Способ получения производных 4-замещенного-1,3,4,5- тетрагидро-2 @ -1,4-бензодиазепин-2-она

 

Изобретение касается производных бензодиазепина, в частности 4- -замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- -1,4-бензодиазепин-2-она (БАЗ) общей формулы XN--NR2-C(0)-CH7. В - У СНШ7 Ъ1-СЮ) где RI - С1, NOj ; Rj - С. -алкил; 3 которые обладают транквилизирующей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БАЗ ведут из соответствующего галоидангидрида и конд. NHj в среде низшего спирта. Испытания БАЗ показывают, что они при аналогичной токсичности (LDj-g 500 мг/кг) с аналогом превосходят его по активности , не уступая полезным свойствам ; эталонных препаратов - диазепаму и хлордиазэпоксиду. 3 табл. СО с :о X) сд 00 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (11) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К, ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (62) 2137704/23-04 (21) 2663501/23-04 (22) 18.09.78 (23) 28.05.75 (31) Р1-538 (32) 29.05.74 (33) HU (46) 15.06,87. Бюл. И 22 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети

Дьяр PT (HU) (72) Юлия Рерихт, Лайош Кишфалудь, Ласло Юрегди, Ева Палоши, Саболч Себереньи и Ласло Спорни (HU) (53) 547.892.07 (088.8) (56) Патент США У 3501474, кл. 260-239.3, опублик. 1970.

R.Jan Fryer, В. Brust, J.Earley, Е.Н. Sternbach. Auina zolines and

1,4-Bezodiazepinez XIX. N-Alkyl

Derivativez of Substituted 1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-2Н-1,4-bensodiazepin-2-Onez. — J. Med ° Chem., 1964, 7, 386. (59 4 С 07 243 2 А 61 К 31/55 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ЗАМЕЩЕННОГО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА . (57) Изобретение касается производ- . ных бенэодиаэепина, в частности 4-замешенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-она (БАЗ) общей формулы щ — c(o>-сн р, сн®y — ж — с(о ян

О где R — Cl, NO ;  — С„ -алкил;

3 которые обладают транквилизирующей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных веществ укаэанного класса.

Получение БАЗ ведут из соответствующего галоидангидрида и конц. NH в среде низшего спирта. Испытания БАЗ показывают, что они при аналогичной

ToKcH LHocTH (1 0 — 500 мг/кг) аналогом превосходят его по активности, не уступая полезным свойствам эталонных препаратов — диазепаму и хлордиазэпоксиду. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы

В2 О ф

ы с

О сн — з

СВАН

131 где R — С1 или нитрогруппа; R — алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, обладающих транквилизирующей активностью, Целью изобретения является разработка способа получения производных

1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, обладающих транквилизирующей активностью более высокого уровня по сравнению со структурным аналогом — 1-метил-5-фенил-7-хлор1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оном и не уступающим по активности эталонным препаратам диазепаму и хлордиазепоксиду и менее токсичных, чем последние °

Пример 1. 1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4 5-тетра; гидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Суспензию 1,7 г (4,87 ммоль) 1— метил-4-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 3,5 мл концентрированного раствора аммиака и 7 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 30 мл воды, выделяемый сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола без высушивания. Получают 1, 16 г (72X) 1-метил-4-карбомоил-5-фенил-7 †хл-1,3,4,5—

-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т.пл. 212 †2 С.

Пример 2. 1-Метил-4 †карбамоил — 5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он °

Исходя из эквивалентного количества 1-метил-4-хлоркарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она„ в условиях примера 1 получают целевой продукт с т.пл. 188-190 С (из ацетонитрила).

Фармакологические испытания.

На CFL P-мьппах обоих полов весом 1822 г при защитных испытаниях хими8158 2 ческие продукты вводили внутрибрюшинно за час до начала исследований, а эталонные соединения (диазепам и хлордиазэпоксид) вводили орально так5 же за час до начала исследований..

Исследование противосудорожной активности.

1. Начальные серии исследований проводили согласно методу Эверетта и

Ричардса. Испытуемым животным вводят подкожно 125 мг/кг. Спустя 1 ч после введения подсчитывали животных, защищенных от спазмы тонического экстензора, и выживших животных. Величи" ны ЕД определяли из этих данных

5 0 пробным анализом.

2. Максимальное электрошоковое раздражение (100 Гц, 30 В, 0,2 с) применяли согласно методу Свиньярда и др. Животных, не показывающих тонического разгибания на задней лапе при раздражении, рассматривали как защищенные.

Антагонизм стрихнинового спазма.

Спазм тонического экстензора производят введением внутрибрюшинной дозы 2 мг/кг стрихнина животным. Животных, не показывающих проявления .спазма, рассматривали как защищенные °

ЗО

Исследование нарушения мускульной координации и атаксии. а. Испытание :«a вращающемся стержне проводили согласно методу.,КонтЗ5 рольные живлтные могли простоять в течение 120 с на стержне, вращающемсЯ с частотой 12 оборотов в минуту..

Величины Eg были вычислены из процента животных, падающих в течение

120 с. б. Испытание на подтягивание проводили также согласно методу ° Две передние лапы испытуемых животных помещают на горизонтальный стержень

15 так, чтобы животные могли схватить стержень. Контрольные животные подтягивают свои задние лапы на стержень в пределах 5 с. Величины ЕД были

5о вычислены из процента животных, пока5р зывающих отрицательную реакцию.

Исследование усиливающего воздействия на наркоз.

Как известно, печень не может осуществлять метаболизм барбитурата нат55 рия. Спустя 1 ч после введения соединений, которые исследовали в различных дозах, 100 мг/кг барбитурата натрия вводили внутрибрюшинно животным.

Величины ЕД, рассматриваемых соеди-.

131 нений были вычислены из процента заснувших животных (контрольные животные, принявшие только барбитурат натрия в указанной дозе, не впадают в спящее состояние).

Усиливающее воздействие на гексобарбитальный наркоз было определено по методу Rumke и др. введением гексобарбитала при дозе 60 мг/кг в хвостовую вену мышей через час после введения рассматриваемого соединения.

Изменение периода сонного состояния было выражено в процентах по отношению к контрольным.

Исследование острой токсичности.

Испытания были осуществлены при комнатной температуре (24 С), а гибель животных отмечали в течение не8158 4

-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она одинаково с действием диазе.1ама, тогда как

его седативное действие и воздействие

5 на мышечное расслабление являются более слабыми, а его,терапевтический индекс является более предпочтительным. Единичная внутривенная доза

5 KI /KI нового соединения предохраняет 507. животных от метразольного спазма даже спустя 7 ч после введения.

Таким образом, соединения, полученные данным способом, превосходят по активности структурный аналог и не уступают по полезным свойствам эталонным препаратам †диазепаму и хлор-. циазэпоксиду.

Формула

25

40 дели.

Фармакологические данные 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-?-хлор-1,3,4,5,—

-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (соединение А), определенные при указанных испытаниях, перечислены в табл.1, где для сравнения представлены также соответствующие данные эталонных веществ (диазепама и хлордиаээпоксида).

Как следует из табл.1, ингибирующее воздействие на тетрахорический спазм у 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она практически оди- наково с таковым диазепама, тогда как это соединение вызывает расслабление мьппцы и успокоение только при более высоких дозах. Согласно полученным результатам, показания нового соединения более близко относятся к показаниям хлордиазэпоксида, чем диазепама, но что касается доз, вызывающих нарушение мышечной координации, мьппеч ное расслабление и усиление действия наркоза относительно дозы, вызывающей противосудорожное воздействие, то новое соединение А заметно более активно, чем эталонные вещества.

Указанные доэировочные коэффициенты перечислены в табл.2.

Из табл.2 видно, что противосудорожное действие 1-метил-4-карбамоилизобретения

Способ получения производных 4-замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-она общей формулы .

82 ! 0 ж — c

R1

СОНН

1 где R„- Cl или нитрогруппа;

R — алкильный радикал, содержа2 щий 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и К . имеют указанные значения, 1 подвергают взаимодействию с концент50 рированным раствором аммиака в среде низшего спирта.

1318158

Таблица 1

ЕД, мг/кг, перорально (95X уверенного предела) Вид -испытания

Хлордиаээпок- Соединение сид А

Диаэепам

Антиметразоль- О, 75 ная активность (0,4-1,04) Антистрихниновая актив2 8, 4

26,0

5,71 ность

12,2

Испытание на стягивание

Усиливающее воздействие на 3,9 наркоз (1, б-б, 1) 1400

2,38 435,6 (193,9-275,3) (327,2-511,7) Острая токсичность

850

1678

815 (1516-2564) (691-1040) Таблнда2

Антиметразольная ЕД мг/к г

Соединени

1Ф 2а+ 3ФФ3ь

4т3 76 5 2

Диазепам

Хлордиазэпоксид

4,9 11,5 3,3

Соединение А

10,2 39,4 13,3

При испытании на вращающемся стернне.

Антистрихниновая ЕДКО .

Eg < наркоз.

Антиэлектрошоковая активность

Испытание на вращающемся стержне

Исчезновение рефлекса выпрямления

8,29 (5,97-10,98) 3,1 (1, 81-4, 2) 4,4 (3,2-5,7) 2,47 (1,06-6,41) 23,5 (15,9-34,3) 31,2 (7,53-52,55) 8 I (4, 41-1 1, 53) 0,66 (0,26-0,93) 19,3 (13,2-25,5) 6,7 (5,5-11,7) 26,9 (16,4-41,7) 8,8 (4, 0-13, 2).

1318158

Таблица 3

Острая токсичИспытаАнтиАнтимет.разольная акСоединение ние электроток ЕД мг/кг ность

ЕЛ 5„э мг/кг тивность

E3g мг/кг

Структурный

529,4

15,2

41,3

1,5

6,7

167,8

19,3

0,66

2,4

500

1,8

0,31!

Редактор М. Келемеш

Заказ 2439/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИ11И Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 аналог

1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4, 5- тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он

1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7†хл-1,3,4, 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (соединение А) 1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4, 5 †тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он вращающемся стержне (ротар од-)

Е05о > мг/кг

Составитель Коннова .

Техред Н.Глущенко Корректор Л.Пилипенко