Способ получения бициклических бензоконденсированных соединений

 

Изобретение касается бициклических соединений бензопиранового или тетралинового ряда, в частности веществ общей формулы (OHVC-CRtQ)-CH2 W-Z-C СН- С- Н- С-СЩ CH CH-CH CH-CH lvi CH-Nx, /Шо CH-S- . R/t-t- /S CH-f-T I C-CH2.-0 Й,-Н,СНз которые как обладающие обезболивающим действием могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности веществ бензопиранового или тетралинового ряда получены новые вещества I. Процесс ведут превращением группы при Б-углеродном атоме: -C(0)-n-N02-CgH5- C(0)Q, и далее группы при А-углеродном атоме: -OH-CH2-CgH5., причем первое превращение ведут с использованием HQ, или Мет Q,, где Мет - Na, К, Li, в среде растворителя при 20-157 с, а второе - гидрогенолизом в присутствии Pd-катализатора в среде растворителя . Вещества (I) представляют собой в основном кристаллические продукты с т.пл. 143-240°С, но некоторые маслянистые жидкости. Обезболивающее действие веществ I лучше, чем известных аналогов. Также наблюдается противорвотный и противопоносный эффект. 6 табл. g СО :о У1 9д DO CM

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) ORH0AHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

CH--СН-(-"H=(- H-СИ=А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3568915/23-04 (22) 15. 03. 83 (31) 358751; 457171 (32) 16.03.82; 13.01.83 (33) US (46) 07.06.87. Бюл. ¹ 21 (71) Пфайзер Инк.(US) (72) Джеймс Фредерик Егглер, Майкл

Росс Джонсон и Лоренс Шерман Мелвин мл. (US) (53) 547. 712. 07 (088. 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1965, с. 445. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается бициклических соединений бензопиранового или тетралинового ряда, в частности веществ общей формулы

Б си=с(он1-с-сн(Ж-("-и

wzс = сн с — в сm>

СН3 где М вЂ” О, СН ; Z С -С -алкилен или О-Алк при Алк — Cq — С -алкилен;

С(О)Е1 при Q, — NHC(0)R,, NR В

NH0H, CH CN, СН С(О)ОС Н ; W — Н, СьН, Кг H R Н, C(-Ñ4-алкил; К,—

Н, С,-С алкил, СьН, СьН СН, Сь Н (СН2) или группа (51)4 С 07 D 405/12, 413/12, 417/12, °

311/58, С 07 С 103/38//А 61 К 31/35

С" х сн-+-ж (H2 ) R +

С вЂ” СН вЂ” 0 сн=ж

Bq 1 <1-Н) CH ) СН=СИ. которые как обладающие обезболивающим действием могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности веществ бенэопиранового или тетралинового ряда получены новые вещества I. Процесс

Ю

С2 ведут превращением группы при Б-углеродном атоме: -С(0)-и-N0q — С Н С(О)(1, и далее группы при А-углеродном атоме: -ОН-СН -С Н ОН, причем первое превращение ведут с использованием Я

НО, или Мет,, где Мет — Na, К, в среде растворителя при 20-157 С, а второе — гидрогенолизом в присутствии Pd-катализатора в среде растворителя. Вещества (I) представляют собой в основном кристаллические проо дукты с т.пл. 143-240 С, но некоторые маслянистые жидкости. Обезболивающее действие веществ I лучше, чем известных аналогов. Также наблюдается противорвотный и противопоносный эффект. 6 табл. . Ь

63 2 во время добавления 103 мг гидрида натрия (997) (4, 3 ммоль) . Полученную смесь перемешивают всю ночь в атмосфере азота, добавляют 400 мг (0,716 ммоль) сложного р-нитрофенил эфира, полученного в части А, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение одного часа.

Смесь выливают в лед-воду, подкисляют до рН 3 10Х-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова рассолом и высушивают MgS04 Выпаривание растворителя позволяет получить 416 мг сырого твердого вещества. Сырое вещество берут в метиленхлориде, промывают раствором бикарбоната натрия, рассолом, высушивают (MgSO+) и растворитель выпаривают, получая 331 мг пены. При добавлении гексана осаждаются кристаллы, 249 мг. Обработка их горячим гексаном дает 216 мг при охлаждении и фильтрации, т.пл, 157158 С.

Н-ЯМР(00С1 )-, ч./млн,S : 2,20 (с, ЗН), 3,80 (т, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 7,30 (с, 5H), 8,10 (с, 1Н) .

С. 21,6мгпродукта части В, 45 мг

5 -ного палладия на угле и 25 мл этилацетата встряхивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 ч. Фильтрацией и выпариванием фильтрата получают

158 мг продукта, т.пл. 146-147 С, Повторяя методику части В с соответствующим амидом формулы R,ù СОЫН ульфонамидом формулы R SOãNH мочевиной вместо ацетамида и гидрированием полученного продукта методом, изложенным в части С, получают следующие имидосоединения формулы I где Q — CONHGOR,, CONHSO R n или

CONHCONH

В. 4-N-Ацетилкарбоксимидо-5-бен- 40 зилокси-2,2-диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран.

К 301 мг (5,! ммоль) ацетамида добавляют 35 мл сухого тетрагидрофурана и пропускают азо через раствор, 45

Q - СОННСОК, где R f4

Характеристики соединения

Т. пл. 143-)48 С

СН(СН )

С(снэ)э

Массовый спектр, и/е: M 431, основание 360 (CDC1 ), ч./mrna, Б: 4,05 (т, 1Н), 6,50 (й, 2Н), 7,1 (с, 1H) f 13165

Из об ре те ние о тно си т ся к п ол учению новых бициклических бензоконденсированных соединений, которые обладают обезболивающим действием и могут быть использованы как средства против поноса и как агенты для лечения и предотвращений имезиса и тошноты, особенно при введении лекарств против новообразований.

1 10

Целью изобретения является получение новых. соединений — производных бензопирана или тетралина, обла-. дающих ценными биологически активными свойствами.

f5

Пример 1. 4-H-Ацетилкарбоксимидо-5-окси-2, 2-диметил-7- (1, 1-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран.

А. р-Нитрофенил-5-бензилокси-2,2диметил-7-(l,l-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.

Смесь 3,3 r (7,53 ммоль) 5-бензилокси-2,2-диметил-7-(l,l-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4- 25 карбоновой кислоты, 5,0 г (21,3ммоль) и-нитрофенилтрифторацетата и 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота перемешивают при комнатной температуре

B течение трех часов. Пиридин выпари- 30 вают под вакуумом, добавляют этиловый эфир к остатку и все это промывают

1 н. гидроокисью натрия, водой, 10Хной соляной кислотой, рассолом, высу шивают МяЯО и растворитель выпаривают до .получения 4,5 г сырого масла.

Это масло берут в пентане и охлаждают до получения 3,38 г кристаллов, т.пл. 87-87,5 С.

1316563

Т.пл. 172-173 С

Сьн

С И СН(СН ) (диастереомер А)) Т.пл. 141-146 С

Массовый спектр, м/е: М 479

Н-ЯМР (CDC1 ), ч./млн,E : 3,85 (т, 1Н), 4,3 (к, 1Н), 6,2 (м, 2Н), 7,2 (с, 5H) Т.пл. 144-149 С

С,Н,СН(СН,) (диастереомер В) Массовый спектр: м/е: М 479 основание 105

Н-ЯМР (CDC1 ), ч. /млн, R: 3,90 (т, 1Н), 4,40 (к, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 7,25 (с, 5H) С Н СН, н-С Н

q, = CONHCONH

Т.пл. 154-158 С

Массовый спектр, м/е: М 390 (М-NH )

373

q = CONHSO,К., где К< — СН

Т.пл. 155-156 С

Массовый спектр, м/е: М 425, основаФ ние 303

Пример 2. 5-0кси-2,2-диметил-7-(1,l-диметнлгептил)-3,4-дигидро-2Н-бинзопиран-4-гидроксамовая кислота.

А. Смесь 5,0.г 5-бензилокси-2,2диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4дигидро-2Н-бензопиран-4-карбоновой кислоты, 500 мг 5%-ного катализатора — палладия на угле и 150 мл этилацетата гидрируют в течение 18 ч при давлении три атмосферы. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получают 4,25 г пены.

Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 2:1 гексаном/эти. ловым эфиром позволяет получить 1,84 о продукта, т,пл. 147-148 С.

В. п-Нитрофенил-5-окси-2,2-диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.

Смесь 4,25 г (12,3 ммоль) продукта части А, 8,67 r (37 ммоль) и-нитрофенилтрифторацетата и 50 мл сухого пиридина перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре. Смесь вы35 ,паривают, чтобы удалить пиридин,и остаток обрабатывают так, как описано в в примере 1А, до получения 5,085 г (887) требуемого сложного эфира.

Н-ЯМР (CDC1 ), ч./млн.,S: 6 5 (м, 2Н), 6,7 (с, ОН), 7,03-7,3 (м, 2Н), 8,0-8,3 (м, 2Н).

С. Смесь 43 мг (1,066 ммоль) измельченной в порошок гидроокиси натрия в 10 мл пиридина в атмосфере азо45 та перемешивают и нагревают для расо творения, затем охлаждают до 0 С, добавляют 111 мг (1,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, и перемешивают 15 мин. Раствор 250 мг г50 (0,533 ммоль) продукта части В в

3,0 мл пиридина добавляют, смеси.позволяют нагреться до комнатной темнературы, оставляя ее с перемешиванием на всю ночь. Пиридин выпаривают, остаток берут в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным рассолом и высушивают MgSO<. Выпаривание растворителя позволяет по5 13 лучить 260 мг сырого продукта, который загружают в колонку с 30 г силикагеля. Элюирование 1:1 гексаном/этиловым эфиром для 10 фракций, затем этилацетатом — до элюирования требуемого продукта. Выпаривание растворителя (фракции 18-20) дает 158 мг целевого соединения.

Массовый. спектр (М 363) . Н-ЯМР (CDCl ), ч./млн,3 : 6,20 (4Н, 2 ароматическое, NH, OH), 10,0 (1Н, обмены с Р О).

Пример 3. N-2-Пиридил-5-ок си-2,2-диметил-7-(l,l-диметилгеп1ил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиранкарбоксамид.

А. N-2-Пиридил-5-бензилокси-2,2диметил-7-(l,l-диметилгептил)-3,4дигидро-2Н-бензопиранкарбоксамид.

Смесь 1,118 r (2,0 ммоль) 4-нитрофенил-5-бензилокси-2,2-диметил-7(1,2-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Нбензопиранкарбоксилата, 376 мг (4,0 ммоль) 2-аминопиридина и 4 мл пиридина помещают в запаянную труб0 ку и нагревают 18 ч при 155-157 С.

После охлаждения трубку вскрывают, смесь концентрируют досуха под вакуумом, остаток растворяют в этиловом эфире, промывают 1 н. соляной кислотой (25 мл), 1 н. гидроокисью натрия (3 х 25 мл), водой (2 х 25 мл) и рассолом (25 мл). Промытый эфирный раст16563 б сана, обеспечивая выход 398 мг (70%) о продукта, т.пл. 166-167 С; массовый спектр, м/е: 424 (молекулярный ион), 119 основание.

С. Применяя подходящий амин ArNH< вместо 2-пиридиламина, получают с помощью упомянутой методики соединения, представленные в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

А

Т. пл.

С ассовый спектр (м/е) $

С

238,5-239 М 430 основание

127

M 534 основание

25

208-209 М 444 основание

141

M 425 основание

96 зо pN

40 вор высушивают (М880д ), растворитель выпаривают до получения 966 мг масла. Масло очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексан/метиленхлорид (1:4), затем 15%-ным этиловым эфиром в метиленхлориде. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель выпаривают под вакуумом до получения

823 мг (80%) требуемого амина. е

В. Смесь 691 мг каждого упомянутого амида и 10%-ного Pd/С катализатора, 1,08 r 1,4-циклогексадиена и

25 мл сухого этанола гидрируют по методике примера 2. После удаления растворителя под вакуумом получают

680 мг сырого дебензилированного продукта. Этот продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, затем метиленхлоридом, содержащим

10% этилового эфира, наконец, одним эфиром до получения 515 мг (90%) дебензилированного материала, который кристаллизуется иэ этилацетата/гекПример 4. 4-Нитрофенил-5бензилокси-2,2-диметил-7-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4карбоксилат.

А. 5-Бензилокси-2,2-диметил-7-(2метилпропил)-3,4-дигидробензопиран-4карбоновая кислота.

Смесь 7,8 г (22,2 ммоль) 5-бенэил- окси-4-циано-2,2-диметил-7(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-бензопирана, 12,5 r таблеток KOH и 200 мл этиленгликоля нагревают в азоте с верти- кальным холодильником в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подкисляют до рН 3 концентрированной соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и экстракты высушивают И8$0 . Выпаривание растворителя дает масло, которое бе1316563

Т. пл. С

156-157

CONHCOCH

СОЫНСОСН(СН )

СОЯН2

CONHCOC Н

CONH-Òåтраэол-5-ил

117-120

206-207 55 рут в этиловый эфир, промывают водой, рассолом, высушивают МАЗО и растворитель выпаривают, обеспечивая получение 8,25 г сырого продукта в виде кислоты, которую очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя этиловым эфиром/метиленхлоридом в соотношении 1:4, просто эфиром и, наконец, метанолом/этиловым эфиром в соотношении 1:9, до получе- 10. ния 6,13 г выхода, который дает кристаллы из метиленхлорида/гексана, т.пл. 152-158 С.

В Смесь 3,0 r (8,15 ммоль) кислоты, полученной в части А, 2,87 r (12,2 моль) и-нитрофенила трифторацетата и 40 мл сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Пиридин выпаривают.под вакуумом, остаток промывают 1 н. со— ляной кислотой (3 х 25 мл), 1 н. гид— роокисью натрия (4 х 25 мл), водой, рассолом и высушивают MgSO .Выпарива4 ние растворителя обеспечивает получение 4,0 г сырого продукта в виде

25 пены, который кристаллизуется из метиленхлорида/гексана до получения

3,67 r целевого соединения, т.пл.

125-126 С.

Пример 5. 5-0кси-2,2-диме30 тил-7-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Нбензопиран-4-карбоновая кислота, т.пл..

185-187 С.

Получают каталитическим гидрированием соответствующего 5-бензил эфира, 35 используя описанные способы.

Пример 6. А. Используя способы примеров 1 и 3, но исходя из инитрофенил сложного эфира, полученного в примере 4, и подходящего амида или мочевины, получают таким же образом следующие соединения: с 4

CONHCO )Я (z

СОЯНСОС (СН,), СОМНСОСН СН(СН )

CONHSO СН(СН )

CONHSO С,Н, Пример 7. А. Используя 3,3диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-8бензилокси-1-тетралон) (получен в патенте США У 4188495), получают количественный выход соответствующего ненасыщенного нитрила — 8-бензилокси1-циано-3,3-диметил-б(5-фенил-2-пентилокси)-3,4-дигидронафталина в виде оранжевого масла.

В. Масло, полученное в части А, гидрируют по методике примера 1С, получая соответствующий тетралин—

8-бензилокси-1-циано-3,3-диметил6-(5-фенил-2-пенталокси)тетралин с

89Х-ным выходом в виде оранжевого масла.

С. Тетралиннитрил гидролизуют в этиленгликоле гидроокисью калия по методике примера 4А, получая соответствующую кислоту — 8-бензилокси-3 3пиметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)тетралин-1-карбоновую кислоту в виде белой пены с 39Х-ным выходом.

D. Смесь 1,6 г продукта части С, 20 мл метанола и 320 мг 57.-ного палладия на угле (катализатора) гидрируют при давлении в три атмосферы в течение трех часов и продукт выделяют фильтрацией и выпариванием.фильтрата. Получают 1,2 r бесцветной твердой пены, которая является на 92,57 чистой смесью диастереомеров по данным НРЬС-анализа íà Zobax Sil-колонке зарегистрированная торговая марка Е. I du Pont de Nemours and Co. I

nc. Wilmington Del), 2X-ный изопропиловый спирт в гексане при 1 мл/мин, Н-ЯМР (CDClg), ч./млн.S 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), 1,74 (м, 6Н), 2,5 (м, 4Н) 3,7 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5H) 8,1(широкий с., 1H) который согласуется со структурой для

8-окси-3,3-диметил-6-(5-фенил-2-пентокси)-тетралин-1-карбоновой кислоты.! 3165

Е. Реакция упомянутой кислоты (3,14 ммоль) с и нитрофенилтрифторацетатом (3,45 ммоль) в пиридине ме- тодом примера 2В дает 1,1 г (69 ) п-нитрофенил-8-окси-3,3-диметил-б(5-фенил-2-пентилокси)тетралин-1-карбоксилата в виде желтого масла.

F. Используя бензил-эфир, полученный в части С, по методике части

Е можно получить и-нитрофенил-8-бен- !О зилокси-3,3-диметил-б-(5-фенил-2пентилокси)-тетралин-1-карбоксилат в. виде масла с выходом 90 . ТСХ:Rg

0,68 с гексан/этилацетатом, 2:1 (растворитель). f5

Пример 8. 8-0кси-3,3-диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)тетралинl-карбоксамид.

А. Реакция 2,3 r (3,9 ммоль) п-нитрофенил-8-бензилокси-3,3-диме- 20 тил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-тетралин-1-карбоксилата в избытке жидкого аммиака при -70 С в течение 30 мин и выпаривание избытка аммиака дает желтую пасту, которая при силикагелевой хроматографии, элюированная с помощью смеси 1:1 этилацетилат/гексан, позволяет получить 730 мг амида.

R< 0,15 при ТСХ с сиЧтемой растворителя 2:1 этилац тат/гексан. Исходный материал также выделяют (1,15 г) .

В. Гидрированием продукта части А в 50 мл метанола с 400 мг 5 -ного ка.тализатора Pd/Ñ при давлении З,атм в течение 4,5 ч с применением обыч- 35 ных способов можно получить сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, используя в качестве растворителя этилацетат/гексан .(2:1). Получают 130 мг целевого со- 40 единения в виде белого твердого вещества, т.пл. 155-157 С.

Н-ЯИР (CDC1 ), ч./млн, 8: 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН), lь7 (мв 6Н)в 2ю47 (мэ 4Н), 3,57 (м 45

IН), 4,16 (м, IH), 6,1 (д, ЗН), 7,2 (с, 5H).

С. Проводят реакцию 0,55 r (1,1 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-3,3диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси) тетралин- 1-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана с избытком газообразного метиламина при комнатной температуре, выливают полученную смесь в IO -ную соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом. Применяя обычные способы, получают 0,50 г N-метиламида — N-метил-8-окси-3,3-диметил-б-(5-фенил-263 10 пентилокси)тетралин-I-карбоксамида в виде пены.

Н-ЯИР (CDC1 ), ч./млн,о: 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), I,7 (м, 6Н), 2,53 (м, 6Н), 3,6 (м, IH), 4,23 (м, NH), 6,2 (д, 2Н), 7,13 (с,. 5H).

Пример 9. 8-0кси-3,3-диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-тетралин-l-карбонилмочевина.

С помощью реакции между 1,2 r (2 ммоль) и-нитрофенил-8-бензилокси3,3-диметил-б-(5-фенил-2-пентилокси)тетралин-l-карбоксилата, 0,3 r (5 ммоль) мочевины и 0,248 r (lO ммоль) гидрида натрия в 12 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение одного часа вьщеляют продукт методом примера IВ. Удаляя группу бензил гидрированием по методике примера IC, можно получить чистое целевое соединение с общим выходом Зб .

Н-ЯМР (CDC1 ), ч./млн,Ы : 0,77 (с, ЗН), 1,1 (м, 8Н), 1,7 (м, 4Н), 2 5 (м, 4Н), 3 6 (м, IH), 4 16 (м, IH), 5,7 (c, IH), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н), 8,2 (с, 2Н).

Пример 10. Реагирование 1,1 r (1,9 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-3,3диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)тетрадин-!-карбоксилата, 1,0 r (17 ммоль) ацетамида, 361 мг (15 ммоль) гидрида натрия в 70 мл тетрагидрофурана по меметоду примера 1, части В и С, позволяет заготовить 8-окси-3,3-диметил6-(5-фенил-2-пентилокси)-1-!1-ацетилкарбоксимид с 55Х-ным выходом продукта в виде пены. Н-SIMP (СВС1 ), ч./ml@, 8: 0,7 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,6 (м, 6Н), 2,3 (с, ЗН), 2,5 (м, .

4Н), 3,73 (м, IН), 4,13 (M, IH), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5H), 8,5 (NH).

Пример 11. З-ES-Окси-3,3-диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-тетралин-1-ил -З-оксопропионитрил.

К раствору 2,4 мл 2,1 М и-бутиллития в 3,7 мл тетрагидрофурана при

-78 С добавляют раствор 0,26 мп (5 ммоль) ацетонитрила в 3,7 мл ТГФ, и смесь перемешивают в течение одного часа при -78 С. Добавляют раствор

1,1 r (2,0 ммоль) и-яитрофенил-8-бензилокси-3,3-диметил-б-(5-фенил-2-пентилокси)тетралин-1-карбоксилата в

3,7 мл ТГФ и продолжают перемешивать о при -78 С в течение 30 мин. Реакци1316563

12 онную смесь нагревают до комнатной температуры, гасят 7 мл 10Х-ной соляной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром. Выделение продукта, как и в предшествующем примере позволяет полу-5 чить 1,13 г сырого бенэил-эфира, который дает 500 мг очищенного промежуточного. продукта с помощью силикагелевой хроматографии массовый спектр молекулярный ион, 495. 10

Удаление группы бензила гидрированием по методу примера 1С дает чистое целевое соединение.

Н-SIMP (CDC1 ), ч./млн, 3 : 0,8 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,2 (м, 5H), 1,7 (м, 4Н), 2,5 (м, 4Н), 3,5 (с, 2H), 4,0 (м, 2Н), 6,1 (с, 2H), 7,1 (с, 5H).

Обезболивающие свойства предлагаемых соединений определяются опытами 20 использованием теплового ноцицептив— ного возбудителя, такого как удар по мьппиному хвосту, или химического ноцицептивного возбудителя, такого как измерение способности соединения подавлять скрючивание у мышей, вызванное фенилбензохиноновым раздражителем.

Опыты с использованием теплового ноцицептивного возбудителя.

Опыты по обезболиванию на мышах с использованием горячих пластин.

Используемый метод модифицирован.

Контролируемое тепловое возбуждение прикладывают к лапе мьппи с помощью 35

К алюминиевой пластины толщиной 1/8

Рефлектор инфракрасной тепловой лампы мощностью 250 В помещают под дно алюминиевой пластины. Терморегулятор, соединенный с термисторами на поверх- 40 ности пластины, задает программу лампам нагрева, с тем чтобы поддерживать температуру постоянной, (57 С). Каждая мышь опускается в стеклянный цилиндр (диаметр 6 1/2), находящийся 45 на горячей пластине, и отсчет времени начинается с того момента, когда лапка животного коснется пластины.

Через 0,5 и 2 ч после лечения соединением, применяемьм в эксперименте, 50 мьппей наблюдают на первое "ударное" движение одной или обеих задних лапок или до тех пор, пока не пройдет

10 с без таких движений. Морфин имеет МРЕ о = .4-5,6 мг/кг/с (подкожное применение).

Обезболивающие эксперименты с мышами, подвергнутыми удару по хвосту.

Каждую мышь помещают в соответствующий металлический цилиндр, так чтобы хвост высовывался через один из концов. Цилиндр располагается таким образом, что хвост лежит прямо над скрытой тепловой лампой. При постановке эксперимента алюминиевый флажок, закрывающий лампу, отдергивается, позволяя световому пучку проходить через щель и фокусироваться на кончике хвоста. Одновременно включается секундомер. Мыши, которым не давали лекарства, обычно реагируют через 3-4 с после экспозиции лампы.

Конечная точка для мышей, подвергнутых лечению, — 10 с. Опыт с каждой мьппью проводят через 0,5 и 2 ч после принятия морфина и испытуемого соединения. Морфин имеет МРЕ 3,2-5,6 мг/

/кг (SC).

Метод погружения хвоста.

Метод представляет собой усовершенствованную процедуру с приемником, предложенную Ben lassel et al. Самца белой мьппи (19-21 г) породы charles

River CD -1 взвешивают и помечают для идентификации. Обычно в каждой группе для лечения лекарством находится пять животных, каждому из которых соответствует контрольное животное. С целью общей проверки новые опытные агенты назначают сначала в дозе

56 мг/кг внутрь брюшины или подкожным вливанием в объеме 10 мл/кг. Перед принятием лекарства и через 0,5 и

2 ч после него каждую мьппь помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверстиями для обеспечения адекватной вентиляции и закрывается круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикальном положении и хвост с полностью погружают в водяную ванну с постоянной температурой 56 С. Конечным моментом каждого испытания является энергичное судорожное подергивание хвоста в сочетании с двигательной реакцией. В некоторых случаях после принятия лекарства реакция может быть менее сильной. Чтобы предотвратить черезмерное повреждение ткани, опыт завершают и хвост удаляют из ванны через 10 с. Ответное скрытое состояние записывается в секундах с точностью до 0,5 с. Контроль-носитель (без лекарства) и стандарт известной силы испытываются одновременно с кандидатами на скрининг. Ес13

13165 время опыта — контрольное время время выключения — контрольное время ли активность испытуемого агента не вернется к установленным величинам в течение 2-часового испытания, латентный период реакции определяется через 4 и 6 ч. Конечные измерения проводятся через 24 ч, если активность все еще наблюдается в конце экспериментального дня.

Опыт с использованием химического ноцицептивного возбуждения. 10

Подавление скрючивания, вызванного фенилбензохиноновым раздражителем.

Группу из 5 мьппей Carworth Farm

CP-1 предварительно обрабатывают под- !5 кожйо или орально физиологическим раствором, марфином, кодеином или опытным соединением. Двадцать минут (если обработка подкожная) или пятьдесят минут (если обработка ораль- 20 ная) спустя каждую группу обрабатывают внутрибрюшинной иньекцией фенилбензохинона, известного раздражителя, вызывающего брюшинные сокращения.Через 5 мин мьппей наблюдают на наличие или отсутствие скрючивания в течение 5 мин после введения раздражителя. Установлено, что предварительная обработка лекарством МРЕ блокирует скрючивание. 30

Опыты с использованием давления как ноцицептивного возбуждения.

Эффект Haffner по методике защемления хвоста — модификация методики

Haffner Experimentelle Prutung Schmer-35

ztillender, Mittel Deutch — применяют для установления эффектов опытных соединений на агрессивную атаку, вызванную в ответ на возбуждение защемлением хвоста. 40

Используют самцов белых крыс (5060 г) породы Charls River (SpragueDawley) CD. Перед обработкой лекарством и спустя 0,5, 1,2 и 3 ч после обработки зажимом "бульдог" (Johns Нор- !5

kins 2,5 дюйма)зажимают основание

Установлено, что соединения формулы I особенно полезны как противорвотные и противотошнотные агенты для млекопитающих для предотвращения рвоты и тошноты, вызванных введением антинеопластических агентов.

Противорвотные свойства соединений формулы I определяют на неанестезиро63 !4 крысиного хвоста. Конечной точкой каждого испытания является явное агрессивное поведение по направлению к раздражающему возбудителю с латент-. ностью атаки, выраженной в секундах.

Зажим удаляется через 30 с, если ата, ка больше не.повторяется и латентный период реакции записывается как 30 с.

Морфин имеет активность 17,8 мг/кг (i p ) °

Опыты с использованием электрического ноцицептивного возбуждения.

Опыты "раздирание-прыжки".

Это усовершенствованная методика

"раздирание — подпрыгивание". Приме.— няется для определения болевых порогов. Используются самцы белых крыс (175-200 r) породы Charles Rever (Sprague-Dawley) CD. Перед получением лекарства лапу каждой крысы погружают в 20Х-ный глицерин-солевой раствор. Животных затем помещают в камеру и подвергают последовательности

1-секундных ударов по лапе, которые проводятся с повьппающейся интенсивностью с интервалами 30 с. Это разряды 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05;

1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивается по наличию раздирания, писка, подпрыгивания или быстрого движения при ударной атаке.

Последовательность ударов с воз-. растающей интенсивностью получает каждая крыса непосредственно до и через 0 5 2,4 и 24 ч после принятия лекарства.

Результаты упомянутых опытов записываются как процент от. максимально возможного эффекта (Х МВЭ). 7, МВЭ каждой группы статистически сравнивается с / МВЭ стандарта и контроль.Я ной величиной перед приемом . лекарства. Ж МВЭ рассчитывается следующим образом: ванных кошках согласно известной методике.

Антагонизм РСЕ (простагландин Е).

Понос у мышей..

Противопоносная активность соединений формулы I определяется по усовершенствованной методике Ра1ааг. et

al. European Jour. Pharmacol., 34, 15 13

105-113, 1975. Это метод надежного выявления поноса у не обработанных иным способом мышей в течение 15 мин, Животные, у которых перед обработкой нет поноса, считаются защищенными.

Запорные эффекты измеряются как ответ "все или ничего", причем понос определяется как жидкий стул, очень отличающийся от нормального фекального вещества, которое состоит из хорошо сформированных шариков, крепких и относительно сухих.

Используют белых мышей, самцов, породы Charles River CD-1.

Их помещают группами в клетки и, начиная с этого момента, эксперименты проводят в течение одной недели, Вес животных во время проведения опытов 20-25 г. Таблетированную крысиную пищу поставляют вдоволь. За

18 ч .до начала опытов пищу удаляют.

Животных взвешивают и метят для идентификации. Обычно используют до пяти животных в каждой группе, которая обрабатывается лекарством. Мышей весом 20-25 г помещают группами в клетки и держат голодными в течение ночи перед экспериментом. Воды дают вдоволь. Животным дают PGE (0,32 мг/кг (i.p.) в 57-ном этиловом спирте) через один час после принятия лекарства и немедленно помещают отдельно в прозрачные акриловые ящики размером 15 х 18 см. Разового использования картонный лист на дне ящика проверяют на наличие поноса через 15 мин. Группа, обрабатываемая растворителем +PGE, и группа, обрабатываемая растворителем, служат в качестве контрольных.

Данные анализируют, используя весовую линейную регрессию, с применением метода максимальной вероятнос- ти. Компьютерная программа печатает результаты анализа формата линейной регрессии, включая степени свободы, сумму квадратов, среднеквадратичное и критические значения Р, и пси/Chi

I квадрат. Если регрессия значительна, ED ю, ED>, ЕР „, ЕР ю и затем 95Жный интервал подсчитываются.

Соединения формулы I являются активными обезболивающими, противопоносными, противорвотными и противо16563 16 тошнотными соединениями, назначаемыми орально или парентерально в форме композиции. Композиции включают фармацевтический носитель, выбранный в зависимости от способа назначения и обычной фармацевтической практики, например, они могут быть назначены в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та-, 10 кие эксципиенты, как крахмал, молочный сахар, определенные типы глин и т.д. Они могут быть назначены в капсулах, смесях, с теми же или эквивалентными эксципиентами или в ви15 де оральной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров, которые могут содержать вкусовые и цве- . товые агенты. Для орального назначения терапевтических агентов формулы I

20 таблетки или капсулы, содержащие от около 0,01 до около 100 мг, являются подходящими для большинства применений.

Суспензии и растворы этих лекарств обычно приготавливают непосредствен-. но перед использованием для того, чтобы избежать их неустойчивости (окисления или осаждения) во время

З0 хранения. Для этого используются в основном, сухие твердые композиции, которые перестроены для инъекционного назначения.

Врачи определяют дозу, которая наиболее подходяща для пациента в каждом отдельном случае. Она колеблется в зависимости от возраста, веса и зависит от особенностей организ40 ма пациента и способа приема. Обычно начальная обезболивающая доза так же, как и начальная доза для предотвращения или лечения тошноты для взрослых составляет 0,01-500 кг в день в разовой или разделенной дозах. Во

45 многих случаях нет необходимости превышать ежедневную дозу в 100 мг. Подходящая оральная доза составляет

0,01-50, парентеральная — 0,01-100 Mr в день, предпочтительно 0,01-20 мг в день.

Результаты скрининговых обезболивающих и противопоносных испытаний соединений формулы I приведены в табл. 2.

1316563

18

Таблица 2

М=О

НЗ

СНз

R) подкожном

1 оральном

PBQ MTF РСЕ

Н В

Н В

«100 10

«10 >l 00 10 «1О

H В

0>

cow сн, "

CONHCONH2

Н В

>10 — . «10 >10

Н В

CONHCOCHCH!

CН

Н В

А В

Н В

4,1

1,9

Н В

3,7

>10

Н В

«10 >10

>10

СООН

>l 00

Н В

Н В

2 16,4 2 сскн >, N созн Д

$ — S

C0NH сн>

CONHCOCH

CONHCOCH

CONHCOC Н

CONHCOCH(СН ) сомнсос(сн ) нано

СОСН СО Е t

СОСН,CN

C0NHOH

СОНН, ЯРЕ, мг/кг, при введении

«10 «100 «10 «10 «100 «1О

«1О >100 «10 «10 «100 >1О

>1О >100 >10 >10 >100 «10

7,3 0,22 0,08 0,21. 0,07

3,6 31,2 2,8 7,9 320

1,1 79,6 2,7 3,8 320

>10 «100 2,1 >10 >100 10

>10 320 1,2 >10 320.

>10 >100 >10 >10 >100 «10

Н В >10 — >10 «1Π— «10

Н В. «10 >10

H В >10 >100 >10 >1 О >100 >10

1316563

Продолжение табл. 2

МРЕ, мг/кг, при введении юе

R ZW подкожном

1 I оральном

PGE МТГ PBQ

PBq МТГ РСЕ

CONH г

Н С вЂ” — 433

Н С )100

СООН

Н С вЂ” — 50X

100

CONHC0CH

М СН

СООЙ

Н А

)56 )56 )10

>56 )56 )10

СОЯНСН

СОИНСОСН

28,4 )56 )56 )10

Н А 3,2

А А 5 0

Н А

Н А )32

Н А )32

CONHC0CH

7,0 32 )32 )32 )32

СОСН гСН

Н А )32

Н А )32

32 32

)32 )32

56 — )10

5,6 1,0

<17,8 аl

)56 )10

)56

П р и м е ч а н и е. А — ОСН(СН, ) СН СН СН С Н вЂ” С(СН ) г (СН г) Снз 1

С вЂ” СН г СН (СН з )г, PBQ — фенилбензохинон;

PQE — антагонизт простагландина Ег;

NTF. — методика защемления хвоста.

Пример 13. d-1.5-0кси-4(2-оксиэтил)-2,2-диметил-7-(l,l-ди-метилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран (100 мг) однородно смешивают и растворяют с 900 мп крахмала, Смесь затем загружают в телескопические желатиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 10 мг лекарства и

90 мг крахмала.

Пример 14 (24). Основу таб-леток приготавливают смешиванием следующих ингредиентов, ч:

Сахароза 80,3

Крахмал из кассавы 13,2

Стеарат магния 6,5

Достаточное количество d-I-5-ацетокси-4-(2-ацетиламиноэтил)-2,2-диме55

C0NH2

C0NHCONH

СН NHCOCF

СОСН,СО, ЕС

СНгСООН

СН СОЛОН

СН СОЯНСОСнз

Ас А

Н А

Н А (56 ) 56

6,4

>32 ) 32

32 )32

<56 с1

)56 )32

)56 )32

СОСИ (v) ХЖ R<

CHgN

В табл. 3 и 4 охарактеризованы соединения формулы Ч (патент США

У 4143139) и формулы I соответстве« но, где М=О.

Таблица 3

Rq ZW . МРЕ „, мг/кг, орально

F PBQ MTF/PBQ

Бета-OH СНэ СНэ А 0,33 0,11

0,21

Бета 0Н СНэ СНэ С 1,3

6,2

Бетан-ОН СНэ СН, 0 . 0,35 0,10 3,5

СНэ E 1,6

0,94

Бетан-ОН Н

1,7

3.8

0,8

4,8

Морфин

21 13165 тил-7-(1,l-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран смешивают с этой основой, чтобы получить таблетки, содержащие 0,1; 0,5; 1,5; 10 и 25 мг лекарства. 5

Пример 15 (25) . Суспензию

d-1-5-окси-3-(3-оксипропил)-2,2-диметил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-3,4дигидро-2Н-бензопирана получают добавлением достаточного количества лекарства к. 0,5Х метилцеллюлозы для получения суспензий, содержащих 0,05;

0,1; 0,5; 1,5 и 1О мг лекарства на

1 мл.

Из данных табл. 2 по флику мышино- го хвоста следует, что при оральном введении мыши переносят дозы предлагаемых соединений от 7,3 до 320 мг/кг-.

Предпочтительная доза для орального введения составляет 0,01-300 мг в день. Эта величина соответствует

0,0002-6,0 мг/кг в день для человека

Ресом 50 кг. Таким образом, предлагаемые соединения достаточно безопас25

Соединения формулы I не только обладают высоким уровнем активности как периферические обезболивающие агенты, они достаточно селективны, так как обладают очень низким уровнем воздействия на центральную нервную систему и обезболивающей активностью, сравнимой с той, которой обладают структурно подобные соединения.

63 22

Опыт по дрожанию мышиного хвоста (MTF) является хорошо известным тестом для измерения активности агентов по отношению к центральной нервной системе. Тест по определению раздражения и конвульсий, вызванных феннлбензохиноном, является мерой выявления периферических обезболивающих эффектов.

В качестве меры селективного периферического обезболивающего эффекта определяют соотношение МРЕ по значениям, полученным при проведении тестов MTF u PBQ (MTF/PBQ). Это соотношение для соединений формулы I и известных структурно подобных соединений, характеризуемых,формулой V (описаны в патентах США Ф 4143139 (М=О) и У 4188495 (М-СН) ., приведено в табл. 3-6:

1316563

24

Таблица 4

ХРЕ „, мг7кг, opanb o

R<

0(MTF РВО МТГ/PBQ

NH

2-пиридил

В >100 >10 10

N !

2-тиаэолил

В >100 >10 10

В >l 00 >10 10

В . >100 .10

В 7 3 О 22 33

NHCOCHCH

С,Н, 2,8

Н В 31,2

СН CO В 79 6

КНСОСН

КНСОСН3

2,7

МНСОС6Н

В 100

В 320

В >100

ННСОСН(СН,), Н

СН СОСО С Н Н Н

Сн СН

В >100

В >100

10

>10

NHOH

2 (подкожно) 8,2

В 16,4 (подкожно) Н

Характеристика соединений формулы V (патент США У 4188495) и форТаблица 5

R,. К К ZW

Е%0, Mr/Kr подкожно

МТР j PBg j МТР/РЩ

Бета-ОН Н СН СН А 3, 3 О, 78 4, 2

НННА160325

ОН

N — S

" сн, О вЂ

1 3

2,1 48

1,2 267

>10 10

<10 >10 мулы I, где M=CH, дана в табл.5 и 6

1316563

25

Таблица 6

ЯРЕ д, мг/кг, подкожно

F PBQ MTF

NH Н А

56, 6,4 9

Б табл. 3-6 А — (СН )СН2СН СНгС Н 1

7) (СНя) СНэ у

С вЂ” ОСН(СН1) СН СН С Н, D — СН(СН,)СН(СН,)С Н„ 1

e — CH(CH (СН. СН,СН С Í )J .

СОО- -жО,С6Н5

Н2С6Н5

На основании данных, представленных в табл. 3-6, можно сделать вывод, что соединения формулы I характеризуются значительно большей селективностью при их использовании в качестве периферических обезболивающих .агентов по сравнению со.структурно им подобными соединениями, являющимися известными и указанными в патентах США Ф 4143139 и 9 4188495.

i формулаизобретения соо

Способ получения бициклических бенэоконценсированных соединений формулы I

2С6Н5

Q О ся, где М вЂ” атом кислорода или СН,;

Z — алкилен С4-С или 0 (А1К,), .где (А1К) — алкилен С -С9; . Q — группа COQ<, где Q является членом, выбранным иэ группы, содержащей NHCOR,, NHAr, NR R, NHOH, СН,СК или СнаCOOC,Н 6 этилФ

W — - атом водорода или.фенил;

R и Кэ — атом водорода или С,-С4алкилр

R — атом водорода, С1-С4-алкил, фенил, бензил, фенилэтил; Ar выбран из группы где R4 — атом водорода или метил, отличающийся тем, что соединение формулы II

Q- W сн контактирует с соединением формулы

25 .HQ или MetQ„ rpe Met — Na, К или Li, в среде растворителя при 20-157 С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы III

СНЗ + гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам:

16.03.82 при М вЂ” атом кислорода . или СН 2группа;, Q — COQ группа, где

Q — Ш Нэ, где R и R — атом водорода или С,-С4-алкил или HCOR1, где

R — атом водорода, С, С -алкил или

45 бензил; 2 — алкилен С -С ; W — атом водорода или фенил.

13.01.83 при М вЂ” атом кислорода или СН группа; Q — COQ-группа, где

NHOH, СН СН, NHAr,NR Кэ, NHCOR, где R, - атом водорода„ С,-С4-алкил, фенил, бенэил или фенилэтил; R> и R атом водорода или С,-С -алкил; Агвыбран из группы 5 R5 5 N S Я

Z — - алкилен С4-С ; W - атом водорода или фенил.