Способ получения анилинового производного или его фармацевтически приемлемой соли

 

Изобретение касается анилинового производного, в частности соединений общей формулы R R -NR -C (О)-A-N- (СН) -N- (CHj) -С (О) - (R4)in (I), где R, - NOj,, С,- С -алкоксигруппа; R2-K,N02, Ш, СООН, CN, ОН, сульфонамидо, С,-С4-алкоксикарбонил, С,- С4-апкоксил , с,- С4-алканоил, С,- С -алкиламино, С,-С4- алкилтио, С,- С -алканоиламино или -C(0)N при Rg и R - одинаковые или различные, Н, С,- С -алкил, циклогексил, или R и R вместе образуют насыщенный шестичленный азото-кислородо-гетероцикл; R -Н, С,-С4.-алкоксил; , N0, галоид. С,- С -алкил или С,-С4-алкоксил; , С,- С -алкил; А - С,- алкилен; m - целое число, 1-3, причем 2 или 3 - в случае, когда R С,- С -алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обг ладают положительной инотропной активностью к способностью увеличивать коронарный поток крови и поэтому могут быть использованы как кардиотонические средства в медицине. Для вьювления физиологической активности у соединений указанного класса полученовые (I) . Синтез (I) ведут из соответствующего пиперазинового и анилинового производных при температуре от комнатной до в присутствии основного соединения - триэтиламина в среде инертного органического растворителя - ацетонитрила с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде необходимой соли. Соединения I оказывают иа кровяное давление меньщеё влияние , чем известный добутамин. 3 табл. оэ. О) СП О)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) А3

//,-7 / Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /

К ПАТЕНТ,Ф

1 У 4 С 07 D 295/18// А 61 К 31/495

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3511152/23-04 (86) РСТ/JP 82/00152 (04.05.82) (22) 19. 10.82 (31) 69690/81, 178722/81 (32) 08. 05. 81, 06. 11. 81 (33) JP (46) 07.06.87. Бюл. ¹ 21 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Митиаки Томинага (JP), Юн-СюнЯн (ТУ), Хиденора Огава и Казуюки На- кагава (JP) (53) 547.861.3.07(088.8) (56) Кипшидзе Н.Н., Чанидзе Г.Э. Цискерашвили Д.Л. О результатах клинического изучения лечебного эффекта лидофлазина при коронарной недостаточности. — Современные проблемы терапии. Тбилиси, 1972, вып. 1, с.5-11.

Патент Великобритании № 1410963, кл. С 07 D 495/04, опублик.1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИНОВОГО

ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается анилинового производного, в частности соединений общей формулы R R КзС6Н2

- NR -С (О) -А-N- (CH -N- (Н )

У 2 Х к — С(О) - С H<(R )m (I), rpe R, N0, С, — С -алкоксигруппа; R — E:,NO, . NH, СООН, CN, ОН, сульфонамидо, С,-С -алкоксикарбонил, С, — С -алкоксил, С, — С -алканоил, С, — С4-алкиламино, С,-С4-алкилтио, С, — С4-алканоиламино или -C (0) N R R q npu Ка и

R — одинаковые или различные, Н, С, — С,1 -алкил, циклогексил, или R 6 и

К вместе образуют насыщенный шести.7 членный аэото-кислородо-гетероцикл;

К -Н, С,-С4,-алкоксил; R -CN NO, галоид, С, — С4-алкил или С,-С -алкоксил, R — Н, С,— С вЂ”; А — С,— С4 алкилен; m — целое число, 1-3, причем 2 или 3 — в случае, когда R—

С, — С -алкоксил, или их фармацевти чески приемлемых солей, которые об.— ладают положительной инотропной активностью и способностью увеличивать коронарный поток крови и поэтому могут быть использованы как кардиотонические средства в медицине. Для выявления физиологической активности у соединений указанного класса получены новые (I) . Синтез (I) ведут из соответствующего пиперазинового и анилинового производных при температуре от комнатной до 10/ С в присутствии о основного соединения — триэтиламина в среде инертного органического растворителя — ацетонитрила с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде необходимой соли. Соединения 1 оказывают на кровяное давление меньшее влияние, чем известный добутамин. 3 табл.

1 13165

Изобретение относится к способу получения новых анилиновых производных общей формулы

О О

g 11 (Я, ) 5

Н вЂ” Ы вЂ” С вЂ” А — Ж вЂ” С

Ro Иг

I где R — нитро, амино, карбокси, циано, окси, сульфонамидо, низший С, — С4-алкоксикарбонил, низший С, — С -алкокси, низший С, — С вЂ .алканоил, низший С, -С -алкиламино, низший С, — С -алкилтио, низший

С1 С алканоиламинОради Zp кал или группа общей формулы

25 де R . и R6 Одинаковые или различ ные, водород, низшая

С, — С4-алкил- или цикло-30 гексильная группа, либо R и R6 образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома азота дополнительно еще кислород;

К вЂ” водород, нитро или низшая С, — С -алкоксигруппа; 40

R — водород, низшая С,-С,,— алкоксигруппа;

R — циано, нитро, галоид, низший С, — С -алкил или низшии С С алкокси 45 радикал;

m — целое число от 1 до 3, причем m — 2 или 3 только в случае, когда R — низй Ct — СФ-алкокси- 50 радикал;

R — водород или низший С,—

С -алкилрадикал;

А — низший С, — С -алкилен, или их Фармацевтически приемлемых солей.

Цель изобретения — новые анилиновые производные .и их соли общей формулы (Z), обладающие иным спектром

60 2 биологических свойств, чем структурные аналоги, в частности положительной инотропной активностью и активностью увеличивать коронарный поток крови, и, таким образом, могут быть полезны в качестве кардиотонических средств.

Пример 1. 10,06 г метилового эфира î-(g, — õëîðàöåòèëàìèíî)-бензойной кислоты, 15,2 г N-(3,4-диметоксибензоил)пиперазин моногидрохлорида и

16 г триэтиламина суспендируют в

55 мл ацетонитрила и смесь подвергают реакции при 49-50 С в течение 4 ч. о

После окончания реакции реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы собирают фильтрованием. Перекристаллизация из ацетона дает

14,68 г о-метоксикарбонил-е ;$4-(3,4-, диметоксибензоил) — 1-пиперазинил)ацетанилида в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 167,5-169,0 С.

Рассчитано,7: С 62,57; Н 6,16;

N 9,52.

Найдено,7.: С 62,48; Н 6,16;

N 9,43.

Пример 2. 5 г метилового эфира м-(сс-хлорацетиламино)-бензойной кислоты, 7,56 г N-(3,4-диметоксибензоил) пиперазин моногидрохлорида, 7;76 г триэтиламина и 30 мл ацетонитрила смешивают вместе и подвергают реакции при температуре от 45 до 50 С в течение 5 ч. После окончания реакции равномерную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Маточный раствор концентрируют досуха и экстрагируют путем добавления 1 н.водного раствора гидрата окиси натрия и хлороформа. Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и удаляют растворитель перегонкой. Полученное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке силикагеля с получением 10,08 г метаметоксикарбонилса-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1- пиперазинил) ацетанилида в виде бесцветного маслянистого вещества.

Рассчитано,7: С 62,57; Н 6,16;

N 9,52.

С„Н„О,Ч»

Найдено,i". С 62,42; Н 6,23;

N 9,61.

ЯМР (CDC1)) ф ч/мин 2,63 (m,4Н).;

3%17 (s,2Н); 3„70 ; 3,86(s,6Н)1

3,88 (s,ЗН); 6,73-7,03 (m,ЗН); 7,333 13165

7,46 (m, 1Н); 7,66-7, 82 (m, 1Н); 7,908,03 (m,2Н), 9,05 (s, 1Н) .., Путем добавления соляной кислотыэтанола получают метаметоксикарбонил— 4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипера- 5 эинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола †.изопропанола)..

Т.пл. 234,0-235,0 С (разложение).

Пример 3. Способом, аналогич- 10 ным описанному в примере 1, получают: п-Метоксикарбонил-сс-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид. Бесцветное маслянистое вещество.

I f5

ЯМР (CDC1 ), Я ч/мин 2,63 (m 4Н);

3,17 (s,2Н); 3,70 (m,4Н); 3,85(s,9H);

6, 74-7,03 (m,ЗН); 7, 58 (d, Ò=8,5 Гц, 2Н); 7,97 (d =8,5 Гц, 2Н); 9,14 (широкий (з, 1Н) .

Моногидрохлорид полугидрат указанного соединения. Бесцветные призматические кристаллы (из метанола). Т.пл.

222,5-227,5 С (разложение).

Пример 4. 5,00 r о-карбамоил- -хлорацетанилида, 8,09 г 3,4-диметоксибензоилпиперазин моногидрохлорида, 8,31 г тризтиламина и 30 г ацетонитрила смешивают вместе и смесь о перемешивают при 50 С в течение 5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток экстрагируют хлороформом — 1Н водным раствором гидрата окиси нат35 рия и хлороформовый слой промывают водой, сушат, а затем хлороформ удаляют перегонкой. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, и целевой продукт превращают в гидрохлорид с помощью смеси соляной кислоты-этанола, затем продукт перекристаллизовывают из смеси воды — ацетона, получив, 7,43 r о-карбамоил-Ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)1-пинеразинил1ацетанилид моногидрохлорида моногидрата в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл.

122,0-125,0 С (разложен.).

Пример ы 5-35. Используя указанную методику получают следующие соединения.

Пример 5. Метоксикарбонил- С4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипераэинил ацетанилид моногидрохлорид полугидрат. Бесцветные аморфные кристаллы (из этанола — эфира). Т.пл.

99-101 С (разложение).

60 4

Пример 6. м-Метоксикарбонил - (4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)-ацетанилид моногидрохлорид.

Бесцветные игольчатые кристаллы (иэ метанола — изопропанола). Т.пл.

234,0-235,0 (разложение).

Пример 7. п-Метоксикарбонил— (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид.

Бесцветные призматические кристаллы (из метанола) . Т.пл. 225,5-227,5 С (разложение).

Пример 8. о-Карбокси-о - 4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из 807-ного водного метанола). Т.пл. 250,0-251,5 С (разложение) .

Пример 9. о-Морфолинокарбонил-sL-(4-(3,4-фиметоксибензоил)-1пипераэинил)ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из этанола). Т.пл. 201,5-203,0 С (разложение).

Пример 10. о-Нитро-ca â (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид. Светло-желтые порошкообразные кристаллы (иэ, о этанола). Т.пл.187,5-188,0 С (разложение).

Пример 11. о-Амино- - (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид дигидрохлорид полугидрат.

Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 204,0-205,0 С (разложение).

Пример 12. о — Ацетамидо-g-(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 174,5-176,0 С (разложение).

Пример 13. о-Ацетил-ы; (4(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинил) ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола) . Т.пл.

153,5-155,5 С.

Пример 14. о-Циано- а- (4-(3,4днметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 198,0-199,5 С (разложение).

Пример .15. п-Диметиламино-c f4-(3,4 -диметоксибенэоил) — 1-пиразинил1ацетанилид дигидрохлорид дигид1316560 6

55 рат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из -этанола). Т.пл. 159,0 †1,0 С (разложение).

Пример 16. м-Метилтио-<-(43,4-диметоксибенэоил -1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы из этанола . Т.пл. 188,5-190 5 С.

Пример 17. п-Сульфонамидо-ю 4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипераэинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола) . Т.пл. 189,0-192,0 С (разложение).

Пример 18. о-Окси-а- (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл. 209,0-210,5 С (разложение).

Пример 19. м-Карбамоил-К- f4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из воо ды — ацетона) . Т. пл. 206,5-207 С (разложение) .

Пример 20. п-Карбамоил-Ы-(4 (3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид моногидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из воды — ацетона). Т.пл.

237,5-239,0 С (разложение).

Пример 21. о-Окси-мета-нитроoL-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид

3/4-гидрат. Желтые порошковые кристаллы (из метанола — эфира). Т.пл.

185,8-188,0 С {разложение).

Пример 22. о-Карбамоил-Ы; (4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из метанола — эфира). Т.пл. 169-170,5 С (разложение).

П.р и м е р 23. о-Карбамоил-) -(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из воды — ацетона). Т.пл.106-206,5ОС (разложение).

Пример 24. о-Карбамоил-Я-(4(3,4-диметоксибензоил),-l-ïèïåðàзинил) капроанилид монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (иэ этанола). Т.пл. 130-132 С (разложение).

Пример 25. о-Карбамоил-ос- (4(3,4,5-триметоксибензоил)-l-пиперазинил1ацетанилид. Бесцветные призмати5

f5

40 ческие кристаллы (из этанола) . Т. пл.

198,0-199,5 С.

Пример 26. о-Карбамоил-х-(4(3-хлоробензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат.

Бесцветные порошковые кристаллы (иэ воды). Т.пл. 158-160 С.

Пример 27. о-Карбамоил-о!-(4(4-нитробенэоил) — 1-пиперазинил 1ацетанилид. Желтые игольчатые кристаллы (из этанола — воды) . Т.пл..222,0224,0 С (разложение) .

Пример 28. о-Метоксикарбонил-й-метил-ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)-пиперазинил)ацетанилид диоксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (иэ метанола — эфира). Т.пл.181,0182,0 С (разложение).

Пример 29. 3,4,5-Триметокси— (4-(3,4-диметоксибензоил) — 1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола) . Т.пл.234,0-235,5 С (разложение) °

Пример 30. о-Циклогексиламинокарб онил-4- (4- (3, 4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл.194,5-196,0 С.

Пример 31. о-н-Бутиламинокарбонил-ю(- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1пиперазинил) ацетанилид монооксалат.

Бесцветные порошковые кристаллы (из этанола — эфира). Т.пл. 167-)68 С (разложение).

Пример 32. о-Диэтиламинокарбонил-<- (4-(3,4-диметоксибензоил) †1пиперазинил)ацетанилид. Бесцветные гранулообразные кристаллы (иэ ацетона). Т.пл. 106-109 С.

Пример 33. о-Карбамоил-ц -(4(4-метилбензоил) - I-nerrepaaza )ageтанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл.182,5185,5 С.

Пример 34. о-Карбамоил-рс-(4(4-цианобензоил)" 1-пиперазинил) ацетанилид. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 213215,5 С.

Пример 35. п-Карбокси- - f4{3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). T пл.170174 С.

1316560

20

0,3

0,9

0,1

35

Условия реакции и выход конечных продуктов примеров 5-35 приведены ниже .

Получение фармацевтической композиции 1. 5

Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг: о -(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперази- 10 нил)ацетанилид моногидрохлорид 5

Крахмал 132

Стеарат магния 18

Лактоза 45

Всего 200

Получение фармацевтической композиции 2, r: о-Метоксикарбонил — Ы—

4-((3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилид 500 мг

Полиэтиленгликоль(мол. масса: 4000)

Хлористый натрий

Полиоксиэтиленсорбитмоноолеат 0,4

Метабисульфат натрия

Метиловый эфир и-оксибензойной кислоты 0,18

Пропиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,02

Дистиллированная вода для инъекции 100 мл

Предписанные вещества, метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, метабисульфат натрйя и хлорис- 40 тый натрий растворяют в дистиллироо ванной воде при 80 С при нагревании. о

Полученный раствор охлаждают до 40 С затем в указанном растворе растворяют в указанном порядке соединение согласно изобретению, полиэтиленгликоль и полиоксиэтиленсорбитмоноолеат.

Затем к этому раствору добавляют достаточное количество дистиллированной воды для инъекций с тем, чтобы довести конечный объем до нужного значения, раствор стерилизуют стерильной фильтрацией, используя подходящую фильтровальную бумагу. Порции полученного раствора, каждая по одному миллилитру, заливают по отдельности в ампулы, чтобы получить препараты для инъекции.

Получение фармацевтической композиции 3.

Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг: о-Карбамоил-а-(4(3,4-диметоксибенз оил) -1-пипераз инил)ацетанилид моногидрохлорид моногидрат 5

Крахмал 132

Стеарат магния 18

Лактоза

Всего 200

Фармакологические активности соединений общей формулы (I) согласно изобретению были определены с помощью способов испытаний, которые описаны ниже вместе с результатами.

В испытаниях используют следующие соединения: о-метоксикарбонил-к, (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (1); м — метоксикарбонил-oL (4-(3,4-диме-. токсибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (2);

Il-ìåòoêñèêàðáoíèë-a(,-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (3); о-карбокси- -(4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (4); о-карбамоил — aL- 4- (33,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (5); о-метоксикарбонил-11 ìåòèë-о -(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилида диоксалат (6); о-морфолинокарбонил-d-(4-(3,4-диметоксибензоил) - l -.пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (7); о-нитро-й; (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (8); о-амино-<- 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил1ацетанилида дигидрохлорид полугидрат (9);

3,4,5-триметокси-М.-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (10); о-ацетамидо-g- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида монооксалат (11); о-ацетил-М; (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (12);

60!

О гепарина натрия при дозировке

1000 ед/кг подопытных собак убили кровопусканием, Сердце сббаки вырезали и сразу же поместили в раствор

Лока (Lock), потом правую венечную артерию соединили канюлей с артерией предсердия и осторожно изолировали правое предсердие.

Затем донорных взрослых беспородных собак обоего пола весбм 18-27 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке 30 мг/кг. путем внутривенного введения гепарина натрия при дозировке 1000 ед/кг.

Указанное правое предсердие заполнили. кровью, подаваемой из сонной артерии донорной собаки, с помощью перистальтического насоса. Давление переливания поддерживали постоянным . при 100 мм рт.ст. Движение правого предсердия измеряли с помощью датчика силы смещения при статическом напряжении 2 г. Количество крови, протекающей в коронарных артериях, измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Все данные регистрировали на.самописце с чернильной записью.

Раствор, содержащий исследуемое соединение, в артерию по резиновой трубке, присоединенной вблизи канюли, 10-30 мкл.

Положительный инотропный эффект исследуемого соединения выражали в виде процента развиваемого давления до и после инъекции соединении. Влияние соединения на поток крови в коронарной артерии выражали в виде абсолютной величины (мл/мин) прироста непосредственно после введения соединения.

Результаты испытаний влияния соединения на поток крови в коронарной артерии приведены в табл.1.

Фармакологическое испытание 2.

Взрослых беспородных собак обоего по-ла весом 8-13 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке

30 мг/кг путем внутривенного введения, После следующего внутривенного введения гепарина натрия при дозе

1000 ед/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки вырезали и получили препарат, состоящий в основном из передней сосочковой мышцы и предсердножелудочковой перегородки. Препарат заполняли по трубочке, вставленной в переднюю артерию

9 13165 о-циано-а- 4-(3,4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинил ацетанилида монооксалат (13); п-диметиламино-Ы-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида дигидрохлорид дигидрат (14); м-метилтио-Ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (15); п-сульфонамидо-oL-(4-(3,4-диметок сибензоил)-1-пипераэинил) ацетанилида моногидрохлорид (16); о-окси-М. — (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (17); 15 о-цикло re к силаминок арб онил-Ы- (4(3, 4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил1 ацетанилид (18); м-карбамоил-а- (4-(3,4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинил) ацетанилида 20 монооксалат (19); о-карбамоил-2-eL- (4-(4-нитробензоил) -1-пиперазинил) ацетанилид (20) п-карбамоил-g- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (21); о-окси-м-нитро-о -(4-(3,4-диметоксибенэоил)-I-пиперазинил) ацетанили да моногидрохлорид 3/4-гидрат (22); о-карбамоил-<- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил :. утиронилида монооксалат (23); о-карбамоил-й- 4-(3,4-диметоксибензоил) — 1-пиперазинил бутироанилида монооксалат (24); 35 о-карбамоил-а- (4-(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинил) капроанилида монооксалат (25); о-н-бутиламинокарбонил-К-(4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил|аце- 40 танилида монооксалат (26); о-карбамоил-ю -(4-(3,4-триметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (27) о-карбамоил-й- (4-(4-метилбензоил)1-пиперазинил1 ацетанилид (28);

45 о-карбамоил-а-(4-(4-цианобенэоил)1-пиперазинил) ацетанилид (29); о-карбамоил-К- (4 (3-хлорбензоил)—

1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид полуторный гидрат (30); 50

Амринон:(3-амико-5-(5-пиридинил)2(Н)-пиридинон)(сравнительное, 31).

Фармакологическое испытание 1.

Взрослых беспородных собак обоего пола весом 8-13 кг анестезировали пен- 55 тобарбиталом натрия путем внутривенного введения при норме дозы 30 мг/кг.

После другого внутривенного введения

1316560

12 перегородки, кровью от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт. ст.

Собаки, использованные в качестве доноров, весили 18-27 кг и их анестезировали посредством внутривенного введения пентобарбитала натрия при дозировке 30 мг/кг, а затем обработали путем внутривенного введения гепарина натрия при дозе 1000 кд/кг.

Сосочковую мышцу приводит в движение прямоугольным импульсом, превышающим пороговое напряжение примерно в I 5 раза (0,5-3 В) и продолжительностью 5 с, при стабильной скорости 120 уд/мин, который подавали по биполярным управляющим электродам. Усилие, создаваемое сосочковой мьппцей, измеряли с помощью датчика напряжения. Мьппца была нагружена нагрузкой весом примерно 1,5 г. Поток крови через переднюю артерию перегородки измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Величины развиваемого напряжения и потока крови регистрировали на ленточ25 ном самописце с записью чернилами.

Исследуемое соединение инъектировали внутрь артерии в количестве

10-30 мкл в течение 4 с.

Инотропные эффекты соединения выражали в виде процента развиваемого напряжения по отношению к значению до инжектирования соединения.

Эффект соединения на поток крови выражали в виде разности (мл/мин) 35 значений до и после введения соединения. Результаты представлены в табл.2.

Фармакологическое испытание 3.

Беспородных собак обоего пола весом

9-15 кг анестезировали пентобарбиталом натрия, который сначала вводили внутривенно при дозировке 30 мг/KI, а затем при дозировке 4 мг/кг,ч, которую вводили внутривенно с помощью насоСа для вливания. Дыхание животных поддерживали в комнатном воздухе с помощью аппарата для искусственного дыхания при объеме воздуха, обмениваемом за одно дыхание около 20мл/кг при скорости 18 входов/мин. Грудную клетку разрезали срединным разрезом и сердце подвесили в околосердечной сумке.

Сократительную силу миокарда изме- 55 ряли с помощью дугового датчика напряжения Уолтона-Броди (Walton-Brodie), пришитого к левому желудочку.

Систематическое кровяное давление измеряли из левой бедренной артерии с помощью датчика давления. Все данные регистрировали на диаграмме с помощью прямолинейного самописца.

Исследуемое соединение вводили в левую бедренную вену.

Инатропные эффекты соединений выражали в виде процентра развиваемого напряжения по отношению к значению до введения соединения.

Влияние соединения на кровяное давление (мм рт.ст.) выражали в виде разности между значениями до и после введения соединения. Результаты приведены в табл.3.

Каждое иэ следующих соединений общей формулы (Х) изобретения вводилось орально самцу коротконогой гончей для определения острой токсичности (Ж мг/Kr).

LD всех испытанных соединений более 300.

Формула изобретения

Способ получения анилинового производного общей формулы

В

I где R< — нитро, амико, карбокси, циано, окси, сульфонамидо, низший С<-С4-алкоксикарбонил, низший С,-С -алкокси, низший С, -С4 -алканоил, низший С<-С4-алкиламино, низший С< -С4-алтилтио, низший

С< -С4 алканоиламинорадикал или группа общей формулы

0 R г 5

-C — Н

Rq где R u R — одинаковые или различ6 ные водород, низшая

С,-С -алкил или циклогексильная группа; или R и R<; — образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома азота

13

Таблица 1

Изменение мышечного

Изменение

Соедине- Доза, ние М моль потока крови в веночной артерии, мл/мин сокращения предсердия, Х

75,0

0,8

3,0

57,9

83,8

l 5

20,0

1,0

120,0

0,5

100

50,0

58,8

3! дополнительно еще кислород;

R — водород, нитро или низшая С, -С -алкоксигруппа;

R, водород, низшая С С алкоксигруппа;

R — циано, нитро, галоид, низший С,-С -алкил или низший С,-С -алкоксирадикал; ш — целое число от 1 до 3, причем ш — 2 или 3 только в случае, когда

R — низший С. -С -ал3 1 4 коксирадикал;

R4 водород ки низ и

С -С4-алкилрадикал;

А — низший С» -С4-алкилен, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что пипераэиновое производное общей формулы

О:

НБ М-С

16560 14 где. R) и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с анилиновым производным общей формулы

О

Bg-Б-С-А-Х в;

10 RO где R„R, R

К и А имеют указанные значения

Х - галоид, о при температуре от комнатной до 100 С в присутствии основного соединения в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по призн а к а м.

25.

08.05 ° 81 — при R R R — водоо 2 Ф род, R) — низший С, -С -алкоксикарбонил, водород, RÇ низший с С4 С4 коксирадикал, А — низший С, -С -алкилен, m-1 или 2;

06.11.81 — при всех остальных значениях радикалов.

Доза, р моль

Соединение потока кросокращения мьппцы предсердия, Х ви в венечной артерии мл/мин

2,0

2,0

20,7

7 1.

8 1

9 1

2,5

80,6

0,5

16,7

2,0

1,5

43,6

22,2

10 1

11 I.

4,5

23,5

5,0

31,2

3,5

21,4

1,5

16,7

14,0

3,5

33,3

1,0

10,3

1,0

16,7

0,5

12,0

16,0

20 1

21 1

18,0

3,0

31,0

1,0

17,9

34,6

17,4

10,0

2,0

13,3

19,0

17,7

31,8

12 1

13 1

14 1

15 1

16 1

17 1

18 100

19 1

22 1

23 1

24 1

25 1

26 1

27 1

28 1

29 1

30 I

31 1

1316560 16.Таблица 2

Изменение Изменение

1316560

Кровяное давление, мм рт.ст.

Изменение

Дозировка, мг/кг

Соединение

Диастола Систола

-28

-10

10,9

-34

-32

52,2

-28

-32

72,2

0,01

-36

78

Составитель Г.Коннова

Редактор А.Шандор Техред B.Kàäàp Корректор С.Черни

Заказ 2375/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4

Добутамин (сравнительное соединение) сокращения левого желудочка, Х

Таблица 3