Способ получения 2-амино-9-/2-оксиэтоксиметил/-9 @ -пурина

Авторы патента:

ХОВАРД ДЖОН ШАФФЕР

ТОМАС ЭНТОНИ КРЕНИТСКИ

ЛИЛИА МАРИЯ БЬЮГЕМП

C07D473/32 - атом азота

A61P31/12 - противовирусные средства

A61K31/52 - пурины, например аденин

Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих соединений, в частности получения 2-амино-9- 2-оксиэтоксиметилЗ-9Н-пурина (ОП), которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - изыскание новых производных пурина, обладающих низкой токсичностью, высокой противовирусной активностью. Синтез ОП ведут обработкой 2-амино-9-(2- бензоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина метиламином в среде метанола при кипении реакционной массы. Выход ОП 6,0%, т.пл. 186-187,. Испытания ОП показывают, что он малотоксичен и обладает высокой активностью, причем он быстрее поглощается из желудочно-кишечного тракта, чем извест- :ньш ацикловир. 3 табл. с S СО с со О5 4

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ

РЕСПУБЛИК (5g 4 С 07 D 473/32

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3657077/23-04 (22) 13.10.83 (3l) 434393 (32) 14.10.82 (33) US (46) 23.04.87. Бюл. 11 - 15 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Ховард Джон Шаффер,Томас Энтони

Кренитски и Лилиа Мария Бьюгемп (US) (53) 547.857.1.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. - M. Химия, 1968, с.361. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-9-(2ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)-9Н вЂ” ПУРИНА (57) Изобретение касается производных полициклических аэотсодержащих

„„SUÄÄ 306477 АЗ соединений, в частности получения

2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил$-9Í-пурина (ОП)> которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель вЂ” изыскание новых производных пурина, обладающих низкой токсичностью, высокой противовирусной активностью. Синтез

ОП ведут обработкой 2-амино-9-(2бензоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина метиламином в среде метанола при кипении реакционной массы. Выход ОП

6,0Æ, т.пл, 186-187,5 С. Испытания

ОП показывают, что он малотоксичен и обладает высокой активностью, причем он быстрее поглощается из желудочно-кишечного тракта, чем известный ацикловир, 3 табл.

1306477 1

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина " нового биологичес. ки активного соединения, которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” изыскание новых производных пурина, обладающих низкой токсичностью, высокой противовирусной активностью и более высоким уровнем поглощения иэ желудочно- кишечного тракта.

Пример 1. 2-Амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурин, Смесь 2,48 г (7,13 мм) 2-амино-6вЂ” хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксимегил)-пурина, 250 мл абсолютного этанола, I,9 мл триэтиламина н 0,6 г 5 палладия на активированном угле встряхивают в среде водорода при . начальном давлении 3,52 кг/см при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь профильтровЬiвают, добавляют 0,265 r свежего палладиевого катализатора и

1,9 мл триэтиламина и встряхивают в среде водорода еще в течение 16 ч.

Этанольный раствор после фильтрования через фильтр из целита упаривают в вакууме и полученный белый остаток экстрагируют кипящим бенэолом несколько раз, Бензольные экст" ракты, содержащие 2-амино-9-(2-бен" зоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина, концентрируют, добавляют 20 мл 40Х-ного водного метиламина и 20 мл метанола и упаривают в открытой колбе на паровой бане досуха, Полученную смесь растирают с простым диэтиловым эфиром для удаления N-метилбензамида, а затем перекристаллировывают из

100Х-ного этанола, получают 0,91 г (60 ) 2-амино 9-(2-оксиэтоксиметил)вЂ”

9Н-пурин в виде аналитически чистых гранул, т,пл. 186-187, 5 С.

Проводят биологические испытания

2"амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (б-дезоксиацикловира).

Методика проведения экспериментов.

Крысам (мужские особи длинных крыс Эванса) дозированно вводят с помощью внутрикишечной иглы препарат и помещают их в метаболические клетки, где происходит разделение мочи и фекалиев. Образцы собранной мочи о и плазмы анализируют на содержание ацикловира методом радиоиммунопробы.

6-Деоксиацикловир не взаимодействует с антисывороткой, используемой при проведении этой пробы, 2

Содержание ацикловчра в моче после орального,цозированного введения крысам ацикловира и 6-деэоксиацикловира дано в табл.l.

Сравнение содержания в плазме ацикловира после орального доэированного введения крысам 6-дезоксиацикло вира показано в табл.2.

Изучение токсичности.

10 Четырем собакам Бигля (две женские особи и две мужские) дают 6-дезоксиацикловир рег os (один раз в день в течение 5 дней) в количестве 40 мг/кг в день. Отрицательного воздействия

15 на одну мужскую особь и одну женскую не обнаружено после их умерщвления в конце периода введения препарата и на одну мужскую особь и одну женскую после их умерщвления через 2 недели

20 после окончания введения препарата, Противовирусное действие °

70 мышей СДI инфицируют вирусом герпес типа 1 штамма ICI 300 ЛД

З0 100 мг/кг, подкожно (S C) орально и внутрибрюшинно (1.р), соединение примера 1 (6-деэоксиацикловир) в дозировке 100 мг/кг подкожно (S.C), орально и внутрибрюшинно (i.р). Опыт35 ные группы получают дозы препарата через 2-3 ч после инфицирования и дважды в день в течение 4 дней.Оценку производят через 14 дней и фиксируют время выживания.

Полученные результаты представлены в табл.3.

Проведенные биологические испыта.ния 2-амино"9-(2-оксиэтоксиметил)9Н-пурина (6-деэоксиацикловира) по45казывают, что полученные в условиях предлагаемого способа соединения обладают высокой активностью, малотоксичны и быстрее поглощаются из желудочно-кишечного тракта чем ацикловир.

50Формула изобретения

Способ получения 2-амина-9-(2-оксиэтоксиметил) -9Н-пурина формулы н2 я )

4,осн:сн,он отличающийся тем, что

2-амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил).

9Н-пурин формулы

1306477 4 деблокируют, обрабатывая метиламнном при температуре кипения реакционной сме си.

Таблица 1

Доза, мг/кг

Содержание в моче в виде ацикловира, 7 (животное) Образец, ч

6-Дезоксиацикловир

Ацикловир

0-24