Способ получения оптически активных или рацемических производных 13,14-дидегидропростагландинов
Изобретение касается синтетических производных простагландинов, в частности оптически активных рацемических производных, 1,14-дидегидропростагландинов общей формулы 1 ц .ОН. ч... CHa-CtVHC-CHfCHa-CHr C(0)0{CHaVt-2 . yio-C - CHj4CHE)m-Ri где Z - ди(С,-С -алкил) NH - группа, пиперидиноили морфолиногруппа, С,-С4-апкоксигруппа; п - 1, 2, 3j m - О, 1, 2, 3J R, - Су-С -циклоалкип, которые как обладающие лютеолитической активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности .у соединений указанного класса получены новые соединения I. Процесс ведут из соответствующего у -лактола формулы, с СН СЬ-группой в 13,14 положениях. при L-галоген и возможно защищенной оксигруппой в 11 положении в виде метрагидропиранильной группы, и реа гента Виттига, содержащего -(Ctt)- -COO(CH2)f,-Z-группу, где Z и п ука- - заны выше, с последующим при необхо димости удалением имеющихся защитньЬс групп в 11,15 положениях. Соединения I обладают более высокой лютеолитической активностью, чем известные структурные аналоги. Эффективная доза .() составляет 4-6 против 9- 12 мкг/кг. 1 табл. СО см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (1Å (1!) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3697654/23-04 (62) 3515155/04 (22) 31.01.84 (23) 25.11.82 (31) -8135799 (32) 27.11.81 (33) GB (46) 30.06.87. Бюл. М 24 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Франко Фаустини, Витториа Вилла, Кармело Гандольфи иЭнрико диСалле(1Т1 . (53) 547. 514. 71. 07 (088. 8) (56) Патент СССР Р 652889, кл. С 07 С 177/ОО, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АК.ТИВНЫХ ИЛИ РАЦЕИИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 13 ° 14-ДИДЕГИДРОПРОСТАГЛАНДИНОВ (57) Изобретение касается синтетических производных простагландинов, в частности оптически активных илй рацемических производных, 1,14-дидегидропростагландинов общей формулы I и
"cHg-сннс-01 сну си -с(0)0(снДд» Х
&C-C снДC e)m Rs
Н"
ОН (5g 4 С 07 С 177/00//А 61 К 31/557 где Z — ди(С,-С -алкил) NH — группа, пиперидино- или морфолиногруппа, С,-С -алкоксигруппа; n — 1, 2, 3, m — О, 1, 2, 3, R — С Ст циклоалкил, которые как обладающие лютеолитической активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса получены новые соединения I. Процесс ведут из соответствующего -лактола формулы .! с CH=CL-группой в 13, 14 положениях. при L-галоген и возможно защищенной оксигруппой в 11 положении в виде метрагидропиранильной группы, и реа:гента Виттига, содержащего -(СН ) —
-СОО(СН )„ -Z-группу, где Z и и ука-заны выше, с последующим при необходимости удалением имеющихся защитных групп в 11, 15 положениях. Соединения I обладают более высокой лютеолитической активностью, чем известные структурные аналоги. Эффективная доза (ЕД,) составляет 4-6 против 912 мкг/кг. 1 табл.
1321372
Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов, именно оптически активных или рацемических производных 13,14-дидегидропростагландинов общей фор- 5 мулы I
СОО(СН П вЂ” l 1О
OH где Z — - ди(С -С -алкил) аминогруппа, пиперидино- или морфолиногруппа, или С, -С„-алкоксигруппа, n — целое число от 1 до 3; 20 ш — 0 1, 2 или 3, R — С -С -циклоалкил, обладающих лютеолитической активностью.
Цель изобретения — получение новых 25 производных простагландинов, обладающих лютеолитической активностью.
Способ иллюстрируется следующим образом.
Сокращения ТНР, DMSO, ТНРи EtOH 39 относятся к тетрагндропиранилу, диметилсульфоксиду,тетрагидрофурану и этиловому спирту соответственно.
Все температуры выражены в градусах Цельсия, а величины оптического вращения отнесены к измерениям, проо веденным при 20 С и при концентрации, равной 1 вес.% соединений в характерном растворителе.
Пример !. Раствор 1,162 r трет-бутилата натрия в 10 мл безводного диметилсульфоксида подвергают перемешиванию в атмосфере сухого азота и затем производят добавление 45
4,3 г трифенилфосфониум пентановой кислоты бромида 2-пиперидиноэтилового сложного эфира. При этом температуру реакционной смеси поддерживают а ниже 30 С с помощью водяной бани.
Далее производят добавление раствора
0,830 r Зоа, 5оа, диокси-2- -(2-бром-3(S)-окси-5-циклогексил-пент-транс-1-енил)-1-с6-циклопентан ацетальдегид-(-лактол-бис-тетрагидропиранилового простого эфира в 10 мл безводного диметилсульфоксида. Эту реакцию продолжают 30 мин до завершения, а затем полученную смесь резко охлаждают путем добавления воды и экстрагируют простым диэтиловым эфиром.
Растворитель удаляют и полученный полупродукт очищают на силикагеле с использованием смеси, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении
6/4, в качестве элюента, В результате получают 0,810 г чистого 5с-9юс, 11et, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино сложного этилового эфира 11,15-бис-тетрагидропиранил простого эфира, (о )„ +61,7 (С=1 этиловый спирт), 5с-9, 11с, 15(S) -триокси- 18, 19, 20†.тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидиноэтилового сложного эфира 11,15-бис-тетрагидропираниловый простой эфир (0,810 r) подвергают растворению в смеси, состоящей из ацетона (10 мл) и 1н. щавелевой кислоты (10 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение б ч о при 40 С. Этот реакционный раствор разбавляют 10 мл воды. Ацетон затем отгоняют дистилляцией, а оставшуюся смесь экстрагируют простым этиловым эфиром. Полученный продукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотношении 50/50, в результате получают
0,535 г чистого 5с-9, 11Ы,, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил"
-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидиноэтилового сложного эфира, (<)z = +22,7 (C=! этиловый спирт).
Пример 2. В атмосфере азота
1.„49 r НаН (80% в минеральном масле) суспензии в безводном диметилсульфоксиде (40 мл) подвергают нагреванию о при 60 С в течение 3 ч до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, затем полученный раствор охлаждают до 10-15 С и далее производят добавление при интенсивном перемешивании раствора трифенил-(N,N-диметиламино)-2-этоксикарбонилбутнлфосфоний бромида (13,63 г) в 20 мл безводного диметилсульфоксида.
Зы, 4g. -диокси-2Р- (2-6poM(S) окси-5-циклогексил-пент-транс-1-енил)—
-1oL-циклопентанацетальдеrид-g-лактола в количестве 1,05 r добавляют к полученному раствору густого красного цвета. Полученную в результате смесь разбавляют смесью. состоящей из льда
1321 372 и воды в соотношении 1/1, и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют и полученный полупродукт — сырец подвергают очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и гексана в соотношении 80/20. В результате получают 0,9 г чистого 5с-9к, 11о, 15(S)—
-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогек-10 сил-прост-5-ен-13-иноной кислоты
2-N, N-диметиламиноэтилового сложного эфира, (сс)р = +28 5.
Используя описанную методику, были 15 получены следующие соединения:
5с-9ы,, 11оа, 15 (S) -триокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (oL)р = +20,1, 5с-9о,11оа,15(S)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир ()р = +26 4»
5с-9Ы,, 11 „15 (S) -триокси-19, 20-динор-18-циклогексил-прост-15-ен-13-иновой кислоты ?-морфолиноэтиловый сложный эфир, (о ), = +30,7, 5с-9ос,11й„ 15(S)-триокси-19,20-ди- 3 нор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир (ы)„ = + 33,?;
5с-9оС,11о,15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтило35 вый сложный эфир, (oc) и = +17,6;
5с-9о, 11о, 15 (S)-триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтило40 вый сложный эфир, (о ),р = +19,6;
5с-9ы., 11ос, 15(Я)-триокси-17, 18, 19, 20-тетранор- f6-циклогексил — прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (оС)р = + 37,9;
5с-9оС, 11<,15(S)-триокси- 17,18,19, 45
20-тетранор-16-циклопентип-прост-5-ен-13-иковой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (оа)р = + 42,2;
5с-9о 11о 15(S)-триокси-20-нор50
-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (ос)р = +21 2, 5с-9о4, 11ы,15(S)-триокси-20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой
55 кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (ос)д, = + 27; бс-9о „ 11м, 15(S)-триокси-19,20-динор-18-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (о )р = +31,7;
5с-9о, 11о, 15 (8) -триокси-19, 20-динор-18-циклопен тил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (М)р = + 32,6;
5с-9оL, 11ы, 15(S)-триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен— 13-иновой кислоты ? — этоксиэтиловый сложный эфир, (о() о = +29, 7; (o )yg
+97, 4 (С-1 Et +OH); бс-9с, 11с4,, 15 (S)- триокси- 18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иковой кислоты ?-этоксиэтиловый сложный эфир (ос)„ = +22,2;
5ñ-9oL, 11ы,15(S)-триокси — 17,18,19, 20-тетранор-10-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (g) = +38,6;
5с-9у, 11о,15(S)-триокси-17,18,19, 20-тетранор-16-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эйир, (oL), = >41,2;
5с-9ос, 11о,15(S)-триокси-18,1 9,20-тринор-17-циклогептил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир (i6) = +19,2 °
Предложенное соединение может быть приготовлено в виде таблеток или растворов для инъекций.
Таблетки, каждая из которых имела вес, равный 80 мг, и содержала 1 мг активного соединения, приготавливали следующим образом.
Состав композиции (на 100000 таблеток), г:
5с-9о, 11Ы, 15 (S) -триокси—
-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир 100
Лактоза 5000
Маисовый крахмал 2720
Тальк (порошок) 150
Стеарат магния 30
5с-9, 11», 15 (S) -триокси-? 0-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, лактоза и половина от общего количества маисового крахмала подвергались перемешиванию и полученная смесь просеивалась через сито с диаметром отверстий, равным 0,5 мм. Маисовый крахмал (18 r) суспендировался в теплой воде (180 мл). Полученная в результате паста использовалась для грануляции порошка. Гранулы сушились и просеивались на сите, имеющем раз1321372 меры отверстий, равные 1,4 мм, и затем производилось добавление оставшейся части крахмала, талька и стеарата магния. Полученная смесь тща-. тельно перемешивалась и затем пере- 5 рабатыналась в таблетки диаметром
5 мм с помощью таблетирующего устройства.
Предназначенный для инъекции раствор был получен путем растворения
1-5 мг 5с-9, 11,,15(S)-триокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтилового сложного эфира в стерильном пропи-. ленгликоле (1-5 мл). 1S
Капсула, 1 мг:
5с-9о „ 11 „ 15 (S)-триокси—
-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтилоный сложный эфир
Лактоза
Маисовый крахмал
Стеарат магния
1,0
89,6
9 0
0,2
Итого: 100,0
Указанный раствор помещали н твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Предложенные соединения обладают более длительным активным периодом, когда они вводятся орально, а также парентерально, например внутривенной или внутримьппечной инъекцией, нагинально или путем ингаляции. 35
Это различие обусловлено тем, что предложенные соединения являются как более устойчивыми к дезактивации в результате метаболизма, так и более эффективно адсорбируются эпителиаль- 40 ной тканью по сравнению с соответствующими кислотными аналогами. уровень активных простаноидон в крови. При этом отмечается очень высокая скорость плазматического гидролиза сложного эфира и амидных производных с получением н результате соответствующих производных кислоты, причем токсичность предложенных сое55
Увеличенная абсорбция, вызванная уменьшенной полярностью и увеличенной 45 гидрофильностью полученного соединения, объясняется тем, что оно подвергается быстрому начальному распределению н ткани, затем медленно выделяется обратно н кровь, где поднер- 50 гается гидролизу н свободные кислоты, т.е, обеспечивается более высокий динений незначительная, а поэтому их можно безопасно применять как н терапии, так и в ветеринарной медицине.
Кроме того, указанные соединения можно использовать при тех же показаниях, при которых необходимы натуральные простагландины. Например, 9-оксипроизнодные оказывают окситоксичное действие, т.е. их можно использовать вместо окситоцина для стимулирования родов или удаления мертвого утробного плода (как людей, так и животных).
Описываемые соединения назначают либо для внутривенного вливания (при дозировке, отвечающей приблизительно
0,01-0,05 мкг/кг/мин) до конца родов, или орально (при единичной или многократной дозировках от 0,05 до S мг на одну дозу. 9оС-Оксипроизводные также обладают лютеолитической активностью и являются более сильнодействующими, в частности при назначении парентерально, по сравнению с известными соединениями аналогичной структуры. Например, лютеолитическую активность характерной группы предложенного соединения, а именно 5с-9с6, 11й- 15 (S)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иноиноная кислота 2-этокси- сложный этиловый эфир (соединение А); 5с-9о, 11с415(S)-триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-,13-иноиноная кислота 2-пиперидино-сложный эфир (соединение В); 5с-9<, 14L- 15 (S)-триокси- i 8, 19, 20-тринор-1 7-циклогексил-прост-5-ен-13-иноиновая кислота
2-морфолино сложный этиловый эфир (соединение С) и 5c — 9, 11pL — 15 (S)-триокси-18, 19, 20-тринор — 17-циклогексил-
-прост-5-ен-1 3-иноиновая кислота
2 — (N,N-диметиламино) -сложный этиловый эфир (соединение D), сравнили с лютеолитической активностью известных со единений, а именно 5ñ-9îñ, 11сь -15(S)—
-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иноиновая кислота (соединение Е) и сложный метиловый эфир 5с-9са, 110 †(S) -триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иноиновой кислоты (соединение F).
Для оценки лютеолитического эффекта данного соединения самок хомяков девственниц (Чарлз Ривер, Италия) весом 90-120 г спаривали каждую ночь со взрослыми самцами. Влагалищные
1321372
0Н соо(сн,, „-
- H0
r/êã веса животного
Лютеолитическая активность ЕД
1 мкг/Kr S.Ñ.
Соединение
>3
>3
Е соо(снд-х
ВНИИПИ Заказ 2670/58 Тираж 371 Подписное
Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 мазки утром следующего дня проверяли на наличие сперматозоидов и беременные (оплодотворенные) самки хомяков были обследованы в первый день беременности. На утро 5-го дня беременности животные были обработаны различными производными простагландинов (растворами в пропиленгликоле) подкожным введением (0,1 мл) 100 r (живого веса). На 10-й день беременности после лапаротомии под .легкой эфирной анестезией проверили содержимое утробы и, если в ней не было жизнеспособного утробного плоца, беременность считали прекращенной, Для определения дозы прекращения беременности у 50Х животных (ЕД, ) использовали различные дозировки каждого соединения.
Результаты испытания сведены в таблицу.
Данные по токсичности ЕР похазывают, что увеличение доз соединений I введенных орально мьппам, не вызывало побочных явлений. Мьппи получали пищу за 9 ч до введения лекарств, затем они возвращались на место и нормально питались.
LD оценивалась на 7-й день после введения препаратов. формула изобретения °
Способ получения оптически актив,ных или рацемических производных
13,14-дидегидропростагландинов общей формулы
f0 Где Z — ди(С, -С -Ялкил) aMHHorpynna, пиперидино- или морфолиногруппа или С -С, -алкокси группа; и - целое число от 1 до 3;
m — 0,1,2или3;
R — С -С -циклоалкил
< % Т У отличающийся тем,что соединение формулы
1 S
1 Rg Н СН»С вЂ” С СК -(CH2Ä -Bi
В где L — галоген;
Š— оксигруппа или тетрагидропи30 ранилоксигруппа; один из R и R, — окси- или тетрагидропиранилоксигруппа, а другой— водород;
m,п и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом
Виттига, содержащим (СН ) -СОО(СН )„"
-Z группу, где Z и п имеют указанные значения, с получением оптически активного ипи рацемического соединения формулы где R< R R Z, Е имеют указанные
2 значения, с последующим удалением защитных групп в 11 и 15 положениях в случае, если они присутствуют.
