Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

 

Изобретение касается тиазолидиниловых производных, в частности замещенных тиазолидинйловых эфиров фосфЬрной кислоты (ТЭФ) общей формулы : ,:- m ,-C(0)-chrj-S-C N-N C-SCHK-C(0)-N- CK.J (1), где К - 0-Р (0) (OCH,),j ; R, - аллил, 2-метилаллил, Rj- Н или СН, которые проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка нового способа получения новых ТЭФ. Синтез ТЭФ ведут из спирта соответствующего тиазолидина и галоидангидрида диметилфосфорной кислоты в среде инертного растворителя при температуре до50 С, преимущественно в присутствии акцептора хлористого да, например пиридина или триалкиламина, при 0-25°С. Испытания ТЭФ показывают , что они способствуют торможению (до 70%) опухоли (карциномы грудной железы) при практическом отсутствии токсичности (12500 мг/кг). 1 з.п. ф-лы, 4 табл. § (У) 00 00 О) 00 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1 А3 (1Е (11) (51) 4 С 07 F 9/65, 9/09, А 61 К 31/675

®С

СЕСЩ< <,, 1ф tv -.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3740154/23-04 (62) 3511357/23-04 (22) 14.05.84 (23) 12.02.82 (3.1) 406/82 ..(32) 21.01.82 (33) СН (46) 15.06.87. Бюл. В 22 (71) Циба-Гейси АГ (СН) (72) Анджело Сторни (СН) (53) 547.26 118.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 810894, кл. С 07 d, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается тиазолидиниловых производных, в частности замещенных тиазолидинйловых эфиров фосфорной кислоты (ТЭФ) общей формулы !:

NR, -С(О)-СНК -S-C=N-N=C-SCHK-С(О) -NCH (1), где К вЂ” О-Р (О) (ОСН )

R < — аллил, 2-метилаллил, К вЂ” H или

СН, которые проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы в медицине. Цель — разработка нового способа получения новых ТЭФ.

Синтез ТЭФ ведут из спирта соответствующего тиазолидина и галоидангидрида диметилфосфорной кислоты в среде инертного растворителя при темперао туре по 50 С, преимущественно в присутствии акцептора хлористого водорода, например пиридина или триалкиламина, при 0-25 С. Испытания ТЭФ показывают, что они способствуют торможению (до 70K) опухоли (карциномы грудной железы) при практическом отсутствии токсичности (12500 мг/кг).

1 з.п. ф-лы, 4 табл.

С, Н 1 140,РЯ., 1 13

Изобретение относится к химии фос- фороорганических соединений,а именно к способу получения новых замешенных. тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы — аллил или 2-метилаллил;

К, — водород или метил, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты, обладающих противоопухолевой активностью.

Пример 1. К раствору 33 г (0,10 моль) 5-окси-3-метил-2((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден) -гидразоно) -4-тиазолидинона и 43 мл этилдиизопропиламина в

250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям 21 мл (0,2 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты. Сначала реакция протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру реакции поддерживают на уровне 25 С охлаждением. После завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала

100 мл охлажденной льдом 2 н.соляной кислоты и затем двумя порциями воды по 100 мл. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. В виде остатка получают диметил( 3-метил-2- ((5-метил-3-(2-метилаллил)4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно) -4-оксо-5-тиазолидинил)-фасфат, который после двукратной перекристаллизации из диэтилового эфира плавится при 103-104 С. Выход 39,7 г . (91X) .

Вьгчислено,X: С 38,53; Н 4,85;

N 12,84; Р 7,10.

С„Н„Я,ОР8, Найдено,X: С 38,48; Н 4,81;

N 12,7О; Р 7,11.

18168 2

Пример 2. К суспензии 30 г (0,10 моль) 2- ((3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно) -5-окси-3метил-4-тиазолидинона и 21,7 г (0,15 моль) клорангидрида диметилфосфорной кислоты в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и темО пературе 5-10 С прибавляют по каплям

16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина. Ре1О акция протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества, за исключением образующегося гидрохлорида триэтиламина., переходят в раствор. После завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом во20 ды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира, после чего фильтрованием на нутч-фильтре проводят отделение j2(3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)L гидразоно)-3-метил-4-оксо-5-тиазолидиHHJII-äèìåòèëôañôàòà, с т.пл. 147148 С. Выход 35,0 г (85,77.).

Вычислено„7". С 35,30; Н 4,20;

N 13,72; P 7„59.

Найдено,X Ñ 35,28; Н 4,20;N 13,81; P 7,63.

Исходное вещество может быть получено следующим образом: а) 17,1 г (0,10 моль) 3-аллил—

2,4-тиазолидиндион-2-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и

8,0 г (О 11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта при температуре. кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка выдсляется 3-аллил2,4-тиазолидиндион-2-(4-метил-3-тиосемикарбазон) . Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 1:1. Т.пл. )48-151 С, б) . )1,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно

168

3 1318 после этого раствор разбавляют 200 мл четыреххлористого углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавля.ют 24,4 г (0,10 моль) 3-аллил-2,4-тиазолидиндион-2- (4-метил-3-тиосемикарбазона). После этого смесь нагре— вают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной сме- 10 си четыреххлористого углерода и воды.

Затем реакционную смесь охлаждают до о

20 С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают на нутч-фильтре и про- 15 мывают диэтиловым эфиром. Полученный

2-((3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден) -гидразоно)-5-окси-3-метил-4-тио азолидинон имеет т.пл.209-21.0 С.

Пример 3. По примеру 2 полу- 20 чают (2-((3 — аллил-5 †мет-4-оксо †2тиазолидинилиден)-гидразоно) -3-метил4-оксо †-тиазолидинил)-диметилфосфат с т.пл. 106-107 С, при применении в качестве исходных соединений

31,4 r (0,10 моль) 2- ((3-аллил-5 — ме— тил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно) -5-окси-3-метил-4-тиазолидинона, 21,7 г (0,15 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты и 30

16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в

250 мп хлористого метилена. Выход .36,5 г (86,4 X).

Вычислено,X: С 36,96; Н 4,53;

N 13,26; P 7,33.

С Н, N„0 PS Найдено, .: С 37,00; Н 4,55;

N 13,21; P 7,37.

Исходное вещество может быть полу-40 чено следующим образом.

11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в

40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибав- 45 лением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавляют 25,8 г (0,10 моль}

З-аллил-5-метил-2,4-тиазолидиндион2-(4-метил-3-тиосемикарбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходяпдй холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси че-55 тыреххлористого углерода и воды. РеО акционную смесь охлаждают до 20 С, кристаллическую массу разбавляют

100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 2:I. Полученный 2 в ((3 †аллил †5†-4-оксо-2тиазолицинилиден)-гидразоно| -5 †окси3-метил-4-тиазолидинон имеет т.пл.

164-166 С.

Пример 4. К раствору 30 г (0,10 моль) 2 †(3-аллил-4-оксо †-тиазолидинилиден) -гидразоно) -5-окси-3метил-4-тиазолидинона в 200 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 17,4 г (0,12 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты. Реакционную смесь о смешивают в течение 1 ч при 50 С, затем охлаждают и выливают в 600 мл хлористого метилена. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала

200 мл охлажденной льдом воды и затем два раза 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до 100 мл продукта. Осадок смешивают с 200 мл диэтилового эфира и отфильтровывают полученный диметил(2-((3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-.гидразоно) -3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат, который имеет т.пл . 146-148 С. Выход 35,9 г (88 ).

Пример 5. К суспензии 31,4 г (0,10 моль) 2- ({3 — аллил — 5-метил-4— оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)—

5-окси-3-метил-4-тиазолидинона в

250 мл хлористого метилена при перео мешивании и температуре О С прибавляют по каплям 28,4 r (0,15 моль) бромангидрида диметилфосфорной кислоты и затем медленно прибавляют по каплям 16,7 мл {0,12 моль) триэтиламина. Реакционную смесь дополнительо но перемешивают при О С и экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Затем прибавляют 100 мл диэтилового эфира и отфильтровывают

Лиметил- f2- ((3-аллик-5-метил-4-оксо2-тиазолидинилиден)-гидразоно) -3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфат, который имеет т.пл. 106-107 С. Выход 38,2 r (90,4X) °

5 13

Описываемые соединения формулы 1 обладают способностью тормозить развитие опухолей. Этот эффект обнаружен в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха

6 у мышей (трансплантат — 1 х 10 KrIeток Ascites i.р. на самках мышей

NNRI) при введении р.о., i.р. или

s.ñ. в дозе IO-250 мг/кг, по воздействию на карциносаркому 256 Валькера у крыс (трансплантат — 0,5 мл суспензии ойухоли в растворе Ханкса

s ñ. или 1..m. в случае самцов крыс

Wistar), по воздействию на трансплантирующуюся аденокарциному грудной железы R3230 АС у крыс (трансплантат—

0,5 мл суспензии опухоли в растворе

Ханкса s.с. или i.m. в случае самок крыс Fischer) и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железы у крыс, вызванную 7,12 — диметилбенз() антраценом (ДМБА) посредством введения р.о. 15 мг ДМБА в 1мл кунжутного масла в самок крыс Sprague Dawley возрастом 50 сут, причем разросшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 недель.

Так, например, полученное согласно примеру 1 соединение в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введения по 100 мг/кг i.р. (через

4 часа, затем через 1,2 и 3 сут после трансплантации, 10 животных на дозу, через 10 сут после трансплантации определяют количество клеток

Ascites в миллилитре и в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введения р.о. или 1.р. (100 мг/кг; через 1,2,3 и 4 сут после трансплантации. 8-10 животных на дозу, через 10 сут после трансплантации определяют вес опухоли в граммах) дает торможение развития опухолей 70 и 53% соответственно.

В случае карциномы грудной железы, индуцированной ДМБА, обнаружено торможение развития или уменьшение опухолей на 907. после пятинедельной (25 отдельных доз по 100 мг/кг р.о) или шестинедельной (30 отдельных доз) обработки при размере всех опухолей у всех подопытных животных 2, 13 и

21,55 см (обработанные и необработанные животные соответственно).

Данные противоопухолевой активности по отношению к карциноме Эрлиха у мьппей диметил-{3-метил-2- ((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазо18168 6 лидинилиден) -гидраз оно1 -4-оксо-5тиаэолидинил -фосфата (А, соединение, полученное согласно примеру 1) и 2-(((3-аллил-4-оксо-2-тиазолидини— лиден)-гидразоно)-3-метил-4-оксо-5тиазолидинил)-диметилфосфат (В, пример 2) в сравнении с 5-окси-3-метил2-((5 †мет-3-(2-метилаллил)-4 †оксо2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-410 тиазолидиноном (С), ближайшим по структуре известным соединением, представлены в табл.1.

Таблица 1

Доза, мг/кг

СоединеТорможение развития опухоли, 7

4х100 i.p.

А

4х50 i.p.

4х50 i.p.

4х250 s.c.

4х50 i.p

В сравнении с высокой противоопухолевой активностью токсичность и побочные влияния описываемых соединений формулы I незначительны.

В табл.2 представлены максимально допустимые дозы мышам в случае однократного введения.

Таблица 2

Максимально допустимая доза, мкг/кг

Соедине— ние по примеру

1" р.о

) 2500, >2500

500

500

S0

3 1000

Описываемь|е соединения формулы

55 являются химически стабильными и обладают высокой водорастворимостью, поэтому их можно применять как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов.

18168

1. Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы

Составитель М.Красновская

Техред М.Моргентал Корректор Л.Патай

Редактор И.Рыбченко

Заказ 2441/58 Тираж 347

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4

7 13

Формула изобретенйя

81 СН3

OC N lq C0

1 H ОСН ь -с=и-к- -с

H 3 О О БЗ где R, — аллил или 2-метилаллил;.

К вЂ” водород или метил, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R и К имеют указанные значения, ! подвергают взаимодействию с галоид10 ангидридом диметилфосфорной кислоты в среде инертного органического рао створителя при нагревании до 50 С.

2. Способ по п.1, заключающийся в том, что взаимодействие проводят

f5 в присутствии акцептора хлористого водорода, например, пиридина или о три-низшего алкиламина при 0-25 С.