Способ получения производных 2-диоксациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами

 

Изобретение касается производ- :ных 2-диоксациклоалкилтиопенема (ТП),; ;в частности соединений общей формулы; т Шт-№Нг1пгСНг H...C...CH-CH-S-C-S-CCH2V4- 1 0 С-NС-С(0)ОН ° где А СН или С (0); m О или 1; п О или 1, в виде солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса Получение ТП ведут из соответствующего сложного эфира (пнитробензольного), который подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта в виде соли со щелочным металлом Испытания ТП показывают, что они не токсичны и проявляют антибактериапьное действие против широкого спектра микроорганизмов 2 табл. i W СлЭ СО ое Эд

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

l "®м

13 " :

/3

® " а ., ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA (21) 3803959/23-04 (22) 12.10.84 (31) 541854 (32) 14. 10.83 (33) US (46) 23.06,87, Бюл. и 23 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Эрнест Сейити Хаманака (СА) (53) 547.789.61.07 (088.8) (56) Патент США Р 4374844, кл. 424/270, опублик. 22.02.83. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ДИОКСАЦИКЛОАЛКИЛТИОПЕНЕМА В ВИДЕ

ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬМИ МЕТАЛЛАМИ .(57) Изобретение касается производ:ных 2-диоксациклоалкилтиопенема (ТП), в частности соединений общей формулы;

„„SU„„13197 6 А3 (5D. 4 С 07 D 499/00/ А 61 К 31 43 сн;(сн,1„ сн, н... с ... сн-сн-s-c-s-(сн,! — 1. ! о о о= с — н с-c(0)on где А = СН или С (О); ш = 0 или 1;

n = 0 или 1, в виде солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение ТП ведут из соответствующего сложного эфира (пнитробензольного), который подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта в виде соли со щелочным металлом. Испытания ТП показывают, что они не токсичны и проявляют антибактериальное действие против широкого спектра микроорганизмов. 2 табл.

131

Натриевые соли 2-диоксациклоалкилтиопенема формулы

Сое нен ктр,мкм

-СН вЂ” 0 г

5,7 (нуджол, паста) 80

-CH — О

2,93, 6 65 и

6,26 (диск KBr) 82

-СО- О

2,94, .5,66 и

628 (К

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно производных

2-диоксациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами, .которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.

Целью изобретения является получение новых производных 2-тиопенема, обладающих фармакологической активностью против разных штаммов микроор" ганизмов более широкого спектра, Пример 1. (5R, 6S)-6- E(R)-1-0ксиэтил)-2-(1,3-диоксациклогекс5-ил)-тио-2-.пенем-3-карбоксилат натрия (соединение 1). рН суспензии, состоящей из 41 мг

10% палладия на инфузорной земле в

8 мл дистиллированной воды и 8 мл тетрагидрофурана, доводят до 7,5

0,02 М водным раствором бикарбоната натрия. Добавляют раствор из 41 мг п-нитробензил-(5R,6S)-6- ((К) вЂ,1-гидроксиэтил1-2-(1,3-диоксациклогекс-5-ил)-тио-2-пенем-3-карбоксилата в

4 мл тетрагидрофурана и 4 мл дистиллированной воды, полученную смесь гидрогенизируют при 3,867 кг/см водорода в течение 75 мин. К реакционной смеси добавляют еще 40 кг палла.дия на инфузорной земле и рН суспенэии доводят до 7,0 0,02 M водным ра. створом бикарбоната натрия. Смесь

Измеряют минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений. Используют сердечно-мозговой инфузионный

9786 2 гидрогениэируют при 3,867 кг/см водорода в течение 75 мин, затем ката- . лизатор удаляют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить тетрагидрофуран. рН полученного водного раствора доводят до 7,0 и раствор экстрагируют порциями по 20 мл этилацетата. Водную фазу затем лиофилизируют, получают 30 мг (96% выход) целевого продукта в виде аморфного твердого продукта, Инфракрасный спектр соединения в виде пасты с нуджолом показывает поглощение

5,67 мкм, Процедуру повторяют, чтобы получить целевое соединение с выходом

85%.

ЯМР-спектр (D О, 250 МГц), ч. на млн. по отношению к тетраметилсила-. ну; 1,29 (ЗН, д.: I = 6,5 Гц); 3,57 (1Н, м.); 3,,90 (2Н, м.); 3,92 (1Н, д.д., I = 6,,0; 1,4 Гц); 4,24 (1Н, кв.д., I = 6,5; 6,0 Гц); 4,29 (2Н, м.); 4,86 и 4,94 (2Н, оба д., Хд — 6,5 Гц); 5,68 (1Н, д., I = 1,4 Гц) °

ИК-спектр (диски KHr) см :

3040 (ш.); 2966 (сл.); 2846 (сл.);

1770 (с); I593; 1378; 1295; 1169;

1136; 1053; 1020; 924, УФ-спектр (Н О), нм: 254 (4470) °

320 (5240). В скобках приведены коэф- . фициенты затухания. (

Таблица 1 . (СМИ) агар в качестве инокулирующего воспроизводящего средства. Содержимое пробирок, в которых протекает выращи1319786

Таблица 2

0,20

0,20

0 05

6,2

12,5 30

3 12

6,25

0,39

0,39

0,20

6,25

3,12

Составитель З. Латыпова

Редактор О. Юрковецкая Техред Л.Олийнык

Корректор,А.Зимокосов

Подписное

Заказ 2537/59 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 ванне в течение ночи, разбавляют в

100 раз для того, чтобы использовать в качестве стандартного посевного материала 20000-10000 клеток в 0,002мл и помещают на поверхности arapa, 20 мл

CMH агара на чашечку. Проводят дважды двенадцатикратное разбавление соединения, причем начальная концентрация испытуемого лекарства 200 мкг/мл.

Через 18 ч просматривают чашки при 10

37 С, единичные колонии не принимают во внимание. МИК испытуемых организмов принимается эа наименьшую концентрацию соединения, которая может вызвать полное подавление роста, ви- f5 димое невооруженным глазом.

Результаты испытаний приведены в табл, 2.

4 Установлено, что в фармацевтичес" ких дозах новые соединения токсичностью не обладают.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных 2-диоксациклоалкилтиопенема формулы н"„Р е снг(ща„й

С с" 8 (z1n

О . СКН

А где А — метилен или карбонил; ш Оили1; пОили1, в вице их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение формулы где А, ш и и имеют указанные значения;

R — защитная группа, образующая сложный эфир, такая, как и-нитробенэил подвергают каталитическому гидрогенолизу и выделяют целевой продукт в виде его соли с щелочным металлом.