Способ получения аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро-1 @ (или 2 @ )-индазолов или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается замещенных индазолов, в частности аминозамещенных тетрагидро-1Н (или 2Н)-индазолов в таутомерной форме общей формулы I R CH-CHj-C-NH N C-CH2-chri I И k2CH-CH2 -C-CH CH C-CH2-chr2 где один из RT и Rj Н, а другой - N(R3)2, где каждый R нез ависимо один от другого - CHj, или Н-пропил, или из кислотно-аддитивных солей, которые являются ингибиторами пролактина и антагонистами допамина для лечения синдрома Паркинсона и могут найти применение в медицине. Для выявления активности среди замещенных индазолов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих индазолов , где один из R и Н, а другой - NH2, и соответствующего альдегида в присутствии цианборгидрида натрия. В качестве альдегида используют пропиональальдегид или формальдегид . Испытания 1 показывают , что. они оказьшают антагонистное действие против поражения 6-оксидопамином и ингибируют пролактин, а известный аналог - ди-З-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазол не оказывает указанного действия. 3 з.п. ф-лы, 3 табл. W о:) см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

K flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2786155/23-04 (22) 28.06.79 (31) 5064 (32) 22.01.79 (33) us (46) 15.05.87. Бюл. Ф 18 (71) Эли Лилли энд Компани (uS) (72) Николас Джеймс Бах и Эдмунд

Карл Корнфельд (uS) (53) 547.779.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 485. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1Н (ИЛИ 2Н)—

ИНДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных индазолов, в частности аминозамещенных тетрагидро-1Н (или 2Н)-индазолов в таутомерной форме общей формулы I

R„CH-СН -С-NH, N=C-CH -CHRIS

N NH

k2CH сн -C сн ф сн=с-сн -снн

„.80„„1 11620 А 3 (50 4 С 07 D 231/56//A 61 К 31/415 где один из R„ и R2 — Н, а другой

N(R>) где каждый Н независимо один от ppyroro CH3, С>Н< или Н-пропил или из кислотно-аддитивных солей, которые являются ингибиторами пролактина и антагонистами допамина для лечения синдрома Паркинсона и могут найти применение в медицине. Для выявления активности среди замещенных индазолов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих индазолов, где один из R„ H R>- Н, а другой - NH, и соответствующего альдегида в присутствии цианборгидрида натрия. В качестве альдегида используют пропиональальдегид или формальдегнд. Испытания 1 показываВ ют, что. они оказывают антагонистное действие против поражения 6 — оксидопамином и ингибиру— ют пролактин, а известный аналог — ди-3-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазол не оказывает указанного действия. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1311620

Изобретение относится к способу получения новых аминозамещенных 4,5, 6,7-тетрагидро — 1Н(или 2Н)-индазолов или их солей, которые являются ингибиторами пролактина и антагонистами допамина для лечения синдрома Паркинсона и.могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является синтез новых аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазолов или их солей, обладающих улучшенными свойствами.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Приготовление dl5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро1Н-индазола и dl-5-диметиламино-4,56,7-тетрагидро-2Н-индазола.

Приготавливают реакционную смесь, содержащую 630 мг d1-5-амино-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-дигидрохлорида и его 2Н-таутомера-дигидрохлорида, 410 r ацетата натрия и 75 мл этанола. К смеси добавляют 380 мг цианборгидрида натрия с последующим добавлением 1 мл 37Х-ного водного формалина. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в. течение примерно 17 ч, после чего ее выпивают и смесь льда с 1 н. водной соляной кислоты. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отделяют. Водный слой затем подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммония и полученный щелочной раствор экстрагируют несколько раз смесью растворителей хлороформа и изопропанола. Экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлорис— тым натрием и затем сушат. Упарива- ние растворителя дает 0 43 r остатка, включающего dl-5-диметиламино4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-

2Н-индазол, образовавшийся в описанной реакции. ЯИР таутомерной смеси дает характерные пики при 142 циклах в секунду (цвс) (синглет-аминометил)

432 и 440 цвс,(широкий синглет С-ЗН) с использовайием CDCI>, Соединения далее очищают растворением остатка в 10 мл .1 н. водной соляной кислоты и разбавлением этой смеси водным этанолом. Данный раствор упаривают досуха в вакууме и полученный остаток кристаллизуют из смеси растворигелей метанола и эфира. Полученные таким образом dl-5-диметиламино-4,5, 6,7-тетрагидро-IH-индазол-дигидрохлорид и dl-5-диметиламино-4,5,6,7-тет5 рагидро-2Н-индазол-дигидрохлорид плао вятся при 230-238 С со вспениванием; выход 430 мг.

Вычислено: С 45,39; Н 7,20;

N 17,64.

Найдено: С 45,26; Н 7, 13;

N 17,46.

Пример 2. Приготовление dl-5т ди(н-пропил) амино-4,5,6,7-тетрагидро IH-индазола и dl-5-ди(н-пропил)-ами15 но-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола.

Следуя процедуре примера 1, но заменяя формальдегид на пропиональдегид, приготавливают смесь dl-5-ди (н-пропил) амино-4,5,6,7-тетрагидро 1Н-индазола и его 2Н-таутомера, ЯМР в CDCI> дает характерные пики при 52 пвс (триплет-пропил СН ) и

432 синглет-С-ЗН). Приготавливают дигидрохлоридные соли таутомерной смеси, плавящиеся при 154-160 С со вспениванием; выход 2,97 r (из 2, 15 г исходного материала).

Вычислено: С 53,06, Н 8,56

N 14,28.

Найдено. С 52,83; Н 8,83;

N 14,30.

Пример 3. Выполняя процедуру, описанную в примере 1, dl-6-амино4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н) -индазол алкилируют пропионовым альдегидом и цианборгидридом натрия, получая dl6-ди(н-пропил) -амино-4,5,6-7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол. Свободное основание представляет собой некристаллическое стекло; масс-спектр, молекулярный ион (I ) pH 221.

При лечении синдрома Паркинсона было найдено, что соединения формул I

45 и II влияют на поведение крыс, пора- женных 6-окси-допамином, при поворачивании или вращении. В этом опыте применяются крысы, поврежденные нигро-неостриаталом. Соединение, обла50 дающее активностью, конкурирующей с допамином, после инъекции приводит к тому, что крысы поворачиваются, вращаясь в боковом направлении, в сторону, противоположную поврежденной стороне. После периода покоя, который варьирует от соединения к соединению, подсчитывают число поворотов на протяжении 15-минутного периода.,Соединения растворяют в воде

1311620 4

Взрослые мужские особи крыс с штаммом Спрэйг-Доули, весом примерно

200 r, поместили в помещение с кондиционируемым воздухом и регулируемым освещением (с 6 ч утра до 8 ч т- вечера) и давали лабораторную пищу с водой ad libitum. Каждан крыса получила внутрибрюшинную инъекцию я 2,0 мг резерпина в водной суспензии эа 18 ч до введения индаэола. Целью введения резерпина было сохранение равномерно повьппенных уровней пролактина. Испытывавшиеся соединения были растворены в воде и инъецирова с 15 лись внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг

50 мкг/кг. Каждое соединение вводии- ли при каждом уровне дозы группе иэ 10 крыс, а контрольная группа из 10 мужских особей получала экви20 . валентное количество растворителя.

Через 1 ч после обработки все крысы были умерщвлены путем отрезания головы, и аликвоты сыворотки по 150 мкл быпи испытаны на пролактин.

Разность между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции пролактина за счет соединений формул I u II.

Проценты ингибирования приведены в табл. 3. Четвертое в табл. 3 соединение не является активным ингибитором пролактина. При уровне доз 5 и 10 мг/кг это производное 3-диметиламина повьппает, а не понижает уровень пролактина.

1. Способ получения аминозамещенных 4,5,6,7 — тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазолов формулы I

45 где один из R„ R представляет собой Н, а другой представляет собой

® )з rye каждый R> "езави симо один от другого представляет собой метил, этил или н-пропил или их кислотно-аддитивных солей, о т— л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы II и полученный водный раствор инъекци руют крысам с помощью внутрибрюшинного метода в .различных дозах.

В табл. 1 приведены результаты этих опытов.

Соединения формул I u II в качес ве ингибиторов пролактина могут при меняться для лечения несоответствую щей лактации, такой как послеродова лактация и галакторея. При лечении заболеваний, при которых желательно снизить уровень пролактина, соедине ния формал I u II ингибируют пролак тин следующим образом.

Пример. Взрослых самцов крь штамма Sprague-Dawley весом около

200 r выдерживали в помещении, конд ционируемом воздухом, при регулируе мом освещении (от 6 утра до 8 вечера) и кормили лабораторным кормом и водой досыта. Каждая крыса получала внутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введения индазола. Целью введени

25 резерпина было поддержание равномерно повышенного уровня пролактина.

Соединения, подвергаемые испытанию, растворяли в воде и инъецировали внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг — 50 мкг/кг.

Каждое соединение вводили в каждой дозе группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 неповрежденных самцов получала эквивалентное количество растворителя. Через 1 ч после обработки всех крыс умерщвляли обезглавливанием и 150 мкл количества сыворотки анализировали на пролактин. Разница между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина контрольных крыс, деленная на

40 Фо

Формула изобретение уровень пролактина контрольных крыс, дает процент ингибирования выделения пролактина, обеспечиваемый соединениями формулы I u II.

Процент ингибирования приведен

Н ( в табл, 2.

Оральная доза соединения 0,01г р1 В

10 мг/кг веса тела млекопитающего, „ — нж

Г «ай— а парэнтеральная — 0,0025-2,5 мг/кг. и 2 R

ЕЭпп дигидрохлорида й1-5-ди-(н-про1 II пил) амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н (и 2Н)индазола 100 — 300 мг/кг при внутрибрюшинном применении на мышах.

Дозы 10 и 30 мг/кг не являются фатальными, однако доза 30 мк/кг дает

55 некоторые нежелательные побочные эффекты.

Ингибирование секреции пролактина.

1311620 акции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натрия.

3. Способ по и, I получения таутомеров dl-6-(ди-н-пропил) -амино4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазола и

dl-6-(ди-и-пропил)амино-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазола, о т л и - ч а ю шийся тем, что dl-6-амино4,5,6,7-тетрагидро-tH"èíäàçîë и dlб-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-инда" зол подвергают реакции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натрия.

4, Способ по и. 1 получения таутомеров 61-5"диметил-амидо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индаэола и dl-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола, отличающийся тем, что

dl-5-амино-4„5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол и dl-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол подвергают реакции с формалином в присутствии цианборгидрида натрия.

Т а б л и ц а 1

Доза

dl-5-Ди(н-пропил)-амино-4,5,6,7- 1 мг/кг тетрагидро-1Н-(и 2Н)-индазолдигидрохлорид t00 мкг/кг

66

1 мг/кг

1 мг/кг

100

250 мкг/кг

100 мкг/кг

50

Н

Ж

7 N

n R цб где один из R, и К представляет собой водород, а другой представляет 10 группу — NH>, подвергают реакции с соответствующим альдегидом в присутствии цианборгидрида натрия.

2. Способ по п. 1 получения таутомеров dl-5-(ди-н-пропил)-амино-4,5,6, 7-тетрагидро-2H-индазола и dl-5-(дин-пропил)-амино-4,5,6,7-тетрагидро1Н индазола, отличающийся тем, что dl-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl-5-амино-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол подвергают реНаименование соединения

dl-5-Диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол дигидрохлорид

dl-6-Ди-(н-пропил)амино-4,5,6,7-тетрагидро1Н(и 2Н)-индазол-дигидрохлорид

Процент крыс, Число поворотов обнаруживающих вращательное поведение

1311620

Таблица 2

Название соединения

66

73

31

Таблица3

Наименование соединения

66

31

31

Ди-З-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол (известное) 31

Составитель Т.Якунина

Техред Л.Олейник Корректор А.Ильин

Редактор А.Лежнина

Заказ 1906/58 Тираж 372 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.ужгород, ул.Проектная, 4

dl"5-Ди-(н-пропил)(амина-4,5,6,7тетрагидро-1Н(н 2Н)-индазол-дигидрохлорид

dl-5-Диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигидрохлорид

d1-6-Ди (н-пропил) -амино-4, 5, 6, 7тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигидрохлорид

Ди-5-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолди- гидрохлорид

Ди-5-диметиламин-4,5,6-7-тетра-. гидро-1Н(и 2Н)-индазолдигидрохлорид

Ди-6-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолдигидрохлорид

Процент ингибирования пролактина при дозе

Л 1

5 мг/кг 500 мкг/кг 50 мкг/кг

Процент ингибирования пролактина при дозе

5 мг/кг 10 мг/кг 500 мкг/кг 50 мкг/кг