Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается замещенных конденсированных азотогетероцикличеСких соединений, в частности дибензодиазепинона (ДИ), общей формулы СИ СН -С-Ш-С(О) -С -СИ СН .1 II Л I ,-C - NK -С-СН СН, где R,- Н, С1; К - группа - С(0) - Rj - (1-метил-4-пиридинил)-метил;

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

М ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3550248/23-04 (22) 04.02.83 (31) P 3204157.8 (32) 06.02.82 (33) DL (46) 30.03.87. Бюл. Ф 12 (71) Др Карл Томэ ГмбХ (ЭЕ) (72) Гюнтер Труммлитц, Вольфхард

Энгель, Вольфганг Эверлейн и Гюнтер

Шмидт (1 Е) (73) рудольф Хаммер (AT), и Пьеро дель Солдато (1Т) (53) 547.892.07 (088.8) (56) Патент СССР N 512704,кл. кл. С 07 D 243/10, 1968, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗОДИАЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО—

АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных конденсированных азотогетероциклических соединений, в частности дибензодиазепинона (ДП), общей формулы

СН = СН вЂ” С-ж-С(О) — С СН = СН

И ll l

СН = CR -С вЂ” NK — С вЂ” СН = СН, „,SU„„1301 14 А3 (51)4 С 07 D 243/26 4p3/p6 „/

А 61 К 31/55 где К,— Н, С1; К вЂ” группа — С(О) -R;

R < — (1-метил-4-пиридинил)-метил; (l-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил).-метил; 1-метил-l,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил; (1-метил-4-пиперидинилиден)-метил: эндо- или экзо-13-метил-8 -азобицикло(3,2,1)окт-3-ил1-метил, или их кислотно-аддитивных солей, которые тормозят секрецию желудочного сока и поэтому как противоязвенные препараты могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые

ДП. Их синтез ведут ацилированием

К-содержащим производным кислоты со.— ответствующего дибензодиазепинона в среде инертного растворителя при темо пературе от -10 С до температуры ки- пения реакционной смеси. Испытания показывают, что ДП в сравнении с известным 5,10-дигидро-5- ((14-метил-1-пиперазинил)ацетил) -1IН-дибензо (, Ь,el(1,4)-диазепин-ll îíîì обладают лучшей активностью при одинаковой () 500 мг/кг) токсичности. 1 табл.

l 301314

О

R1 c=p

1 2 f

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензодиазепинона общей формулы гд Н вЂ” атом водорода или хлора; .R — (1-метил-4-пиперидинил) -ме1 f5 тил; (1-метил-1,2,5,б-тетрагидро-4пиридинил)-метил; l-метил-1,2,5,6тетрагидро-4-пиридинил, (1-метил-4пиперидинилиден)-метил; эндо- или экзо-(8-метил-8-азобицикло(3,2,1) окт- 20

З-ил)-метил, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих противоязвенным и тормозящим секрецию желудочного сока дейст» вием. 25

Цель изобретения — получение новых производных дибензодиазепина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известными.

Пример 1. 5 10-Дигидро-5-! (I-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пири-. динил)-ацетил) -11Н-дибензо(Ь,е) (1,4)диазепин-ll-он.

При внешнем охлаждении и сохранео 35 нии температуры реакции +15 С в суспензию 14,0 r (0,072 моль) калиевой соли I-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинуксусной кислоты в 150 мл безводного хлороформа каплями прибавляют 5,8 мл (0,08! моль) тионилхлорида, растворенного в 20 мл хлороформа.

Дополнительно перемешивают в течение

20 мин, смесь сгущают досуха в вакууме. Получаемый при этом хлорангид рид I-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинуксусной кислоты прибавляют во взвесь 8,4 г (0,04 моль) 5,10-дигидро-IIH-дибензо(Ь,eJ(1,4)-диазепин11-она в смеси растворителей, состоящей из 300 мл абсолютного диоксана и

20 мл безводного пиридина. Интенсивно перемешивая, смесь в течение

2 ч нагревают до 80 С, после охлажо, дения фильтруют. Остаток на фильтре

55 поглощают в воде, подщелачивают посредством твердого карбоната натрия и водную фазу экстрагируют хлорофор мом.

Соединенные хлороформовые экстракты высушивают и упаривают в вакууме.

Остаток подвергают очистке хромато". графией на колонне с силикагелем при применении смеси этиловый эфир уксусной кислоты — метанол (объемное соотношение 9:1) в качестве элюента. Целевой продукт выделяют как аморфный продукт. Выход 3,5 г (25 от теоретического).

Рассчитано, : С 72,6; H 6,09;

N 12,09.

С < Н, N Î (347,42)

Найдено, l: С 71,9; Н 6,31;

И 12,14.

ИК (KBr)f С=О 1660, плечо при

1680 см 1 .

УФ (этанол): плечо при h =270 нм; (этанол/КОН):Я „, 290 нм (E=0,08), плечо при A = 260 нм (Е=0,105).

Н-ЯИР (d -ДМСО, 80мГц): 6 = 7,17,9 (8Н-м, ароматич. Н); 5,02 широк, (4Н, олефин. Н); 2,95,широк. (2Н, С=С-СН -N) 2, 68 (2Н, N-СН ); 2, 15 до 2, 5 (2Н-м, СО-СН ); 2, 18 (ЗН-с, NCH<)ф 1,84 широк. (2Н, С=С-СН );

1 2, 00 широк. (1H-с, заменяемый Н) ..

Пример 2. 5,10-Дигидро-5(l-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)-ацетил)-IIH-дибенэо(Ь,е) (1,4)-диазепин-11-он и 5,10-дигидро-5-((1-метил-4-пиперидинилиден)— ацетил1 -IIН-дибензо(Ь,eJ(1,4)- диазепин-ll-он.

В суспензию 16,8 г (0,08 моль) калиевой соли 3-окси-)-метил-4-пиперидинуксусной кислоты в 300 мл хлороформа, охлаждая снаружи, каплями добавляют раствор 14,2 r (0,12 моль) тионилхлорида в 50 мл о, хлороформа при 15 С. Перемешивают в течение 20 мин и затем упаривают в вакууме. Получаемый при этом хлорангидрид 3-окси-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты прибавляют во взвесь 8,4 r (0,04 моль) 5,10-дигидро-IIН-дибензо (Ь,ej(1,4)-диазепин-11-она в смеси, состоящей из

400 мл безводного диоксана и 20 мп сухого пиридина. Интенсивно перемешивая, смесь в течение 2 ч нагрео вают до 80 С. После охлаждения осадок фильтруют и поглощают в воде.

Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом.

Соединенные экстракты высушивают и упаривают в вакууме. Остаток под

14 4 H-ЯМР (CDCI> 80 мГц): Р = 7,9 (lH-м, ароматич. Н в положении I)

6,9-7,6 (6Н-м, ароматич. Н); 4,9 и

5,15 (IН, олефин. Н); 2,8-3,05 (4Н-м, 2СН ); 2,4-2,65 (2Н-м, СН ); 2,3 и

2,35 (ÇH, N-CIl ); 2,05 (2H, СН ) ..

6-Хлор-5,10-дигидро-5- t(I ìåòèë4-пиперидинилиден)-ацетил)-IIH-дибензо(Ь,e)(1,4) — диазепин-11 îí получают в качестве аморфного порошка с т.разл. 155 10Х от теоретического.

R< . 0,45 .(силикагель, смесь хлороформа, бензола, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 45:30:25:2).

Рассчитано, Х: С 66,05; Н 5,28;

Cl 9,28; N 11,01.

С „ Н С1 N О (381,87)

Найдено, Х: С 66,15; Н 5,32;

Cl 9,09; N 11,.03. Н-ЯМР (CDCI ): 8 = 7,9-8,1 (IH-м, ароматич. Н в положении I); 6,9-7,65 (6Н-м, ароматич. Н); 5,4 и 5,55 (IH олефин. Н); 2,8-3,05 (2Н-м, СН );

1, 95-2, 55 (6H-м, 3CEI z); 2, 2 (ЗН, N-CH3)

Пример 3. Эндо-5,10-дигидро-5- ((8-метил-8-азобицикло(3,2,1) окт-З-ил)-ацетил)-11Н-дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll-он.

Повторяют пример 2 с той разни-! цей, что используют хлорангидрид тропан-3 (;уксусной кислоты и 5,10-дигидро-l!11-дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин11-она. Выход ЗЗХ от теоретического

Т.плавл. 226-227 С (этиловый эфир уксусной кислоты).

Аналогично получают эндо-6-хлор5,10-дигидро-5- ((8-метил-8-азобицикло(3,2,1) окт-3-ил)-ацетил|-IIНдибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-!1-он (аморфный порошок) с использованием хлорангидрида пропан-Зд(;уксусной кислоты и б-хлор-5,10-дигидро-IIН-дибензо(Ь,еJ(1,4)-диаэепин11-она. Выход 27/ от теоретического.!

3013 вергают хроматографии на колонне., содержащей окись алюминия (степень активности I), суспендированную в смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола (объемное соотношение 99:1).

После подачи в колонну продукт реакции элюируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 99:I. При !О этом сначала получают в качестве основного продукта 2,5 г (!87 от теоретического) 5,10-дигидро-5- ((1-метил-l,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)— ацетил)-11Н-дибензо(Ь,е) (1,4)-диаэе- 15 пин-ll-она, который по тонкослойной хроматограмме, инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса является полностью идентичным с продуктом примера I, и затем в ка- 20 честве второго продукта 0,2 г .(1,47 от теоретического) 5,10-дигидро-5((1-метил †-пиперидинилиден)-ацетил) !

1Н-дибензо (Ь,е1(1,4)-диазепин-li— она с точкой плавления 200-201 С. Ос-25 новной продукт имеет значение R

0,46, а второй продукт — Rg 0,40 (в обоих случаях: силикагель; смесь хлористого метилена, циклогексана, метанола и водного аммиака в объем- 30 ном соотношении 34:7,5:7,5:1).

Аналогично получают б-хлор-5,10дигидро-5- !(1-метил-1,.2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)-ацетил)-IIН-дибензо (b,eJ(1,4) -диазепин-11-он и б-хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4пиперидинилиден)-ацетил)-IIН-дибензо(Ь,e) (1,4)-диазепин-l l-он с использованием хлорангидрида 3-окси- 40

-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты и б-хлор-5 10 — дигидро-IIН-дибензо (Ь,е| (1,4)-диазепин-l l-она. При этом б-хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-1,2, 5,6-тетрагицро-4-пиридинил)- 45 ацетилен-11Н-дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-.ll-он получают в виде аморфного порошка с т.разл. 180 С. Выход ЗIХ о от теоретического.

Рассчитано, Х: С 67,39; Н 5,90;

С! 8,65; N 10,25.

Сгз hz< ClN>0 z (409 ° 93)

Найдено, 7: С 67,42; Н 5,85;

С! 8,60; N 10,08.

Н-ЯИР (CDC1g ): = 7,8-8,0 (IН-м, ароматич. Н в положении I);

7, 0-7, б (6Н-м, ароматич . Н); 1, 3-3, 2 (16Н-м, СН, СН и N-CH при 2,2).

ИК (KBr): C=U 1665, плечо при !

675 см .

P . О, 38 (силикаг ель; смесь хлороформа, бензола, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 45:30:25:2).

Рассчитано, Х: С 66,05; H 5,28;

Cl 9,28; N 11,01.

CzI Н2о (Ыз 0 (381, 87 ) .

Найдено, Х: С 66,12; Н 5,07;

Cl 9,00; N 11,20.

14 6 (2! ммоль) пиридина и 30 мл диоксана при комнатной температуре в течение

20 мин и перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, а затем реакционную смесь фильтруют. Твердые компоненты распределяют между хлороформом и водным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают животным углем, фильтруют и упаривают; Остаток подвергают очистке хроматографией на колонне с силикагелем при . применении в качестве элюента смеси хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 1:I:1. После растирания с циклогексаном получают 0,85 r (32X от теоретического) б-хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил)-IIН-дибензо(Ь,e)(1,4)-диазепинll-она.

Рассчитано, Ж: С 65,71; Н 5,78;

Cl 9,24; N 10,95.

Си Нгг С1М Ог (383,88)

Найдено, %: С 65,90; Н 6,02;

Cl 8,78; N 10,90. 11-ЯМР (CDCI ), 80 мГц): 3 = 7,88,0 (1Н-м, ароматич. Н в положении .

I) 7,0-7,6 (6Н-м, ароматич. Н); 2,k (3Н-с, N-CH ); 2,6-2,9 и 1,1-2,3 (IlH-м, алифатич. Н).

ИК (СН Сl ): NH 3400 и 3200 см

C=0 1670 и плечо 1690 см

УФ (этанол): % = 270 нм; (этанол/КОН) Ъ = 259 и 289 нм.

6-Хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил) -IIH-дибензо1Ь, ej (1,4) -диазепин-11-он кристаллизуют из этилацетата (1/2 моль этил; ацетата); т.плавл. 147 С.

Пример 6. Полугидрат 5,10дигидро-5 ((I-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)-карбонил|-IIН-ди. бензо(Ь,е1(1,4)-диазепин-ll-она.

Смесь, состоящую из 10,65 r (0,051 моль) 5,10-дигидро-11Н-дибенso(Ь,ej (1,4)-диазепин-11-она, 16,06 r (0,10 моль) хлорангидрида 1-метил1,2,5,Ь-тетрагидроизоникотиновой кислоты, 20,7 г(0,15 моль) карбоната калия и 200 мп безводного толуола, перемешивая, кипятят в течение

24 ч.

5 13013

Пример 4. 5,10-Дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил) -IIH дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll-он.

Повторяют пример 2, но используют хлорангидрид 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты и 5,10-дигидро-lIHдибензо (Ь,ej (1,4)-диазепин-l l-она.

Выход 26% от теоретического.

Воскообразное вещество, т.плавл. 95оС 10

Рассчитано, 7: С 72,18; Н 6,63;

N 12,03.

С Нгэ" Ог (349 43)

Найдено, % С 71,72; Н 7,07;

N l4 90.

MC: †- = 349 (210; 140; 96). ИК (СНгС1г ): Н 3375, СО 1660 и

1.676 см

УФ (этанол/KOH): > „axe 290 нм 20 (Е=0,095); полоса при A 256 нм (Е=

=0,12).

Н-ЯМР (СВС1 /1)го, 80 мГц): 3

=7,7-8,0 (IН-м, ароматич. Н); 7,07,6 (7Н-м, ароматич. H)- .2,5-2,9

2Н-м); 0,8-2,4 (12Н-м), причем при

2,12 (ЗН-с, N-СН ) .

Экзо-5,10-дигидро-5-1(8-метил- 8азобицикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил)11Н-дибензо(Ь,ej (1,4)-диаэепин-11-он 30 получают из 5,10-дигидро-l l Н-дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll-она и хлорангидрида тропан-3 -уксусной кислоты.

Выход 40% от теоретического; т.плавл.

148-150 С, и 35

Экзо-б-хлор-5,10-дигидро-5- ((8-метил-8-азобицикло (3, 2 1 ) окт-3-ил)-ацетин)- ! Н-пН6енsпъЪ, е) пиаs енин- ! -он из 6-хлор-5,10-дигидро-llH-дибензо1Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll-она и хлор- 40 ангидрида тропан-3 -уксусной кислоты.

Выход 51Х от теоретического.

Рассчитано, Ж: С 67,39;. Н 5,90;

Cl 8ь65; N 1Ое25.

СЯНге С1МэОг (409,93) . 45

Найдено, Е: С 67,30; Н 5,82;

Cl 8,91; М 10,09.

ИК (КВг): C=O 1665 см

Пример 5. 6-Хлор-5 10-ди50 гидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил) — I I Н-дибензо (b, е| (1,4)-диазепинll-он.

В суспензию 1,8 r (7 ммоль) 6-хлор5,10-дигидро-lIН-дибензо(Ь,ej(1,4)диазепин-1)-она и 4,92 г (28 ммоль) хлорангидрида -I-метил-4-пиперидининуксусной кислоты в 200 мп диоксана каплями прибавляют смесь из 1,7 г

После охлаждения вмешивают в

500 мл ледяной воды, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы

13013!4 8 сушат над сульфатом натрия и в вакууме упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне сначала с силикагелем крупностью зерен 0,1—

0,4 мм при применении.в качестве элю- 5 ента смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (объемное соотношение 9:1) и затем с силикагелем крупностью зерен

0 05 до 0,2 мм при применении в качестве элюента смеси 1,2-дихлорэта- !О на и метанола (объемное соотношение

95:5) ° Получают бесцветные кристало лы с т.плавл. 233-234 С (диизопропиловый эфир/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход 2,4 г (14% от теоре- !5 тического).

Пример 7. 5,10-Дигидро-5-! (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил) -ацетил) -1 1Н-дибензо jb, ej (1, 4)— диазепин-ll-он. 20

Смесь, состоящую из 0,97 г (6,25 ммоль) I-метил-!,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинуксусной кислоты и

0,20 г (6,25 ммоль) 75%-ного гидрида натрия (в парафиновом масле) в

16 мл диметилформамида при 50-80 С нагревают до прекращения выделения водорода.

К полученной таким образом натриевой .соли кислоты прибавляют 1,312 r 30 (6,24 ммоль) 5,10-дигидро-llH-дибензо-(Ь,е1(1,4)-диазепин-l!-она и капо лями при температуре -10 С прибавляют в течение 10 мин 0,99 г 98%-ного трихлорида окиси фосфора. 35

Перемешивают в течение 4 ч при о о

-10 С, в течение 4 ч при О С и в течение 20 ч при комнатной температуре.

Смесь смешивают с 200 г измельченного льда, рН среды доводят до 3,5 нат- 40 ровым щелоком, встряхивают метиленхлоридом, водную фазу доводят до рН 9 и экстрагируют метиленхлоридом. Qpганическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают 45 в вакууме. После хроматографии на колонне с силикагелем (элюент . этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в объемном соотношении 9:1) получают

0,63 r (29% от теоретического) бес- 50 цветного аморфного продукта, кото,рый по элементному анализу, инфракрасному спектру и спектру ЯМР является идентичным с полученным по примеру 1 продуктом. 55

Пример 8. Повторяют пример

7, но реакцию проводят при темпео ратуре -10 С в течение 10 ч. При этом получают 0,41 г (!9% от теоретического) 5,)0-дигидро-5- j(l — ìåòèë-1,2, 5,6-тетрагидро-4-пиридинил)ацетил)—

11Í-дибензо tb,eJ(1,4)-диазепин-ll-она в виде бесцветного аморфного продукта, который по элементному анализу, инфракрасному спектру и спектру ЯМР идентичен с продуктом примера I, Пример 9. 5,10-Дигидро-5((1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинил)-ацетил) -11H — дибензо Ib,е) (1,4)диазепин-ll-он.

В суспензию 1,552 г (10 ммоль)

1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридинуксусной кислоты в 20 мл безводо ного тетрагидрофурана при О С каплями прибавляют 1,1 г (10,14 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. К полученной смеси добавляют

2,10 (10 ммоль) 5,10 — дигидро-11Ндибензо(Ь,е) (1,4)-диазепин-ll — îíà, о перемешивают в течение 1 ч при 0 С а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем, охлаждая льдом снаружи смешивают с 160 мл 2 н.,натУ рового щелока, экстрагируют дихлорметаном и в вакууме упаривают органическую фазу досуха. После хроматографии на колонне с силикагелем при применении в качестве элюента смеси этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 9:1 получают 0,87 г (25% от теоретического) бесцветного аморфного продукта, который по тонкослойной хроматограмме, инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса является полностью идентичным с продуктом примера 1.

Пример 10. Гидрохлорид 6хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил) -IIН-дибензо(Ь,ej (1,4)-диазепин-ll îна.

734,1 г (3,0 моль) б-хлор-5,10дигидро-lН-дибензо(Ь,е) (1,4)-диазепин-11-она растворяют в 12,0 л хлороформа при нагревании до температуры кипения реакционной смеси вместе с 639,1 r (3,3 моль) гидрохлорида

1-метил-4-пиперидинил уксусной кисо лоты. Охлаждают до 50 С и при этой температуре добавляюТ каплями в те- . чение 1,3 ч 457,0 мл (6,3 моль) полученного перегонкой свежего тионилхлорида. После реакции отгоняют 6 л хлороформа. Охлаждают реакционную о, смесь до О С и фильтруют осадок.

Последний промывают 1,5 л хлороформа!

30!3!!

5 и затем сушат сырой продукт. Получают 1,53 кг сырого продукта. Сырой продукт три раза перекристаллизовыьают из раствора, состоящего из

3,5 об.ч. этанола, 0,1 об.ч. 107ного этанольного раствора хлороводо- рода, 3,5 об.ч. диизопропилового эфира (на 1 кг сырого продукта используют 7 л этого раствора). Выход

l,035 кг (82X теории).

Рассчитано, 7: С 57,15; Н 5,51;

Сl 1 6,87; N 10,00.

С,0 Нгз С1г 1зог (420,338)

Найдено, Е: С 56,95; Н 5,48;

Сl 16,68; N 9,89.

Пример 11. Гемитартрат 6хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил -1!Н-дибензо(Ь,e) (1,4)-диазепин-ll-она.

K 4,44 г (0,0116 моль) 6-хлор5,10-дигидро-5- t(I ìåòèë-4-пиперидинил)-ацетил)-11-дибензо (Ь,е) (1,4)диазепин-11-она добавляют 0,876 г (0,0058 моль) L-(+)-винной кислоты.

Смесь растворяют в 50 мл этанола при

45 С. Раствор фильтруют и охлаждают. о, К раствору добавляют 100 мл диизопропилового эфира. Получаемый при этом осадок отфильтровывают и сушат. Выход 3 г (58X теории). Т.плавл. 165 С (разложение).

Рассчитано, Е: С 60,19; Н 5,49;

N 9,16; Сl 7,73.

СаьН о С1г И Ою (916,79)

Найдено, 1: С 59,09; Н 5,50; 35

N 8,59; Сl 8,06.

Пример 12. Гидрохлорид бхлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил1-IIН -дибензо(Ь,е) (1,4)-диазепин-llона. - 40

38,83 r (0,1 моль) б-хлор-5,10дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)— ацетил)-IIН-дибензо (Ь,e) (l,4)-диазепин-ll-она растворяют в 150 мл абсолютного этанола. Добавляют 100 мл 45 (0,25 моль) IOX-ного этанольного хлорводорода, перемешивают и смешивают с 250 мл диизопропилового эфира.

Образующуюся соль фильтруют и перекристаллизовывают в абсолютном этано-50 ле; к.используемому этанолу (80100 мл) еще раз добавляют 3-4 мл 1О ного этанольного раатвора хлорводо-. рода. !Iолучаемый после перекристаллизации продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Выход 40 г (95X теории). Т.плавл. 205 С (с разложением).

4 !О

Рассчитано, 7.: С 57,15; Н 5,51;

С! 16,87; N 10,00 °

С Нг С1гN Ог (420,338)

Найдено, Х: С 56,95; Н 5,43;

Сl 16 63; N 9,92.

Биологическая активность новых и известных производных дибензодиазепинона иллюстрируется следующим примером, в котором испытывают новые соединения А-3 и известное соединение 1 °

5,10-Дигидро-5- ((1-метил-l,2,5,6тетрагидро-5-пиридинил)-карбонил)—

llH-дибензо(Ь,e) (1,4)-диазепин-ll— он (А) . б-Хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил4-пиперидинил)-ацетил)-IIH-дибензо (Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll-он (Б)..

Эндо-5,10-дигидро-5- ((8-метил-8азобицикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил1llH-дибензо(Ь,eJ (1,4)-диазепин-ll— он (В) .

5,10-Дигидро-5- ((1-метил-l,2,5,6тетрагидро-4-пиридинил)-ацетил)-IIНдибензо(Ь,е!(1,4)-диазепин-ll îí (Г).

5,10-Дигидро-5- P(I-метил-4-пипе-. ридинилиден)-ацетил)-IIН-дибензо

pb,eJ (I,4)-диазепин-11-он (Д), Полутартрат б-хлор-5,10-дигидро-5- ((1-метил-4-пиперидинил)-ацетил)-.

llH-дибензо (Ь,е) (!.,4)-диазепин-11— она (E).

Гидрохлорид б-хлор-5,10-дигидро-5- P(l метил-4-пиперидинил)-ацетил)—

IIН-диобензо(Ъ,ej(1,4)-диазепин-1!в она (Ж).

Экзо-5,!О-дигидро-5- ((8-метилазабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-ацетил)IIН-дибензо (Ь,ej(1,4)-диаэепин-ll-он (3) .

5,10-Дигидро-5- ((4-метил-1-пиперазинил)- ацетил) -IIH-дибензо(Ь,е) (1,4)-диазепин — 11-он (известное, I).

Пример 13. Исследования по избирательности антимускаринового действия.

Цель. Оксотреморин, специфический агонист мускариновых рецепторов, вызывает у крыс поражения слизистой оболочки желудка и повышает секрецию слюны. Этот опыт позволяет определить избирательное действие антимускаринового. вещества на желудок.

Методика. Опыт проводился на десяти крысах весом 120-150 г, которые при свободном доступе к питьевой воде за 24 ч до начала опыта оставлялись без пищи.

13013

1:100

1:250

Мускариновое действие оксотреморина на каждый исследуемый симптом определялось в предварительных опытах, в которых по меньшей мере три дозы для каждого симптома служили для 5 составления кривой. дозы/действия.

При исследовании антимускариновых веществ применялась та доза оксотреморина, которая в предварительных опытах вызывала соответствующий симптом у 90-100Х животных:

Поражение слизистой. оболочки 15 желудка 0,62 мг/кг ВнутриСекреция брюшинслюны 0,083 мг/кг но

Каждое антимускариновое вещество давалось внутривенно в различных дозах за 15 мин до дачи оксотреморина. Контрольным животным вместо испытуемого вещества давались растворитель или суспендирующее средство в соответствующем количестве. 25

Непосредственно после дачи оксотреморина животные наблюдались в стеклянной клетке в течение 15 мин.

Определялась доза, обеспечивающая

50Х-ную задержку эффекта, вызываемо- З0 го оксотреморином (т.е. процент животных, не показывающих соответствующий симптом). Доза обозначена ЭД р .

Эффекты на повреждения слизистой оболочки желудка определялись следующим образом.

Повреждения слизистой оболочки . желудка вызывались внутривенной инъекцией 0,62 мг/кг оксотреморина через 30 минут после оральной дачи

1 мг/кг неостигмина (ингибитор холинэстеразы). Через 60 мин после подачи неостигмина животные умерщвлялись, желудки вынимались, открывались и исследовались на наличие пов- 45 режденной слизистой оболочки. Определялась доза испытуемых веществ, обеспечивающая 50Х-ное защитное действие. Доза обозначена ЭД р.

Исследования по определению свя-. зей с мускариновыми рецепторами.

Определение значения КТ р

Подопытными животными являются а крысы весом 180-220 г. После удаления сердца, желудка и коры головного мозга все дальнейшие операции проводились в холодном как лед буферном растворе НС1 (рН = 7,4; 100 ммолярн.

NaC1 10 ммолярн. MgC l z ) . Гладкая

14 l2 мускулатура дна желудка освобождалась от слизистой оболочки желудка и предварительно гомогенизировалась.

Сердце измельчалось ножницами. Затем все органы подвергались гомогенизации .

Для проведения опыта гомогенаты органов раэбавлялись следующим образом.

Гладкая мышца дна желудка

Сердце

Кора головного мозга l:3000

Инкубация гомогенатов органов осуществлялась при определенной концентрации радиоадденда и серии концентраций нерадиоактивных испытуемых веществ в центрифужной пробирке р, Эппендорфера при 30 С. Период инкубации составлял 45 мин. В качестве э радиоадденда применялось 0,3 н Н-Nметилскополамина (Н-NMC). По окон3 чании инкубации путем центрифугирования при 14 000 g определялась радиоактивность в гранулах. Она представляет собой сумму специфичного и не|специфичного связывания, определялась

,êàê та радиоактивность, которая была

1 связана в присутствии 1 мкм хинуклидинилбензилата. Каждый опыт проводился 4 раза. Значения КТ немаркированных испытуемых веществ определялись графически. Они представляют собой ту концентрацию испытуемого вещества, обеспечивающую 50Х-ную задержку специфичного связывания Н-ИМС

3 с мускариновыми рецепторами в различных органах.

Определение токсичности ЛД

Каждое из исследуемых соединений орально давалось в дозе 500 мг/кг пяти мышам. Через 14 дней определялась смертность животных.

Результаты опытов сведены в таблицу (н.о. = не определялось).

Сравнение данных по ЭД д новых .соединений А-3 с соответствующими данными известного соединения 1 свидетельствует о более высокой актив-. ности новых соединений, так как их эффективная доза значительно ниже эффективной дозы известного соединения.

Коэффициент f представляет собой соотношение между значениями по коре головного мозга и средними значениями, полученными из значений по

13013 гладкой мускулатуре желудка и сердцу. Чем выше этот коэффициент, тем лучше избирательность действия.

14 или их кислотно-аддитивных солей (обладающих противоязвенным и тормозящим секрецию желудочного сока действием), отличающийся тем,. что соединение общей формулы

Н

10

I 1 Н где К1 имеет указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с производным кислоты общей формулы

81 С=О

Z-С-R

0 где R — атом водорода или хлора; (1-метил-4-пиперидинил) -метил; (1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4пиридинип)-метил; 1-метил-1,2,5,6тетрагидро-4-пиридинил; (1-метил-4пиперидинилиден)-метил; зндо- или 25 экэо-(8-метил-8-азобицикло(3,2,1)окт3-ил)-метил, где Š— атом хлора или низший алкОКС ИЛ, Rz имеет укаэанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре от о, -10 С до температуры кипения реакционной смеси.

Исследования по определению связей с рецепторами КТО /H мОль л

Исследуемое соединение

Кора головного

Коэффициент

Гладкая мускулатура, дно желудка

Сердце

ЭД Задержка секреции слюны ЭД мозга

l 00

250 6

3,1

«500

200

28

Б

200 6 5

55 5,5

4,4

191

105

>500

«500

Г

5

20 4

30 3

400

>500

7 500

2,8

>500 н.о. н.о. н.о. н.о.

100

3,0

>500 н.о. н.о. н.о. н.о.

400

«500 н.о. н.о н.о. н.о

1 (известное) 70

400 «500

Ф

Ири 50 мкг защитное действие равно 157..

+4

При 400 мкг защитное действие равно 107..

Формула изобретения

Способ получения производных дибензодиаэепинона общей формулы

Тест с оксотремонином9 Мкг/кг (внутривенно противоязвенное действие) Токсичность

Д90 9 мг/кг (орально)

Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к классу замещенных 1,4-бензодиазепинов, в частности веществ общей формулы 1: 0-СбН(А) / С СбН5(В)-И NBt-CH-CH сн.2-Ш2-аоьнз
Наверх