Способ получения производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основаниями

 

Изобретение касается производных простагландинов, в частности производных 9-фтор-простана общей формулы I (R,-CH-CH-ClI-A-CH---fcH-CHF- -Cn,(--R)-CH-B-W-D-E-R , где R - СН,,ОН; -C(0)-OR,, где R, - Н или С,-С -алкил; или R, C(0)NHR,, где RJ - Н,низший алканоил или С,-С4 алкансульфонильная группа;А - -(СН),- или цис-СН СН; В - транс- У - оксиметилен, который может быть замерден тетрагидропирановой группой, причем ОН-группа может быть в (Х. - или/ -положении; D+E - прямая связь или отдельно D - метилен или этилен, с прямой или разветвленной цепью, который может быть замещен фтором, а Е - прямая связь, кислород или , причем один из R и Ry - Н, а другой - низший алкил; R - свободный ОН, который может быть защищен тетрагидропиранилом; Rj - Н, фенил, низший алкил и в случае, если в группе-С(О)-QR R - Н, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, которые обладают простагландиноподобной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые I. Их синтез ведут из соединений I, где вместо F находится ОН, который превращают сначала в эфирп -толуолсульфокислоты, а затем обрабатывают тетраалкиламмонийфторидом. Имеющиеся в исходном гидроксильные группы защищают тетрагидропиранилом, Этерифицированные карбоксильные группы в произвольном порядке омыляют или восстанавливают, или свободную карбоксильную группу переводят в амидную группу. Защитные тетрагидропифанильные группы при необходимости снимают обычными приемами . Испытания I показывают, что они имеют меньшую токсичность и лучшую простагландиноподобную активность в сравнении с соединением формулы I, где в 9 - положении находится хлор, 1 табл. i СО 00 о со о СХ) см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3456800/23-04 (22) 24.06.82 (31) P 3126924.9 (32) 03.07.81 (33) DE (46) 30.03,87, Бюл. Р 12 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Норберт 1 1варц, Хельмут Форбрюгген, Вальтер Эльгер, Олаф Логе (DE) и Михаель-Гарольл .Таун (GB) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) Патент ФРГ 11 2628364, кл. С 07 С 177/00, опублик. 1977.

Кристен P. Основы органической химии. Франкфурт: Отто Салле, 1982, с. 450. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЕ

9-ФТОР-ПРОСТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ ОСНОВАНИЯМИ (57) Изобретение касается производных простагландинов, в частности производных 9-фтор-простана общей формулы 1 (R,-СН-CH-CH-А-CH" йН-CHF-СI: -СН(" ° R )-СН В-W-D-E-R. где а О. %

R ) — CI- ОН; -С (О) -ОВ,, где к — Н или С< -С -алкил; или R<,— -C(0)NHR>, где R — Н,низший алканоил или

С,-С4-алкансульфонильная группа;А—

-(СН ) — или цис-СН=СН;  — транс-СН=СН; У вЂ” оксиметилен, который может быть замещен тетрагидропирановой группой, причем ОН-группа может быть в м — или -положении; D+E -

159 4 С 07 С 177/ОО // А 61 К 31/557 прямая связь или отдельно D — метилен или зтилен, с прямой или разветвленной цепью, который может быть замешен фтором, а Š— прямая связь, кислород или -CR =СК7, причем один из R u Rg Н а другой низший алкил; R4 — свободный ОН, который может быть защищен тетрагидропиранилом; К вЂ” Н, фенил, низший алкил и в случае, если в группе -С(0)-ОР R

Н, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, которые обладают простагландиноподобной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые I Их синтез ведут из соединений 1, где вместо F находится ОН, который превращают сначала в эфир и -толуолсульфокислоты, а затем обрабатывают тетраалкиламмонийфторидом. Имеющиеся в исходном гидроксильные группы защищают тетрагидропиранилом. Этерифицированные карбоксильные группы в произвольном порядке омыпяют или восстанавливают, или свободную карбоксильную группу переводят в амидную группу. Защитные тетрагидропифанильные группы при необходимости снимают обычными приемами. Испытания ? показывают, что они имеют меньшую токсичность и лучшую простагландиноподобную активность в сравнении с соединением формулы 1, где в 9 — положении находится хлор.

1 табл.

" А 8

1 ® ) Б5

25

1 130

Изобретение относится к получению новых производных простагландинов, именно производных 9-фтор-простана общей формулы

Bg ORq где R — группа СН ОН или

О где R — атом водорода, или алкильная С,-С -группа, или

R — группа CONHR>, где R> — низший алканоил, или С,-С4-алкансульфонильная группа, или атом водорода;

А — СН -СН вЂ” или цис-СН=СН-группа,  — транс- H=CH-группа, свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксиметиленовая группа, оксигруппа которой может находиться в oL — или р -положении;

Пи Е вместе прямая связь, или

D — группа алкилена с 1-2 атомами углерода с прямой или разветвленной, цепью, необязательно замешенная атомом фтора, Š— атом кислорода, прямая связь или

-СК =СЕ -гр ппа, где один из R6 и атом водорода, а другой — низший алкил;

R — свободная или защищенная тет4 рагидропиранильной группой оксигруппа;

R > - атом водорода,фенильная группа или низший алкил,и в случае, если

Rq — в группе C00R — атом водорода, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, обладающими простагландиноподобной активностью с большей производительностью действия, селективностью и более высокой активкостью в сравнении с природными простагландинами.

Цель изобретения — получение новых производных простагландинов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Сложный метиловый эфир j5Z,13К)-j9R, 11R, 15В) 11,16-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор и, 5,7 r (сложного метилового эфира j5Z, 13Е)-198, »R, 15Rj-9-гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) 16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (полученный из соответствую1308 2 щей кислоты в хлористом метилене с

0,5-молярным раствором диазометана о при 0 С) в 18 мл пиридина добавляют при 0 С 3,8 г хлорангидрида р-толуолсульфокислоты, перемешивают 16 ч при температуре ледяной бани и 48 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 15 мл воды, перемешивают о

3 ч при 20 С, разбавляют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 50Х-ной серной кислотой, 57 -ным раствором бикарбоната натрия и водой, Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с гексаном — уксусным эфиром (3+2) 5,2 r 9-тозилата (бесцветлое масло).

1R: 2950, 2875, 1733, 1600; 1590, 1496, 1365, 1240, 974/см.

В раствор из 5,2 г полученного

9-тозилата в 75 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют 13 г АТо ристого тетрабутиламмония (высушенного многократным концентрированием с толуолом) и перемешивают раствор 1,5 ч при 22 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют его простым эфиром, взбалтывают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаном — уксусным эфиром (9+1) в качестве растворителя получают соот8,9 ветствующее Ь вЂ” соединение, а в качестве более полярной компоненты

0,72 г сложного метилового эфира (5Z, 13K) — {9R, 11R, 15Rj-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5;

13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло),lR: 2955, 1733, 1600, 1588, 1495, 970/см.

Для отщипления защитных групп перемешивают 0,72 г полученного 9 -фторсоединения 16 ч при 22 С с

20 мл смеси из уксусной кислоты, воды, тетрагидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простым эфиром в качестве растворителя получают 370 мг соединения Е (бесцветное масло).

1R: 3600, 3430 (широкий), 2952, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970/см.

Пример 2. Сложный метиловый эфир j5Z, 13F)- 198, 1IR, 15RJ-11,151R:?956, 1731, 1599, 1588, 1495, 972/см.

Для отщепления защитных групп перемешивают 2,2 r полученного выше

9 1;фторсоединения 16 ч с 90 мл смеси из уксусной кислоты — воды — тетрагидрофуг на (65+35+10) при 20 С и выпаривают затем в вакууме, Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простим эфиром в качестве растворителя получают 1,45 r указанного соединения в виде бесцветного масла.

130!30

-дигидрокси-9-фтор-16 Аенокси 17,18, 19,20- етранор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор из 4,8 г сложного метилового эфира (5?,, I3FJ (98, IIR, 15RJ-9-гидрокси-l1,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) — 16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (полученный из соответствующей кислоты н хлористом метилене с

0,5 11 раствором диазометана в простом эфире при 0 С) в 27 мл пиридина добавляют при ?О С 3,4 г хлорангид-, рида р-толуолсульф, кислоты и перео мешивают 20 ч при 20 С. Затем смеши- 15 вают с 12 мл воды, перемешивают 3 ч о при 20 С, разбавляют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 57.-ной серной кислотой, 57. — ным раствором бикарбоната натрия и водой. 20

Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают

6,05 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.

1R: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 25

1360, 972/см.

В раствор из 6,05 г полученного выше 9-тозилата в 180 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 13,3 r фтористого тетрабутиламмония (высу- 30 щенного многократным концентрирова. нием с толуолом) и кипятят раствор

1 ч с флегмой в атмосфере аргона.

Потом разбавляют простым эфиром, t взбалтывают четыре раза с водой,сушат над сульАатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаномпростым эфиром (7+3) получают 2,2 r сложного метилового эфира (5Z, I3KJ- 40 (9S, IIR, 15R) — 11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простади- еновой кислоты в виде бесцветного масла.

8 4

1R: 3600, 3420 (широкий), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1434, 970/см.

П р и и е р 3. Сложный метиловый эфир (13E) — (9R, IIR, 15В1 -11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

?,5 г сложного метилового эфира (13Е 1-t98, IIR, 15R)-9-гидрокси-ll, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-Аенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты 0,39 г сложного метилового эфира (I3Ej-(9R, IIR, I5P)-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты в виде бесцветного масла.

lR: 2956, 1732, 1600, 1588, 1495, 970/см.

После отщепления защитных групп .по примеру 1 получают 0,24 г указанного соединения (бесцветное масло), lR: 3600, 3440 (широкий), 2953, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970/см.

Пример 4. Сложный метиловий эфир (13K)-(9S, 11R, 151)-!1,15-дигидрокси-9-фтор-lá-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают

2,1 г сложного метилового эфира (13E)-(9S, IIR, 15К)-9-гидрокси-ll, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты 0,9 г сложного метилового эфира (I3E)-(9$, 112, 15R) 11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты в виде бесцветного масла.

1R: 2955, 1732, 1599,1588, 1495, 971/см.

После .отцепления защитных групп по примеру 1 получают 0,52 г указанного соединения (бесцветное масло).

IR: 3600, 3450 (широкий), 2930, 2860, 1731, 1600, 1589, 1494, 970/см.

Пример 5. Сложный метиловий эфир (5Z, 13E)-(9R, IIR, 151) -11, 15-дигидрокси-16,16-диметил-9-Атор-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

2,9 г сложного метилового эАира 57., 1ЗЕ)-(98, IIR, !5R)-11,15-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-!6,16-диметил-9-гидрокси-5,13-простадиеновой кислоты 0,35 г сложного метилового 5 !30!3 эфира (5Z, IÇFj- t9Rs IIR, 15Rj — 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-ило.,си)-16,16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла. 5 !

К: 2960, 2855, 1732, 974/см, После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 0,23 г указанного соединения (бесцветное масло), 1R: 3610, 3400 (широкий), 2940, !О

2860, 1732, 974/см.

Пример 6. Сложный метиловый эфир (5Zs 13FJ-(9S, IIR, ISRJ-11,15-дигидрокси-16,16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты. f5

Аналогично примеру 2 получают из

1 г сложного метилового эфира t 5Z, I3Eg-(9R, 11R, I5R)-9-гидрокси-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-Iб,lб-диметил-5,13-простадиеновой 20 кислоты 0,44 г сложного метилового эфира (5Z, 1ЗЕ)-(9S IIR, 15R)-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-Iб,lб-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты в виде масла, 25

1R: 2960, 2856, 1731, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 0,28 г указан ного соединения (масло). 30

1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 964/см.

Исходный материал для указанного соединения получают следующим образом. 35 ба. Сложный метиловый эфир t 5Z, 13F)- j?R, l l R 15R)-9-гидрокси-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-l6,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты. 40

В раствор иэ 18 г сложного метилового эфира (57,, I3Fj- tllR, I5R)-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок" си)-16,16-диметил-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты в 400 мл метанола добавляют при 0 С 6,5 г борогидрида натрия и перемешивают 30 мин о при 0 С. Затем разбавляют простым эфиром, взбалтывают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очища" ют хроматографией на колонке на силикагеле. Г простым эфиром — гексаном (4+1) в качестве растворителя получают сначала 6,8 r соответствующего

9 1;гидроксисоединения, а также в качестве полярной компоненты 6,05 r указанного соединения (бесцветное масло) °

08 6

1R: 3600, 3420 (широкий), 2960, 2855, 1731, 972/см.

Пример 7. Сложный метиловый эфир (13Е 1-(9R, IIR, 15R)-11,15-дигидрокси -16,16-диметил-9-фтор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

1,5 г сложного метилового эфира (13Е1 †(, IIR, 15Р)-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,16-диметил-9-гидрокси-13-простеновой кислоты 180 мг сложного метилового эфира (I3EJ-!9К, IIR, 15R) — lls15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,16-диметил-9-фтор-13-простеновой кислоты в виде масла.

1R: 2952, 2855, 1731, 972/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 105 мг заглавного соединения как бесцветное масло, 1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1731, 97?/см.

Пример 8. Сложный метиловый эфир (5Z, 1ЗГ)-(9Rs IIR, 15К)— 11,15 -дигидрокси-9-Фтор-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают иэ 3 г сложного метилового эфира (5Z, l3Fj-(9S, 1IR, 16К. )-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-(гидрокси-lб-метил-5,13-простадиеновой кислоты 0,33 г сложного метилового эфира 5Е, 1ЗЕ) -(9R, IIR, 16RSJ-lI,15 -бис(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-lб-метил-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла.

IR: 2965, ?855, 1732, 970/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 0,2 r укаэанного соединения (масло).

IR: 3600, 3430 (широкий), 2935, 2860, 1732, 970/см.

Пример 9. Сложный метиловый эфир (5Е, 1ЗЕ1-I9Ss IIRs I6RSj-Ils

15oL-дигидрокси-9-фтор-16-метил-5,1З-простадиеновой кислоты, 1

Аналогично примеру 2 получают из

1,3 r сложного метилоього эфира (5Zs

1311-)9R, IIR, 16R)-11,15 .-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси-16-метил-5 13-простадиеновой кислоты 0,58 r сложного метилового эфира (5Z, 13Ej-(98, llR, !баем)-11,15—

-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-lб-метил-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2958, 1734, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 240 мг заглавного соединения (масло).

1301308

I3a. Сложный метиловый эфир (57., I3Ej- f9R, 11R, 16RSj-1I,15 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-5,13iI8-простатриеновой кислоты.

1R: 2966, 2858, 1732, 971/см.

После отшепления защитных групп по примеру 2 получают 0,45 г соединение 1 (масло).

lR: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 971/см °

Исходный материал для соединения получают следующим образом, 9а. Сложный метиловый эфир (52, 13Е) — (9К, IIR, 15РБ1 — 11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси— Iб-метил-5, 13-простадиеновой кислоты, Аналогично примеру ба получают из

7 г сложного метилового эфира (5Z, 13Е) — (IIR, 16RSj — 11,15<-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-метил-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты 2,4 г соединение 1 (масло).

1R: 3610, 3440 (широкий), 2960, 2856, 1732, 971/см.

Пример l0. Сложный метиловый эфир (57., 13Е) -(9R, IIR, 16RS)-11, 15-дигидрокси-9,1б-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

4,2 r сложного метилового эфира (5Е, 13Е1-(9S, IIR, 16RS) — 11,15 †б-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси-lб-фтор-5,13-простадиеновой кислоThI 490 MI сложного метилового эфира (5Е, 13F) — (9S IIR, 15R, 16RS) — 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9,16-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты (масло).

1R: 2960, 1735, 976/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 285 мг соединение 1 (масло).

1R: 3600, 3430 (широкий), 2930, 2857, 1734, 976/см.

Пример 11. Сложный метиловый эфир (52, 1ЗГ) -(98, IIR, 15R

16RS) -11,15-дигидрокси-9116-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из

0,8 г сложного метилового эфира (5Z, 1ЗК)-(9К, IIR, 15R, 16RS)-ll, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-9-гидрокси-lб-фтор-5.,13-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующего 9-кетона по примеру ба)

0,37 r сложного метилового эфира (52, IЗЕ) — (9S 11К, 152, 16КЯ)-11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси-lб-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2932, 2856, 1732, 974/см.

Пример 12. Сложный метиловый эфир (52, 1311- (9К, 1 I R, 16RS)— — 11, 15ас.-дигидрокси-l б, 19-диметил-9-фтор-5,13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру I получают из

2,8 г сложного метилового эфира (5Z, 13FJ f".S, 11R, 16RS)-11,15 -бисвЂ(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-5,13,18-простатриеновой кислоты 0,38 r сложного метилового эфира (57., 13Fj-(9R, IIR, 16RSJ-11,15ф -бис-(тетрагидропиран-2-илокси) — 16 19-диметил-9-фтор-5, 13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло).

1R. 2960, 1731, 972/см.

После отщепления защитных групп по примеру ) получают 0,29 г соединение I (масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2855, 1731, 972/см.

Пример 13. Сложный метиловый эфир (5Z, 13F)-(9S, IIR, 16RS) — 11, I5g, — дигидрокси-l6,19-диметил-Ч-фтор-5,13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из

0,6 г сложного метилового эфира (5Е, 13Ej-(9R, 11R, 16RS)-11,15М.-бисвЂ(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-5,13,18-простатриеновой кислоты 0,24 r сложного метилового эфира (5Z, 13Е1-f"S, IIR, I6RS) — ll, 15с<тбис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-фтор-5,13, 18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2962, 1832, 970/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 140 мг соединение I (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2935, 2856, 1731, 970/см. Исходный материал для указанного соединения получают следующим образом.

9 13013

Аналогично примеру ба получают из !

4,2 г сложного метилового эфира 15Е, 13Е)- fIIR, 16RS)-11,15М;бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-оксо-5,13,18-простатриеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана о в простом эфире при 0 С, 1,7 г соединения I (бесцветное масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2965, 10

2855, 1733, 970/см, Пример 14, Сложный метиловый эфир (1 ЗГ) Г98в 1 1Кь 16КЯ1 1 1, 15oL-дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновой кислоты. 15

Аналогично примеру I получают из 1,3 r сложного метилового эфира (13Е1-19S, I IR, 16RSJ-11,15 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-13,18-простадиеновой ки- 20 слоты 170 мг сложного метилового эфира f138)-j9R, IIR, 16RSj-11,15с - .

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси-16,19-фтор-13,18-простадиеновой кислоты (бесцветное масло). 25

1R: 2962, 1730, 971/см.

После отщепления защитных групп по примеру 5 получают 95 мг соединение I (бесцветное масло).

1R; 3610, 3450 (широкий), 2937, 30

2855, 1730, 961/см.

П р и и е р 15. Сложный метиловый эфир (13Е)-f9Ss IIR, 16Кс)-ll, 15ж дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из

0,9 г сложного метил.-.вого эфира (13Е) — f9R, IIR, I6RS)-11,15с -бисвЂ(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-13,18-простадиеновой-кислоты 0,38 r сложного метилового эфира ()ЗЕ1-(9S, IIR, I6RS)-11,15oL-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновой кислоты (бесцветное масло), 1R: 2960, 1831, 970/см.

После отщепления защитных групп по примеру ? получают 220 мг соединения 7 (бесцветное масло), 1К: 3600, 3440 (широкий), 2936, 2855, )731, 970/см, Исходный материал для указанного соединения получают следующим образом, I5a. Сложный метиловый эфир 1.13Е)

-(9К, 11К, 16К$)- 11,15о -бис-(тетра08 10 гидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-гидрокси-13,18-простадиеновой кислоты, Аналогично примеру ба получают из

5,1 r сложного метилового эфира

f13Е) †(11, 16RS) — 11,15-е -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана в простом эфире при 0 С) 2,2 г соединения I (бесцветное масло).

lR: 3600, 3440 (широкий), 2963, 2855, 1732, 970/см.

Пример 16. Сложный метиловый эфир (57., 13F)-19К, IIR, 15К)-11,15-дигидрокси-9-фтор-16,16,19-триметил-5,13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

2,9 r 15Е, IЭЕ1- (9R, 11R, 15R) — 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси-16,16,19-триметил-5,13, 18-простатриеновой кислоты 350 мг сложного метилового эфира (5Z 1ЭЕ)-(9К, 11К, 15К)-11,16-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-16,16, 19-триметнл-5,13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2960, 2855, 1732, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 190 мг соединения 1 (масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2942, 2850, 1732, 973/см.

Пример 17. (52, 1ЗЕ1-(9К, 1 1К, 15К) -1 1, 15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновая кислота.

350 мг полученного по примеру 1 сложного метилового эфира перемешивают 5 ч с 10 мл раствора из гндроокиси калия в этаноле и воде (растворяют 2 г гидроокисн калия в

75 мл этанола и 25 мл воды). Затем подкисляют 10Х-ным раствором лимонной кислоты до рН 4, экстрагируют трижды хлористым метиленом, промывают органический экстракт один раэ рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка из силикагеля с хлористым метиленом — изопропанолом (9+1) в качестве растворителя получают 300 мг указанного соединения (бесцветное масло).

lR: 3580, 3400 (широкий), 2925, 2863, 1710, 1598, 1588, 1492, 370/см, 12

301308

11 1

Пример 18. (57.» )ЗЕ)- (9S

1)R, 15Rj-)1,15-дигидрокси-9-фторвЂ)6-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5, 13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0»42 г приготовленного по примеру 2 сложного метилового эфира

0,34 г соединения I в виде масла.

1R: 3590, 3410 (широкий).» 2925, 2865, 1708, 1598, 1588, )493, 970/см.

Пример 19. (1 ЗЕ)-(9К, I IR, 15К ) — 11, 15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,26 г приготовленного по примеру 3 сложного метилового эфира

0,20 г соединения Т (бесцветные кристаллы), т.пл. 98-99 С.

1R: 3600, 3400 (широкий), 2924, 2864, 1709, 1599, 1588, 1493, 971/см.

Пример 20. ()ЗЕ) — (.)S» 1)R, I5RJ-11,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,32 г полученного по примеру 4 сложного метилового эфира 0,26 г соединения I (бесцветные кристаллы), т.пл. 86-87 С.

1R: 3590, 3400 (широкий), 2924, 2865, 3708, 1598, 1588, 1493, 970/см

Пример 21. (5Z, )ЗЕ)-(9R, 11R, 15К)-11,15-дигидрокси-)5,)6-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,15 r приготовленного по примеру

5 сложного метилового эфира 0,11 г соединения 1 (масло). !

К: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2860, 3730, 964/см.

Пример 22. (5Z, )ЗЕ)- (9S, l lR, )5RJ-11, 15-дигидрокси-! 6, 16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,15 г приготовленного по примеру 6 сложного метилового эфира

0,10 г соединения j (масло), 1R: 3600, 3405 (широкий), 2950, 2858, 1710, 975/см.

Пример 23. C)3EJ- j9R» ) IR, 15 -11,15-дигидрокси-16»16-диметил-9-фтор-13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного йо примеру

7 сложного метилового эфира 0,16 r соединения I (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2862, 1708, 974/см, Пример 24. (5Z, 33F)-(9R, I I К, )6RS) — 11, 15ц -дигидрокси-9-фтор-16-метил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают

)О из 0,2 г приготовленного по примеру

8 сложного метилового эфира 0,16 г соединения I (масло) °

3R: 3600, 3405 (широкий), 2945, 2848, 1710, 976/см.

Пример 25. (5Z; I ЗЕ1 (98»

1)R, )6RS) — 11, 15oL-дигидрокси-9-фтор— 16-метил-5,13-простадиеновая кислота.

20 Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру

9 сложного метилового эфира 0,37 F соединения I (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 1950, 2852, 1710, 976/см, Пример 26. (5Z, )3F)-(".R, 11R, )5R, )бКЯ1-11,15-дигидрокси-9, lб-дифтор-5,13-простадиеновая кислота.

30 Аналогично примеру 17 получают иэ

0,15 r приготовленного по примеру

10 сложного метилового эфира 0,)2 г соединения I (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2955, 2860, 3708, 976/см.

Пример 27. (5Z, )ЗЕ)-(9$, llR, 15R, 16RSj — 11,15-дигидрокси-9, 16-дифтор-5,13-простадиеновая кислота.

4Q Аналогично примеру 17 получают из 0,16 г приготовленного по примеру

11 сложного метилового эфира 0,11 r соединения T (масло).

1R; 3600, 3405 (широкий), 2954, g5 2858, 1708, 974/см.

Пример 28. (5Е» 13E) C9R»

llR, 16КЯ)-11»15е);дигидрокси-16,)9-диметил-9-фтор-5,13,18-простатриеновая кислота, 50 Аналогично примеру 17 получают из 0,30 г приготовленного по примеру 12 сложного метилового эфира

0,26 г соединения I (масло).

IR: 3600, 3410 (широкий), 2938, 2856, 1710, 976/см.

Пример 29. (5Z, )ЗГ)-(98, 11R, 16КВ)-11,35al-дигидрокси-l6,19-диметил-9-фтор-5,33,18-простатриеновая кислота °

08 !4 эфиром — гексаном (4: !) получают

150 мг соединения l (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2942, 2860, !600, 1588, 1498, 976/см.

Пример 34. $13E)-(98, !IR, 15К)-9-фтор-1,11,15-тригидрокси-17-фенокси, 17,18,19,20-тетранор-!3-простен, Аналогично примеру 33 получают из 200 мг сложного метилового эфира (I3E)- (9$, 11К, 15R) 11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,?0-тетранор-13 простеновой кислоты (приготовленного по примеру 4) 160Mr соединения I (масло), 1R: 3600, 3420 (широкий), 2948, 2860, 1600, !588, 1495, 975/см.

Пример 35. (52, IÇE)-(9К, 11R, 15К)-16,16-диметил-9-фтор-l, 11,15-тригидрокси-5,13-простадиен.

Аналогично примеру ЗЗ получают из !00 мг сложного метилового эфира (5Z, 13F)- t9R, llR, 15R) †!1,15-дигидрокси-16,16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 5) 70 мг соединения 1 (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2858, 978/см.

Пример 36. (1ЗЕ)-(9К, IIR, 16RS)-16,19-диметил-9-фтор-1,lI,15Ê-тригидрокси-13,18 ïðîñòàäèåí.

Аналогично гримеру 33 получают из 100 мг сложного метилового .эфира

313Е) †!9К, 11К, 16ÊS)-11,15с .-дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 14) 72 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2962, 2840, 97/см.

Пример 37. Метилсульфонамид (136) — (9К, IIR, 15R)-11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

13013

20

35

В раствор из 200 мг сложного метилового эфира !1ЗЕ) -(9Р, 11R, 15R)

-11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой 45 кислоты (полученного по примеру 3) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют о, при 0 С и перемешивании частями

300 мг алюмогидрида лития и затем перемешивают 30 мин при 25 Г. Разру- 50 шают избыток реактива при 0 Г добавкой по каплям уксусного эфира, добавляют 2 мл воды и 60 мл простого эфира и интенсивно перемешивают 3 ч о при 25 С. Фильтруют, промывают остаток простым эфиром, сушат эфирный раствор над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографин остатка на силикагеле с уксусным

Аналогично примеру 17 получают из 90 мг приготовленного по примеру

13 сложного метилового эфира 75 мг соединения I (масло), 1R: 3600, 3410 (широкий), 2940, 2856, 1710, 974/см, Пример 30. (1ЗЕ1-(9К, 11R, 16RS)-11,15rrL-дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновая кислота °

Аналогично примеру 17 получают из 80 мг приготовленного по примеру

14 сложного метилового эфира 50 мг соединения T (масло), 1R: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2840, 1710, 974/см, Пример 31. $13F)-198, 11R, I6RS)-11,I5rrI,-дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-!3,18-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 150 мг приготовленного по примеру 15 сложного метилового эфира

110 мг соединения T (масло).

1R 3600, 3405 (широкий), 2940, 2862, 1710, 974/см.

П р и r е р 32. (5Е, 13E) — $9R, llR, 15К) -ll,!5 дигидракси-9-фтор-16» 19-триметил-5,13,18-проста-. триеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 100 мг приготовленного по примеру 16 сложного метилового эфира

70 мг соединения T(масло).

lR: 3600, 3400 (широкий), 2958, 2850, 1710, 976/см.

Пример 33. (1ЗЕ)-(9К, I IR, 15R)-9-фтор-l,11,15-тригидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простен.

В раствор из 200 мг (I3F)-(9R, IIК, 15R) — 11,15-дигидрокси-9 †фтор— 16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-протеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл диметилформамида добавляют при 0 С 90 мг о сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 70 мг триэтиламина. Через 30 мин добавляют 300 мг соли натрия метилсульфонамида (полученной из метилсульфонамида и метилата натрия) и 2 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают

l5 1301308 l6

5 ч при 20 С, Затем разбавляют цитратным буферным раствором (рН 4), экстрагируют с уксусным эфиром, промывают экстракт рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После эроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 150 мг соединения I (масло), 1R: 3600, 3405, 2950, 2856, 1718, 1600, 1588, 978/см.

Пример 38. етилсульфонамид (13Е)-(98, IIR, I5R) — II,15-дигидрокси-9-Атор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 37 получают из 100 мг (13Е) — (9S, IIR, I5RJ-II, 15-дигидрокси-9-Атор-lб-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по примеру 20)

60 мг соединения I (масло).

1R: 3600,3410, 2950, 2856, 1720, 1600, 1588, 978/см.

Пример 39. МетилсульАонамид (13Е1-I9R, IIR, 16RF)-11,15К;дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 37 получают из 100 мг (13Е1-(9К, IIR, 16RSJ-II, 1Ы-дигидрокси-16,19-диметил-9-Атор-13,18-простадиеновой кислоты (приготовленной по примеру 30) 65 мг соединения ? (масло), 1R: 3600, 3420, 2958, 2852, 1720, 1480, 976/см.

Пример 40. Изопропилсульфонамид (13Е)- (9К, 112, 15К)-11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-l7,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

В раствор из 200 мг 113Е1-t9R, 11R, 15К)-11,15-дигидрокси-9-фторвЂ.16-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 80 мг сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мг триэтиламина и перео

50 мешивают 1 ч при 0 С, затем вводят при 0 С эа 15 мин газообразный аммио ак и оставляют на 1 ч при 25 С, Потом разбавляют водой, экстрагируют несколько раз хлористым метиленом, 55 промывают соединенные экстракты расI

Аналогично примеру 37, но вместо соли натрия метилсульфонамидаприменяют соль натрия изопропилсульфонамида, получаит из 150 мг (13EJt9R, 11R, 15R) — 11,15-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (приготовленной по примеру 19) 105 мг соединения I (масло), 1R: 3600, 3410, 2955, 2848, 1717, 1600, 1588, 976/см.

Пример 41. Ацетиламид 13Е)-t9R, 1IR, 15RJ-I1,l5-дигидрокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты. Раствор иэ 600 мг сложного метилового эфира (IЗЕ) †(, IIR, 15R)-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-Атор-lб-фенокси-l7,18,19,205

-тетранор — 13-простеновой кислоты (приготовленного по примеру 3) в

10 мл метанола перемешивают с 2,5 мл натрового щелока 5 ч в атмосфере аргона. Сгущают в вакууме, разбавляют рассолом, подкисляют лимонной кислотой до рН 4,5 и экстрагируют несколько раз уксусным эфиром. Органический экстракт промывают рассолом, сушатся над сульфатом магния и сгущаются в вакууме, В качестве остатка получают 560 мг $13F)-(9R, IIR, I5RJ-ll,l5-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-АтОр-lб-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-простеновой кислоты, Для образования ацетиламина растворяют кислоту в 15 мл ацетонитрила; смешивают с 135 мг триэтиламина и о закапывают при 0 С раствор из 106мг ацетилизоцианат в 10 мл ацетонитрила. Через 2 ч при 20 С разбавляют цитратным буферным раствором (pH 4) экстрагируют простым эфиром, экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для отщепления защитных групп перемешивают остаток с 15 мл ледяной уксусной кислоты — воды — тетрагидрофурана (65+35+10) 4 ч при 40 С и затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируются на силикагеле с хлористым метиленом при добавке

0,2-1 -ного нзопропилового спирта.

Получают 250 мг соединения I (масло).

IR: 3600, 3410, 2952, 2858, 1712, 1600, 1588, 976/см.

Пример 42, Амид (13Е)-(Ж, 11R, 152)-11, 15-дигидрокси-9-фтор— I 6-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-1.3-простеновой кислоты. солом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для очистки проводят хроматографию на силикагеле с хлористым метиленом (О 2"1Х изо17 13 пропилонога спирта) . Получают 145 мг соединения I (масло), ig: 360n, 3505, 3410, 2955, 2848, 1670, 1605, 1590, 978/см.

Пример 43. трис(гидроксиметил)аминаметановая соль (5Z, 13E)— $9R, llR, 15RJ-11,15-дигидрокси-9-фтор-lá-фенакси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор иэ 200 мг )5Z, 13F)†(, 11R, 15R)-1!,15-гидирокси-9-ATop-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленный по примеру 17) в

35 мл ацетонитрила добавляют при

65 С раствор из 60 мг трис(гидроксио метил)аминометана н 0,2 мл воды. о

При перемешинании охлаждают до 20 С, декантируют от растворителя и сушат остаток в вакууме. Получают 180 мг соединения 1 в виде вязкого масла.

В таблице показаны сравнительные результаты испытаний предлагаемых и известного препаратов ("Сулпростон") на беременных морских свинках. Так, морским свинкам на 43-ий и 44-ый день беременности вводят подкожно предлагаемые соединения. На

50-ый день животные были умерщвлены и исследованы их матки.

9-Фтор соединения, например (5Е, 13Е1 — (9R, 11R, !5R) — 11,15-дигидракси-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-npocTagHeHoBaz- кислота (пример 17), превосходят известные соединения, а именно аналогичное соединение 9-хлор.

Обнаружены сущес тв енные различия между 157,, 13Е) — $9R, 11К, 152) -9-фтор-11,15-дигидрокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простандиеновой кислотой (пример 17) и

C5Z, 1ЗЕ) -C9R, 11R, 15R)-9-хлор-11, 15-дигидрокси-16 -фенокси-17,18,19, 20-тетранор-5,13-простадиеновой кислотой.

Абортирующее действие. Производное 9!3-фтора обладает по сравнению с производным 9 -хлора значительно большей абортирующей эффективностью.

Например, если при дозе 0,03 мг производного хлора н день (подкожная инъекция) абортировали только от одной до трех морских свинок, то при применении производного фтора при этой же дозе в день подкожно, а также при дозе 0,01 мг происходило прерывание беременности у трех животных (3/3). Только при применении

01308 18 дозы 0,003 мг день подкожно производное фтора проявляло ту же эффективность,как и производное хлора, т.е. прерывало беременность у 1-3 морских

5 сВинок °

Токсичность. Hec»oTpsr на превосходящую (желаемую) абортирующую активность, производное фтора обладает существенно меньшей токсичностью

1О по сравнению с аналогичным произнодным хлора. После подкожного введения

0,1 мг/день производного фтора погибли Все обработанные морские свинки, а после соответствующей дозы

f5 произьодного фтора — только от 1-3 животных.

Значение LD,O предлагаемого соедин о нения 9-фтора благоприятнее, следовательно, на фактор от 3 да 4 по сравнению с значением Р50 для про изнодного хлора.

Формула и з о б р е т е н и я

25 1. Способ получения производных

3-фтор-простана общей формулы 1

2 где R, - группа CH ОН или -С,где

Rz — атом водорода, или алкильная

С!-С6-группа или К, — группа CONHk,-где R низший алканоил, или С 1-С алкансуль40 фонильняя группа, или атом, водорода;

А-СН -СН или цис-СН=СН-группа.

 — транс-СН=СН-группа, W — свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксиме45 тиленоная группа, оксигруппа которой мажет находиться н О - или Р-положении;

D и Е вместе прямая связь или

D — группа алкилена с 1-2 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенная атомом фтора;

Š— атом кислорода, прямая связь

НрН -CR6=CR -rpynna, me один Hs R< и R — атом водорода, а другой — низший алкил;

R4 — свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксигруппа;

1301308

Соединение

Относительное действие ОСЕ =1 на выкидыш морских свинок

35Z, 1 ЗЕ) — t9R 11 R 152)-11,15-диокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновая кислота

300 (! ЗЕ) -39Ss 113., 152)-.11, 15-диокси-9-фтор-16-фенокси-l7,18,19,20-тетранор-1З-простеновая кислота

30-50 (5Z, 1ЗЕ) — (9В., 11R, 15R7-ll 5-диокси-16,l6-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновая кислота

100

Метилсульфониламид (5Z, 1ЗЕ1-tSR, 11R, 12R, 15Rj-11,15-диокси-9-фтор-.lб-фенокси-17, 18,19,20- тетранорпростадиеновой кислоты ("Сулпростон") !

0-30

Амид)5Z, 1ЗЕ)-t9R, 11R, 15R)-11,15-диокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты

Ацетиламид (5Е, ЗЕ)-(9К, I jRi

15К)-11,15-диокси-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты

10-30

R< — атом водорода, фенильная груп-., или низший алкил, и в случае, если R в группе COOR — атом водорода, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, заключающийся в том, что соединение общей формулы

НО,, — А

 — Ю- — Е-Ц

Bg где ОН-группа может находиться в к— или Р -положении;

R имеет значения группы COOR или CONHR+

А, В,. D, Е, R и R имеют указанные значения, 5 подвергают взаимодействию через промежуточный эфир Q-толуолсульфокислоты с тетраалкиламмонийфторидом, после чего при необходимости снимают защитные тетрагидропиранильные группы с оксигрупп и в произвольном порядке этерифицированную карбоксильную группу омыляют или восстанавливают или свободную карбоксильную группу переводят в амид.

15 г!

1301308

Продолжение таблицы

Метилсульфонамид (57., I3Fi— (9R, IIR, I5RJ-11,!5-диокси-9"фтор-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-9,13-простадиеновой кислоты

3-10

Метиловый эфир (5Е, 1ЗЕ1— !9К, 1111. 15В)-11, 15-диоки-9-фтор-lб-фенокси-17,18,19, 20-тетранор"5 13-простадиеновой кислоты

300 (1 ЗЕ)- (9R, I IR, 15Rj-l l, 15-диокси-9-фтор"16,16,19-триметил-)3,18-простадиеновая кислота

l0 (!ЗЕ)-(9К, 11К, !5R) 11,15-диокси-9-фтор-16-фенокси-12,18,19,20-тетранор-14-простеновая кислота

10-30, Составитель И.Федосеева

РедактоР М.Недолуженко Техред В.Кадар Корректор Т.Колб

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1163/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4