл 5 -ного

Пример 5. N-Ди-(н-пропил)ацетилпиперидон-2 (lб).

Смесь 9,9 r (0,1 моль) пиперидона-2 и 16,3 r (0,1 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты в 30 ип толуола нагревают при кипении с обратным холодильником !2 ч.

После охлаждения раствор отделяют от темно-коричневого густого масла, толуол отгоняют и остаток перегоняют

3 1 3(И18

Н В 3КУУИЕ, С»t)HPЛЯ фРЛК1П1Ю Г Т ° КИП .

119-120 С/2 мм рт,ст, Выход !1-ди-(It-пропил)лцетилпипер31донл-2 17,2 г (76,47.), n l, 765.

Найдено, 7: С 69,14; 69,22;

Н 10,30; 10,47; N 6,44, 6,43.

Вычислено, 7.: С 69,29; Н 10,29;

N 6,22.

Пример 6. N-Ди-(н-пропил)а13е-.!О тилпиперидон-2 (!б).

К раствору l9 8 r (0,2 моль) пиперидона-2 н 200 мл толуола прибавляют раствор 32,5 г (0,2 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил) уксусной f5 кислоты в 50 мл толуола. К полученной смеси при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавляют по каплям раствор 20,2 г (0,2 моль) три этиламина в 50 мл толуола. Реакционную массу выдерживают при перемешина- . нии при комнатной температуре 0 5 ч, а затем при нагревании на кипящей водяной бане в течение 2 ч. После переработки реакционной массы так же, 25 как в опыте 5, и перегонки в вакууме получают 37 г (82,2X) N-ди-(н-пропил)ацетилпиперидона-2 с т.кип. 119120 С/2 мм рт.ст., 33 1,4764.

П р и м О р 7. N-ди-(н-пропил)аце- 30 тилгексагидроазе»инон-2 (lв). теста, позволяющего моделировать нарушения моторного контроля при алкогольной абстиненции, использовали введение ацетлльдегида, Для оценки аитцгипоксического эффекта предллглемь1х соединений ныполне»ы эксперимепть1 цл двух моделях гипоксических состояний: гинобарическля (блроклмера); нормоблрическая (гермоклмерл) ф рмы гипоксии. На перво33 модели исс3п.повали влияние препаратов нл процент выживания животII Il иых, подвергшихся подъему в барокамере на высоту. 10 тыс. метров, на модели гермоклмеры определяли максимлль1311е сроки жизни животных.

В условиях гермоклмеры опредеЛяли также влияние изучаемых препаратов нл оснонной биохимический показатель гипоксии вЂ” уровень лактата, пирувата и их соотношение н мозговой ткани (опыты на мышах).

В опытах на крысах (несом 180- .

220 r) определяли влияние предлагаемых соединений на содержание в мозговой ткани гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глютамлта, аспартата.

По всем перечисленным тестам наряду с предлагаемь1ми соединениями исследовали также »ирлцетам и валь-. проат кальция, Результаты флрмлкологического изучения предлагаемых соединений приведены в табл. 1-7.

Формула из Обретения

N-Ди-(н-пропил)лцетилллктлмы общей формулы

Раствор !1,3 г (0,1 моль) гексагидролзепинона-2 (капролактама), 16,3 r (0,1 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты в 25 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение !2 ч. После охлаждевЂ” ния раствор отделяют от темно-коричневого масла декантацией. Толуольный 40 раствор промывают 57.-ным водным раствором поташа, а затеи водой. Толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 133134 С/2 мм рт.ст. Выход 17 г (70X)у 45 и 1,4770. е

Найдено, 7: С 70,29; 70,63;

Н 10,82; 10,89; N 5,92; 5,91.

Вычислено, 7.: С 70,25; Н 10 53 5!!

N 5,85.

Нейротро» 1ую активность предлагаемых соединений изучали в острых опытах на белых мышах весом 18-22 г и оценивали ее по следующим показателям: токсичность и общее действие; спонтанная двигательная активность; двигательная активность, стимулируе87 4 ил я фенам»1 11 »1»1;3»омОрф»11ом; к О< рдицлцця дни,ье»ий »О тесту 11р;3111;31 щего ся стержня; эффект»ри млкс13мл111 О электрошоке; влияние нл эффект тиоцентллл нлтрия н субплркотической дозе;- влияние нл эффект нлркотичесной дОзы тио»ентллл 13лтрия °

Д1! я 0 13 е J t Ji t t д få Й с т в и я и 3 JT Y I л е мь1х веществ»л эффект этлнолл исследонлли: потенциронл»ие подпороговой дозы . эта»олл; проло»1»ронание наркотической дозы. Сопоставление данных о влиянии нл эффекты барбитуратов и этлнолл дан13.11о возможность судить .о неспецифическом влиянии препарата на систему окисления ксенобиотиков в . печени или Об излII »еHHH чунствителb ности мозгл к этлнолч. В качестве 2)n

1 о с- си(сй,сБ снь )г

1001 500 мг/кг 96Х 40 нг/xt 1003 35 нг/кг 1003 25 мг/кг 1053 25 мг/кг 1023

1000 мг/xa 9П 100 мг/кг 513 100 нг/кг 983 -50 ыг/кг 783 50 и» /кг 723

Слонтанмая дв»гателъная актнвФ ность

200 w /xt 303 150 w /xã 403 100 нг/кг 50Х

2803 300 мг/xt 2903 40 мг/кг 3203 35 нг/xt 3303 25 w /xt 1603

100 нг/кг SOZ

25 ыг/кг 1703

2IO (! 89-233) 2840 (2469-3266) 390 (336-45 2) 180 (152-214) 205 (183 229) Вракам щнпся стераень .(3Д ) До 8000 мг/кг 310 !75 нет эффекта (294-350) (!54"197) 275

I58

Макснмальный электрон ох (эд, )" " (2!11-313) (133-186) 19t2 I l4>6i4 (8S w /кг) (75 нг/кг) l5,621>9 (50 нг/xr) 16„723>8 (55 мг/»сг) 4,3tO 7 (300 нг/кг) Пролон- 4,5 гировзние t0 ° 4 натрия тиопента лв (30 нг/кг, в/в)

Потенцн» О/б рова»не натрия тнопен тела (12 нг/

/кг

О/6

6/6

O/6

О/6

0/6 (600 нг/кг) (86 нг/кг) (75 нк/кг) (55 нг/кг) (50 мг/кг) O/6

О/6

О/6 (150 нгlкг)

750 мгlкг (I I0 нг/кг) 550 иг/хг (!00 мг/кг) 8000 мг/кг 860 нг/кг

To» c!»>»ность суточная (503) 520 мг/кг Приведен!л средние данные по двигательной активности группы нз 1О >ее»ей! регистрация в течение

15 ннн иа нвогоканалъион регистраторе OIITOSAPHMEKC. Показатели контрольной группы (ньппн> каторын ввод»ли 0,9Х яый хлорнстый натрий), прина»ы sa IOOZ. В зтем н последукщнх экспериментах изучаемые вещества ввод»ли внутрнбрмпв»нно за 30 мин до регистра»п»н> начиная с доз, составляпщнх I/20 от токсической>и впав - до четкого депреннру»щяего эффекта (кроне пирецетана, который ме лролвллет общедепреннрунщего действия ttare в высоких дозам), в Критерий »аруиення координации двнаеянй неспособность анвотных удеранваться на вранапппемсл старане э течение 60 с.

° 1 °

Оценка но предотврап»еммм фазм томнческой зкстензни. указана дпнтельноств бокового полоаания в нинутах, приведены данные с дозой зелвлле>п»х веществ составлянж»х 1/10 от токсической.

° >к>>

В числителе количество анвотнык, у которь»х тиопентал петрил вызывает боковое полоаелие, в знаменателе - чмсло анвотнык:в группа., Вещества прнненялм в начальных дозах, состлвллпщих I/10 от токснческоя> à при отсутствии »от@ни»рован»я в дозах, составляющих I/5 от токсической.

Двнгателъная актив ность с тнн)чтн руеиая фене»миан (S нг/кг подкоано) 1300887 б где n=l 2 или 3 обладающие нейротропным и антигипоксическим действием и ослабляющие проявление алкогольной абстиненции.

Та8а»аа 1

Сравнительная нейротропнав активность мнрацетама, вельпроате кальция. -н соединений la fa

500 мг/кг 260Х 100 мг/кг .2803 70 нг/кг 1903 50 нг/кг 1403 50 мг/к 1353

150 w /кг 3503 150 нг/кг 453 100 w /кг 62Х 100 нг/кг 40Z

1300887

Т а б л н ц а 2

"ЛНЯПИЕ ПРЕДЛВГВЕ0а/Х СоЕДННЕННЯ Яв проявление нейротропной вктквности этвнопа (дяв сравнения с натрия тнопекталом) к вцетвльпегндя

Соединение

Тест

Контроль ирвцетам

lв

33 иин

26 мнк

56 мин

57 мин

76,6 мии

67,8 инн

О/6

3/6

О/6

3/6

3/6- 3/6

l6,7 З,В

4,300 7

4,500,4

I9У2,l

14,60 4

l5,6Т! ° 9 (50 мг/кг) (78 иг/кг) (56 мг/кг) (300 иг/xr) (85 мгlкг) О/.6

О/6

3/6

О/6

О/6 (600 мг/кг) (86 мг/кг) (75 мг/кг) (55 иг/кг) (50 мгlкг) 1,5

0,5

0,8

0,3

0,5 (-672) (-26I) (100I) (-80I ) (-672) (-45I) 0 !

Приведены данные с дозаин, в которых преслвгвемые соеднкення вызывают приблизительно двукратное увеличение дпителъности боконого полонения, вызванного этвнолом в наркотнческоЯ дозе.

В числителе вЂ” количество вивотщах0 у кото„-ьсс после введения этаиолв в подпороговой дозе наблюдается угнетение рефлекса переворвчиввния, в знаменателе « об0яее колиЧестао кивотных в группе. Приведены ленные с дозами, в каторъас предлагаемые соединения па- выювют колкчество вивотных с боковыи полохекиеи с О/6 до 3/6. См. табл. 1 ° средняя инте:сивкасть судорог (00o группе нэ вести 0еввей) при оценке по 3-бальной системе, в скобках - ослабление степени судорог в Е к коНтролю.

Таблица 3

Сравнительная активность предлагаемых соединений на наделяя кормобарической (гериоквиера) н гикобарической (барокамера) гипоксин

Соединение вальпр кальция

Тест онтр етаи

20+1, 1 мни

У велкч ение длительности ямз»

/ ни в гермоквиере

332

Скнкение летальности в барокамере" нет эффекта

Приведены дозы, в которых квлдое изучаемое вецество увеличивает ллителъность киэни в гериоквиере (C з исходное 8 обЛ) ка 50I по сравнению с контролем (с 20 1,1 мни до 30тl ° 8 мии) ° приведены дозы, в которь0к данное веаество увеличивает вдвое (до 66I по

Ф! ° 0 сравнению с контролеи, равньв0 331) процент вивотиык, воокиввих после аодъемя нв высоту 10000 и (скорость "подъема 1000 н/мин, экспозиция 15 мин, спуск

3000 мlмик).

Пролонгирование эффекта зтвнола (4800 мг/кг, в/бр) Потенцирование эффекта этанола (3700 мг/кг) Пролокгнроввние натрия тиопентвлв (30 мгlкг, в/в) Потенц. натрия тиопентвлв (!2 мг/кг, в/в) ° 0

Судорокный эффект ацетвлъдегида (250 игlкг, в/бр) * (500 мг/xr) (200 кг/кг) (100 мг/кг) (150 мг/кг) (150 мг/кг) (500 мг/кг) (125 мгlкг) (125 мг/кг) (105 мг/кг) (75 мг/кг) (500 иг/кг) (!00 мгlхг) (75 мг/кг) (200 мгlкг) (200 иг/кг) 000 / 100 / г 04 / !00 / 110 /ю

До 500 мг/кг 320 нг/кг !!О иг/кг !05 нг/кг 105 нг/ar!

300887

)О

Таблица 4

Увеличение под влиянием предлагаемым соединений длительности жизни мыпей в гермокамере и предотвращение накопления гнпоксического избытка лактата в мозговой ткани

Тест

Контроль

Соединение пирацетам вальпроат кальция

200 мг/кг 210 мг/кг 220 мг/кг

Доза (в/бр., 300 мгlкг 154 мг/кг

sa 30 мин) 20 !,2 27+3, I мин

41+б,7

39+4,2 45+4

l 48X

8SX

ll4X!

08Х! б7Х

228Х

3303

I23X

l l SX

181 X

Пирацетам вводили в минимальной эффективной дозе, остальные соединения в дозах, зквимолярных по содержанию вальпроевой кислоты.

Указанные цифры, соответствуют содержанию лактата и пирувата при забое животных через 20 мин, т,в. прн экспозиции в условиях гнпоксни, равной длительности жизни в контроле.

Таблица 5

Сопоставление эффектов вальпроата натрия и И-вальпролоильных производных лактамов на содержание ГАИК в мозге крыс

Соединение

Контроль

Тест альпроат

Iб атрия

Доза (мг/кг, в/бр) 284

197

267

250

l,97+0,10

° » «» ««» «» «»«» «»«

Определение ГАМК и других аминокислот проводили методом электрофорезе на бумаге. Результаты представлены как среднее арифметическое стандартная ошибка среднего, " р с 0,05, "" р 0,01 достоверное отличие от контроля (двусторонний И-критерий

Манна вЂ” Уитни).

Длительность жиз ни в гермокамере

Содержание пиру» вата в мозговой ткани

Содержаwe лактата в мозговой ткани

Концентрация

ГАИК мкмоль/г св. ткани

Х к контролю 100+5

2,25/0, 24 2,43+0, 29 "» ? 54+0, 1 2 "» 2,40+0, I 8 "

114+-1 2 123+12 129+6 122+ 9! 300887!

Таблица 6

Отвосительная актнвность й-вальпролонлпирролндона-2 (1а) н вальлроата кальция

Едбо TIO максимальному электрошоку, ммоль/кг

Д по акснмальому элекрошоку к

Пм

Соотн шение

Активные

ЬП ммоль/кг ивные

ы по мокаоотноше ие акнвных оз ло дозы по барокамере, ммоль/кг актив доэ и гермо мере

ЬПво е, ль/кг арокаме" е н Ь0

6,83

3,55

0,83

4,23

0,4

8,87

0,52

B6JtbItpO ат кальция

1,90

2,78

0 86

6,14

1,96

2,69

5,28 Расчеты молярных доэ проводилн делением эффективных доэ соответствующих веществ (см. табл. 1 и 3) на молекулярный вес> выраженный в мнлнгрвммах. В случае валь-. проата кальция подсчет эффективных молярных доз проводнлн делением на I/2 молекулярного веса. Необходимость такого подсчета следует иэ того, что в вальлроате кальция содержится два остатка вальпроевой кислоты (активный фрагмент молекулы), а также нэ литературных данных о том, что равные весовые количества вальпроата натрия (допакни, м.м. 166,2) и вальпроата кальция (конвульсии, м.м. 326,1/2 м.м.

163) обладают одинаковой физиологической активностью. Приведены дозы, в которых каждое излучаемое вещество увеличивает длительность жизни в гермокамере (О исходное 8 об.Х) на 50Х по сравнению с контролем . (до 30+1,8 мнн) ° и

Приведены дозы, в которых данное вещество увеянчивает вдвое (по сравнению с контролем) процент животных, выжнвщнх после их "подъема" на высоту 10000 м (скорость,, подъейа 1000 м/мнн, экспозиция 15 мнн, спуск 3000 и/мин).

Таблица 7

Эффекты предлагаемых соединений прн их пероральном введении в молярной дозе 2,84 ммоль+ по основным видам активности

Тест

Соединение

Коня роль

Спонтанная двигательная активность"" lOOX

l05X

70Х

Двигательная активность, стимулируемая фенамином (5 мг/кг подкожно)

l 58X 170Х

160Х

260Х

Двигательная активность, стимулируемая àïîìî фином (4 мг/кг

Ф+ подкОжнО) ! 32Х

146Х

120Х

220Х

Продолжение табл. 7

l 300887

Соединение

Контроль

Тест (Зв

lа 16

Мак сималь ный электрошок

277 мг/кг 400 мг/кг 470 мг/кг

Судороги, BbIзванные ацетальдегидом . (250 мг/кг, в/бр) 65%

60%

50%

l 007, Летальность в барокамере """

35%

50%

30%

86%

50%-ная смертельная доза

4500 мг/кг

Данная молярная доза соответствует дпя !

N-вальпролоилпирролидона 600 мг/кг, для

N-вальпролоилпиперидона 640 мг/кг; для

Я-вальпроилгексагидроазепиноиа 680 мг/кг.

Приведены средние данные по горизонтальной двигательной активности группы из 10 мышей, помещенных в регистратор ОПТОВАРИМЕКС.

Контрольная группа вЂ” мыши, которым за 1 ч до начала регистрации вводили 0,2 мл растительного масла; принята за 100%. Изучаемые вещества вводили в концентрации 2,84 моль в 10 мл раствора эа 1 ч до начала регистрации, фенамин и апоморфин вЂ” через 45 мин после заявляемых соединений.

Приведены дозы, в которых каждое из заявляемых соединений уменьшает число смертельных исходов при максимальном электрошоке на 50%.

"Подъем" в барокамере со скоростью 1000 м/мин до высоты 10000 м, экспозиция на этой высоте

15 мин, .спуск 3 мин.

Составитель В. Теренин

Редактор О. Кузнецова Техред A.Êðàâ÷óê Корректор М. Самборская

« Ю . «.»

Заказ 1538 : Тираж 334 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретейий и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

11рс и. водственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4