Способ получения производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей

Авторы патента:

C07D277/28 - радикалы, замещенные атомами азота

C07D241/08 - с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07D205/08 - с одним атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 2, например бета-лактамы

Изобретение касается производных азетидинилсульфокислот, в част- .ности соединений общей формулы I: R, -Г(Н-СП-С(0) -NK-CR Rj, где К - OCK2S(0)jOH; Rj - водород или ацил: а) N CTNH7)-S-CH U - C(NORj-С(0)-; R5-N-C(0)-C(0)-NM-CH CH, при R - водород или С -С -алкил, который может быть замещен карбоксилом или его эфиром; Rj-Ci-С4-алкил; М - -С(0)- -NH-CH()C(0)-; R. и R, - водород или с,-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис- J пользованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединения циклизацией соединения общей формулы II: R,-NH-CHZrCRjRjOH, где L- -C(0)NH-OCH SO.H; , - указаны выше , в присутствии основания (K.COj) в среде органического растворителя (ацетон) при кипении реакционной массы . Затем обрабатывают кислотой -ОН, где R - значения для аЦила, в присутствии карбодиимида. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соединения проявляют лучшую активность про тив бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также против В- лактамаз продуцирующих .организмов. 2 табл. CS (О

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

09) (11) ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;:;;

К AATEHTУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3652346/23-04 (22) 05.10.83 (31) 433175 (32) 06,10.82 (33) VS (46) 15.06.87. Бюл. ¹ 22 (71) Е.P.Ñêâèáá энд Санз, Инк. (US) (72) Вильям Аллен Слузарчик и Давид

Рой Кроненталь (US) (53) 547.718.07(088.8) (56) Европейский патент № 51381, кл. С 07 D 205/08, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕТИДИНИЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ЩЕЛОЧвЂ”

НЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных азетидинилсульфокислот, в частности соединений общей формулы Е: вЂ” а=а-нн=зт-й с 9

ОСН Б (0) ОН; R) вЂ” водород или ацил:

a) м=с<ин ):и-сн:-с вЂ” с(=нон,)-ciO)

R) вЂ” N-C(0) -С(О) вЂ” ИИ вЂ” СН СН, при R водород HJIH С„С BIIK)aJI KQTOpbIA MO жет быть замещен карбоксилом или цд 4 С 07 D 205/08, 241/08, 277/28 его эфиром; Rq-С,-С, -алкил; М вЂ” -С(0)-NH-СН(С,Н,) -C(0) вЂ”; R и R, вЂ” водород или С„-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис-! пользованы в медицине. Цель вЂ” создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединения циклизацией соединения общей формулы

II R-NH-ÑÍ вЂ” СН Н ОН, где R< вЂ” Н; L

-С(0) ИН-ОСН,SO H; R,R, вЂ” указаны выше, в присутствии основания (К.,-СО ) в среде органического растворителя (ацетон) при кипении реакционной массы. Затем обрабатывают кислотой Е„-ОН, где R вЂ” значения для ацила, в присутствии карбодиимида. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соединения проявляют лучшую активность про"

THB бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также прот-,ив Влактамаз продуцирующих организмов.

2 табл .

1 118146

Изобретение относится к =пособу получения новых производных азетидинилсуЛьфокислоты общей формулы:

8,вЂ” NH (у

-N-О(Н --ВО Н. где К„водород или ацил, выбра«(ный из группы

С,, Alk â€” li >I CQ lg«-I- С,Н С() !

Q p с,н, С вЂ” СО ттл>( где Н„ вЂ” водород или (, -C,-алкил, возможно эам(зщенный карбс ксильной кисл. отой или ее эфиром;

R H R вЂ” каждый ы отде.еьности водород или С, вЂ” С,-алкил, или их щелочных солей, обладающих ачтибактер«.вЂ” альной активностью.

Целью изобретения явлется получе-ние новых соединений„ обладающих высокой фармакологической ак ивнос«.=ю.

Способ осуществляют сл,(ующ«гч )бвЂ” разом.

Пример 1. А) (38-/3:(Z)>

4В/) -2-/(/1 вЂ” (2-ами IO-4 вЂ” тиазолил) -2вЂ” L/4-метил-2-оксо вЂ” 1 вЂ” (сульфс)метокси)вЂ”

- 3 вЂ” аз етидинил /-амино l -2-око оэтиливЂ” ден/амино ) оксо) -2-метилпр о пан овая

Кислота, дикалиевая соль.

А) Аминоксиметансульфокислота.

Ацетоноксим (1,46 г, 20 слоееь) добавляют к суспензии 607. вЂ .««ой цис.ее )сии гидрида натрия (0)8 г„ 20 м)«оеь)

B минеральном Мас» в 16 Mл cyx:>1 ) диметилсульфоксида. Затем .доба вляют порциями бромметансульфона натрия (3,94 г, ?0 ммоль) . Реаке)«лое(ну«0 смес=, нагре)зают при 90-95,: в течени" 4 ч в атмосфере азота, Охлаждают и,p()мывают два раза 250 «Jl пгостогo эфира. После затвердевания продукта. ег0 промьпзают 100 мл цихлормет;.1«а, фильтpyþò H сушат над пятиокисbl ) фОс фо )а,получая 1 ), 3 I «Еео -KIJ«>f(a«IHO« .) ве«е(е I ва. Данное вещество раство :>яют в

20 мл воды и добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (7„» г, 22 ммоль).

Полученный в результате продукт сэ спаренным ионом экстрагиру)от два pàК части»««ому р

: I =:ору кa)IHåâoé .l-сульфометил-d-50 и:--L-треонина

) з )О мл счхого

Оли 1 иДРО ((1. «атfl

--." -тр ет-5ут >к с;(к а . ,2,37 г. 6, > )лмо.еь

".Иридина пр:i д- (,,сбавляют .-. () капл» в атмосфе)е азота м О, 8 мл (,и=-бь«тс:к) идя: Р c a к е(и О н и ую и )и кот. наткой

/ ние ч ч> а =,атем кууме. Остаток ра (:ды л при рН 2,8 мм -ь,(кислого тЛС-;аНС (т 1«,(- (.11(Л:,Х 10. > г> 1;eCЬ «ЕЕ«>Е«(ШИЫЛЮ" емпературе з тс -.: кснцентрируют в >i,:

: т вор яют «3 О и 1 i( цс 5авляют 2 („О г (; э;. 200 мл ди>слормета««а . Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Гидролиз ацетоноксима достига«от нагревЂ;;«HHåf в 120 мл ". ы. НС1. Лри 130 С

ТЕЧЕНИЕ 7> -;, ДаННЫИ раСтыор КОНцентрируют в «закууме иэ воды два раза., a затем -- и:э ацетонитрила.- Продукт затвердевает .-:осле добавления т )Ъ дихлорметана „Нг0 фильтруют и сушат

I:.акууме, получая .". „) г целевого с: )единения.

Б) 0-Сульфометил-(вЂ” N-трет-бутоксикарбо«тите-I. òpaîíffíã«.äpîêcaìàò, <алие"5 т«»З Я " 0JI Ь .

AMBI>(oI(cH1IPl aHcvJII>(1)0«,IlcëÎò" (1 l4

Я „9 «моль) доба вы я«,", вЂ” к раствору третб утоксикар бон ил- l вЂ”.(ср сонин а (1, 96 г, 8, 9 ммОль) «3 i 6 >1)f т)ОДЫ и «, мл тетра тедрОфурана::ери .1 (,. Бе еичину рН дОводят до 4, ) с етом )ùbþ 1 н КОН и по каплям добавляют 1(- >тил-3 вЂ” (.3-диметил;-««f«f0fJpoffHJ«) кар бод H ем«е-гидрохлорид (1 „87 г „9, 7 ммос«ь) в 8 мл воды. Ре-! акционную с) есь перемешивают IlpH темПЕРатУРЕ ОКРУ>КаК>«т(Ей СРЕДЫ В ТЕЧЕНИЕ

2 ч при этом ве, -H(IH«f) рН поддерживают ра;зной 4 вЂ” -, -,, нерио;,:«еческ«е дсбавляя 1 н, c)J:яliym « Hr Ji(»l y,. П1 одукт подвергают

ИЭ«(НОМУ СлаРИЫаы, Ю С КИСЛЫМ СУЛЬт«>атОЬ татр а бутил аммопи я,,, 5 . „8 ммоль) ()и рН,8 ii экстр;i ируют из вод«10рас гBopa f -«,lp«,!,f,i л -,рце«ями ilo

I00 мл дихл(7 )метана. Дих)-Орметановый .>ас твор сушат суль(п,(том натрия и концентрируют в ва- . уме, .:Олучая т, ) г продукта в в т,«е -..е".рабу-,iиламмониевой соли. СÎJl i .-.ревращают в калиевую соль с пс>«о.ц«ю 1«0«.ообмена на

1.)О мл смоль Ia>J >к. )0 х (О>! Мэкв

К т Мт«) И П;СЛЕ (11-Офил«:ЗЯИИИ "..OJ«у ают .>, 6 2 г пр 0«fy 1(.-а, С) Тс Tpa 5 ó 1 if)I(I;"!>«(>l(H(> в -«f C OJ .ь О- с > л ьфоме-.ти 1 вЂ”.->--1 - г l) c l 51 -т»«<си кар 50

111« -1 вЂ” I,â€” (0-1. с т а;1;;т -;,(1)онH (-.p(oiiHH) гидвЂ” .:Оксамата

3 131814 сульфата тетрабутиламмония. Ионо-спаренный материал экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат и концентрируют в вакууме, получая 2,7 г неочищенного продукта.

D) Калиевая соль (3$ (З, 4В))в

-8-(/(1,1-диметилэтокси)карбонил/-амино)-4-метил-2-оксс.-1-(сульфометокси)азетидина.

Тетрабутиламмониевую соль 0-суль- 10 фометил- -N-трет-бутоксикарбонил-Lâ€ (О-метансульфонилтреонин)гидроксамата (2,6 г, 4,0 ммоль) растворяют в 5 мл ацетона и добавляют по каплям к нагреваемой с обратным холодильни- 15 ком суспензии 2,2 г карбоната калия в 65 мл ацетона. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 3,5 ч и реакционную смесь охлажpàþò, фильтруют. и концентрируют в 20 вакууме. Остаток растворяют в 10 мл

0,5 И КН, РО, при рН 5,5, величину рН доводят до 2,8. Продукт экстрагируют четыре раза 100 мл порциями цихлорметана. Объединенный экстракт су- 2> шат и концентрируют в вакууме, получая 1,52 r неочищенной ионо-спаренной бета-лактамной соли тетрабутиламмония. Калиевую соль получают с помощью ионообмена с использованием 30

50 мл Дауэкс 50 х (0,7 мэкв К /мл), получая после лиофилизации 0,53 г неочищенного вещества, которое далее очищают с помощью хроматографии через

100 мл HP-20 с использованием воды.

Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют.получая 0,245 r продукта.

Вычислено: С 32,46; Н 5,28;

N 7,57; S 8,66. 40

Найдено: С 32,52; Н 4,76; N 7,43;

S 8,30.

E) !3$-(3, 48)3 -1-сульфометил-3вЂ” амино-4-метил-2-оксо-1-азетидин. 45

Калиевую соль (ЗS-(Зcl, В)) -3вЂ” вЂ” (/(1, 1 вЂ” диметилэтокси) карбонил/амино1

-4-метил-2-оксо-1-(сульфометокси азетидина (0,245 г, 0,68 ммоль)суспендируют в 0,5 мл дихлорметана и

0,5 мг, анизола, Реакционную смесь охлаждают до 0 С и в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем концентрируют в закууме до остатка, ко-I торый упаривают из бензола два раза.

Данное вещество растирают с эфиром и эфир декан-ируют, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

F) Калиевую соль дифенилметилового эфира (3$-/3 (Х),48/) -2-E//1 â€ (2-амино-4 вЂ” тиазолил) -2//4-метил-2-оксовЂ”; -(с5 льфометокси) -3- азетидинил/амино1-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилнропионовой кислоты. (7)-?-амико-A- (/2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-оксо-этокси/-имино, - -тиазолуксусную кислоту (0,30 г, 0,68 ммоль) и гидрат 1-оксибензотриазола (0.10 г, 0,68 ммоль) растворяют в 4 мл сухого дим=.т-илформамида в атмосфере азота. Данное вещество охлаждают до 0 С, и порциями добавляют N,N -дициклогексилкарбодиимид (0,14 г. 0,68 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при С С в течение 1 ч. К данной смеси добавляют раствор 3-амино-1-(сульфометокси)аэетидина (приблизительно 0,68 ммоль) в 10 мл диметилформамида и 0,5 мл N,N -диизопропилэтиламина при 0 С. Реакционную смесь о перемешивают при 0 С в течение 1 ч,, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, Остаток растворяют s 50 мл дихлорметана и промывают 2 мл воды. После упаривания дихлорметана получают 0,372 г неочищенного продукта. Данный прод.кт пропускают через 30 мл Дауэкс

50х(0,7 мэкв К /мл) с использованием вод, получая после лиофилизации

0,211 г неочищенного продукта, загрязненного оксибензотриазолом.

С) Дикалиевая соль (3$-/3 (Z), 1

4В/j -22-,//1 вЂ” (2-амино-4-тиазолил) вЂ”.".вЂ”

- //4-метил вЂ” ? -о кс о вЂ” 1 вЂ” (сульфоме т о к си) вЂ” вЂ” 3 вЂ” аз етидинил /амин о -2-оксо э тилицен / амино/окси/ вЂ” 2 вЂ” метилпропановой кислоты

Калиевую соль дифенилметилового эфира (3$-/3 (Z), 43/) -2-(//1-(аминовЂ:- -тиазолил) вЂ 2 вЂ //-4метил-2-оксо-1вЂ” вЂ (сульфомето <си) -3-азетидинил/аминоfвЂ”

-2-оксоэтилиден/амино/окси, -2-метилпропионовой кислоты (0,211 г) растворяют в 1,8 мл дихлорметана, 0,5 мл анизола и 1,5 мл трифторуксусной кис".оты и перемешивают в атмосфере азота при 0 С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и упаривают два раза из бе:=-о а. Остат ок промывают смесью эфира с этилацета13181:6 том (1:1) и смесью эфира с Яцетo«èòвЂ” рилом (1: 1), получая белое твердге вещество. Данное вещество растворяют в 1,0 мл 0 5 }! КН РО,„ при рН 5,5,;!пводят до рН 6,5 с помощью 1 и КОН и хроматографируют через 40 м:: HF-20 с использованием водь! пол!.?чая 43 мг целевого соединения, точка 7

Вычислено: С 28, 44; Н 3, Я й>, :., N 11,85, S 10,84.

Найдено: С 28,32 H 3„36 N 11>90;

S 10,37.

Пример 2. } 2S-/2,.3Б(Х) /1

- f /3-//(2-амино-4-тиазотти>7) -(меток-сиимино) ацетил/ амино I -2-метил--4 вЂ” окс о-1-азетидинил,/окси/метянсульфокислота.

Следуя процедуре примера 1 и заменяя тиа золуксусную кислс ту,, ?ic г Ол ьзуемую в части Г примера 1, эквит Олярным количеством (2)-2--акино-w-/ (метокси) -имино/-4-т?}азоттуксусно?! кислоты, получают це/л евое с оед! не ни е в виде монокалиев ой с оли, вЂ”.. p едс та вляющее собой гигроскопичное твердое вещество после растворения в я}}етонитриле и удаления ят}ети»!»! три.IB год вакуумом несколькс раз .

ИК-SO, (1030 см ) бета--лаiT(li (1778 см - ) .

Вычислено: С 38, 1 i t» Н 4, Я.".:

N 15,92, S 12,5, Найдено: С 37, 94; Н 5, 36; 1. 15,9",.

S 12,56.

Пример 3. (S-/2», ЗВ (() //)

-(/3-////(4-этил-2,3-ди(тксо-1-пиперазинил)карбонил/-амино/фениляцети:!, амино) -2 вЂ” метил-4 вЂ” оксо-1 вЂ” я з етиди H7! Ji, -окси/метан-сульфокислота, Следуя процедуре примера 1 и за еНЯЯ тнаЗОЛУКСУСНУЮ КИСЛОТУ, ИС.ГтОJ Ь.зуемую в части 1/ примера 1, --//(4вЂ” этил-2,3-диокго-1-пиперазинил)кярвЂ” бонил/амино/-фенилуксусной к?.(:лотой,, получают целевое соединение в виде монокалиевой соли, и:>едстазляющей собой гигроскопичн >е твердое вещество,.

ИК-SO (1038 c ; " ); бета-J!я (Ta,. (1175 см ) .

Вычислено: С 41, 53; Н -», 74, N 12,11; Я 5,54.

Ст<т Н1«N О<т ЯК -1,6Í 0„

Найдено: С 41, 53, Н /-», -6; N 11,1

S 5,61.

Пример 4, (S) -3-бензилоксикдрбонилями т:<; / вЂ” - вЂ” ..: :â€” тил -2-Окс О вЂ” 1вЂ” (сульфомет(!cси» я:- / Tидин.

Следуя »тг>О>}От>у} . »римерд 1, час; ям A-D > и .>;Iwe»»I>: Tp(3}--бутоксикарбоНИЛ 1. -ТРЕО»тит! ИГ., Гт}ЬЗУЕМЫЙ З ЧЯСТ?!

1!» Ое нзилок(?1кя р бГ т>илс ет>ином, ЛОлу чают целевос (.оепинение -: виде кавЂ” .(исвой соли„ИК-ЯС> (1325 см ), бе10 тя-лактам (1, 5 r!1

»тая со.ттт:, вЂ” амин о вЂ” 4 вЂ” тиа з олил) .-.кси)имино/-яцетил .:Ксо-1-азетидинил

25 (3.,--Р f!(, - / ( (2-ямино-2-.оксо q-т, амино/ â€”; вЂ” МГ.-. и:--2Окси,/м" с>ИГ :тьфо»<

I IJI1}t

»0 («Я-трян(, вЂ”,,,/ (2

I(;lP g(,КС?«МО От((Г .! т и слота, монокялиевая

- дтти Io-4-тид з ол?}л) ! >II!О/ Я/I(iТИЛ/Я 1!f!О

/., / т

- д.3: вЂ”.Идинил /-Окси/

:<Станс:ул: фо :!О.то /-:,. пикал?!е 3/.!! ГОТ!т.:, (3,,-грднс, вЂ”,, (: .::-Ми:»О-4 вЂ” т:тдзс-»ил)

1 вЂ” I(д р (> К (И }?3 К t т <- 1-, -> (, тт т -; . вЂ” n К / т»,/ .т ".. И Н О / т

/ /, (ц с т и J! д м и» О вЂ” - - и Г T H J! вЂ” 2 - О k(c Î вЂ” 1 вЂ” я 3 с т и(и I fH O!i С И "!Е»Д т! С . »тГ>О»СИ С »ОТЯт т;ИКЯ

:(иевяя с(тт»ь;, f38 вЂ” / 3= (!:.;, . -8,, Д -//3 вЂ” Г(аминофенилт

° р, }},(ти:f ) я .1? :н (/, -» м(т !«.! 2 О к с О я 3 ети т

„,?ttt!IJI / ОК(}И !" (: (! 1Г,. Ь(>/ОКИСЛОТЯ, МОНО

К;3!I?;(..»Ia>I С О; ., (ЗЯ вЂ” Tp-..l I(, вЂ”: >- !,фс »ил-зцети.вЂ”,) Ями-! О, --4 вЂ” мГ" ?i вЂ” . --(>:- ((. 1 -ст с ти/}ит пил / o!(cè/ ,т- Мстдпсудтт,>nк::; »тд >; (О.»ОКЯ.",Идная

:: С>.fl Ь ; > "

, 3 S вЂ” I p;. н () вЂ” -- ., - I »: ".»«и.т-.ацетил) дмино вЂ” 4-мет? т: вЂ” ° . кт (>-- -я"-,е г?1;;ини.с!

/.О=кси//м(>:тдн«,.С.I:ô(>;;*,-.ïîòà. мо »о:саттие вЂ”. т ;,-;-тая сол:, (ЗЯ-тр,-l:I(, вЂ”, > / >, . » ---Лиме Оксифе- .

I и;т) я}}ети:! (! 11:!»: т вЂ” . вЂ”.;Г г!.;-! вЂ” 2 вЂ” Оксо-1вЂ”

Ят!3 ЕTИЛИНI i! I,«. К С !, М < >! Н: у. I!tфС;k(ИC. .> ОTЯ т

М.> *IОКЯ»тt Е:3:"}Я < .(:т . 3 Я -! 3 -! 1-:,, - . i, j вЂ” (3 â€” / / /, я ми н свЂ”

К P(>0»f?fт.) B. "!т : тI(>:. Гт С! ИЛ»ЯЦЕТИЛ ЯМИ н.>, 4 вЂ” i<1(k:.f- - !!((.;! 1- R::ети;-:,?f::?:л/(>f(/ /

« -:,:-»Е r;I:;Cy. I ф.>К!»С .,:; Мот«ОКДЛИЕВЯЯ

/...,, СО }Ь;, Сл едуя пр Оце кур д м,, Опис янным paâ€”

:- .ее, приготавливают «/!едующие соединения: (3S-транс, вЂ” Г/(-ямино-4-тиязолил)вЂ”

l метокси?I>»!!>»: О) а цетил /я «ино /- - вЂ” метилвЂ” 2-оксо- 1 вЂ” a.з етидинил/окси/метянсульфОКИСЛОТЫ, МОНОКЯ:т!3ЕВЯЯ СОЛЬ;, (38- трен; . вЂ (/(2-Ямино-4-T-èàçñëèë)вЂ” т

20 /(2,2,2--.рифторэтокси)имино/-ацетил/гмино/ вЂ” /« вЂ” мет?!л вЂ” 2 вЂ” оксо вЂ” 1 вЂ” язетидинил/вЂ” (:с: и/M(T7»!cу ьфокис;тотя, монокалиевЂ”

1318 (ЗS-/3 (S), 4 !/) вЂ” (/3 вЂ” /, /(аминокар бонил) амино ) -2 вЂ” тиенилацетил/амино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/ок;40 си/метансульфокислота, монокалиевая соль, (3S-/ЗЫ(R), 4ol/) вЂ” (/3- j(аминофенилацетил) амина1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульф кислота, моg5 нокглиевая соль.

1.38- (3 l(), 4 6)) вЂ” (/3-(фенилсульфоацетил)амина/-2-оксо-1-азетидинил

/окси)метансульфокислота, дикалиевая соль; (3S-13g(R),48)) -(/3-////(4-,этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил) амино/фенилацетил/амино/-2-оксо- 1вЂ”

-азетидинил/окси,метансульфокислотг, монокалиевая соль; (ЗБ(Е)) -(/3- (феноксиацет ч)амино)-2-оксо-1-aзетидинил/-окси/-метансульфокислота, монокалиевая соль; (3S-цис) вЂ” (/(2-амико-4-тиазолил) (метоксиимино)ацети", /ài:",ино/-4-метил-.

7 (3S-/ЗЫ(К), 48/) вЂ” t/3-/(карбоксифенилацетил) амино7-4 вЂ” метил-2-оксо-1вЂ”

-аз етидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; (ЗБ/Зс1("), 46/) вЂ” (/3-/(фенилсульфоацетил) амино)-4метил вЂ” 2-оксо-1-аэетидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; ((3$-транс)) вЂ” (/3(/(2 вЂ” амино-4-тиазолил)оксоацетил/амино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль;

E3S-/ЗЫ(К), 46/) вЂ” (/3-/!///2-оксо-3- ((фенилметилен) амино) вЂ” 1-имидазолидинил/карбонил/амина/фенилацетил/амиНо)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, монокалиевая соль; („ЗБ-/3 (Z), 48/) вЂ” (/3-(/2-фуранил (метоксиимино)ацетил/амино,/)-4-метилвЂ” 2-оксо вЂ 1 вЂ азетид/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗS(Z)) вЂ” (/3-//(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил/амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль; (3 S(Z)j вЂ” (/3-//(2-амино-4-тиазолил) ((1-карбокси-1-метилэ ToKси)-имино) ацетил/амино/-2-оксо-1-азетидинил

/окси/метансульфокислота, декалиевая соль; (3 8(Е) вЂ” P/3-// (2-ами -! o-4- гиазолил) (2, 2, 2-грифторэтокси) имино/-ацетил/

1 амино/-2-оксо-1-аз етидинил/окси метансульфокислота, монокалиевая соль;

ГЗS(Z)) вЂ” (/3-//(2-амино-4 вЂ” тиазолил) ((2-амино-2-оксоэтокси)имино) ацетил

/амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, монокалиевая соль (ЗБ вЂ ((S), 48)) вЂ” j/3-///(аминокарбонил)амино)-2-тиенилацетил/-амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль;

14б 8

-2-оксо-1-а 3 етидинил /окс и) метансульфокислота, монокалиевая соль; (3S-цис) -//(2-амино-4-тиазолил) ((2,2,2-трифторэтоксиимино) -ацетил/

5 амино/-4-мет..л-2-оксо-1-ацетидинил/ окси. метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗS-цис) вЂ” t:/(2-амино-4-тиаэолил) ((карбоксиметокси)имино) ацетил/-гмино/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, дикалиевая соль, (3S-цис)-(/3-//(2-амина-4-тиазолил, (1-карбокси-1-метилэтокси) -имино/ацетил/амино/-2 вЂ ок-4-метил-1вЂ”

-азетидинил/окси)метансульфокислота, дикалиевая соль (3S-цис) вЂ” (/(2-амино-4-тиазолил) (((1-карбоксициклопропил) окси)-имино) ацетил/амино1-4-метил-2-оксо-1вЂ”

20 -азетидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; (3S-цис) вЂ” (2-амино вЂ” 4 вЂ” тиаэолил)

C(2-амино-2-оксоэтокси)имино)-ацетил/амико", вЂ” 4-метил-2-оксо-1 вЂ азетидинил/окси/метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗЯ-/ЗМ(К), 4 4 /) вЂ” С/3-((карбоксифенилацетил)амино) вЂ” 4-метил-2-оксо-1вЂ”

-азетидинил/окси.метансульфокислота, Зо дикалиевая соль; (3S-/Зс((К),4с /1 вЂ, 3 вЂ ///(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил) амино) фенилацетил)амино) вЂ” 4-метил-2-оксо-1-азетидинил/-окси)метансульфо35 кислота, монокалиевая соль;

Получение соединения могут быть использованы в качестве агентов для уничтожения бактериальных заражений, () включая инфекционные заражения мочевого -.ракта и инфекции дыхательных путей. Б табл. 1 и 2 представлены дан. ные по антибактериальной а:-:тивности соединений 1 г. определении минималь55 ной ингибиторной концентрации (M1K), необходимой против различных микроорганизмов (табл. 1), а также данные сопоставительного анализа (табл.2) в сравнении с соединением-прототипом, 10

9 13 8146 против 8-лактамаз продуцирующих орга-низмов.

ый в отдельности воR» 1

/Eo P o !E HJIH С, нь.х солей, о т л

:ем, что соедин а9-МNл „или их щелсчичаюшийся е.- ие обшей формулы: он г ра

Д -. «-сн

Я. вЂ” 0 ."1, РОМ9 (а б л

И!;<, мкг мл соедине- ия iio примеру

Номер испьп.уемой на фирме

СI виб б

Микроорганизм

К,, К „-СЧ„,"

R„

2-метил

К2 К -СН

Ч ацетил,, дикалиеВая соль культурь пропав оил, l дик алN евая соль

0,40

3,10

3, О

0.,40 " 294

6,:-,О

Е.coli

0 80 э"

О, l0

0,80

0,,10

0,05

О,!! О и

1085?

10896

0,80 1 2 0

0,20

12, 5!) „, 80

О ) N0

0,Оз

О. l1

0,80

, 0909

G,3О

3,10

О 4/1

0,4С

3, С

, 0440

K.aегоgenes

0,80

9 д 2(0,80

К.pneumoniae

Frot.mirabilis

9527

,60 п !5

LJ . ° .

) О

О, ° ., 3,10.>8 55 о 05

0„05

Г! I0

0 пс о

1960

Frot.rettoer,i

8479

О 05

0,0

О 40 с О

С, 0

9416

Frot.vulgaris

Формулаизобрете

Способ получения производных азетидинилсульфокислоты общей формулы I где К водород или ацил, выбранный

9 э из группы где R вЂ” водород или С.,-С,,-алкил, а35 возможно. замещенный карбоксильной кислотой NEIN ее зфиС вЂ” ii l вЂ” ОСН вЂ” "О 19

О 2 - 3 где R„- водород;

Р, и В. вЂ” имеют указ анные значения, ти его соль., подвергают пиклизации помощью основания, такого, как карбонат калия, в среде органического растворителя, т .кого, как апетон, при температуре кипения с обратным хслодильником, с выделением соедиlie íèÿ l гд R водород и IN c no следующей обработкой кисло-оА общей фсрмулы; где R, имеет указвнные значения для ацила з присутствии карбодиимида и выделением целевого грод кта в свободном.-иде или в ниде щелочных солей.

1318146 1родолжение табл; 1 мкг/мл, соединения по примеру

Иикроо, к вЂ”.сн метил

«Ь«««й«

1195

0,40

160 О 10 005

0,40

6,30

8449

0,40

0940

3,10