Способ получения производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается кислородили серусодержапщх гетероциклов, в частности производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана (БП) общей формулы CR, - СИ С - X - R,R,C ЦI СИ - CR С - C(NR,) -СН.., где X - кислород или сера; R и R,, - одинаковые или разные Н, С,-С4-алкил; R- - С -С -алкил, замещенный ОН; ОН, Н; R, С,-С5-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые способны оказывать влияние на ЦНС. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БП ведут из соответствукицего дигидробензопиранона и аминопропанола. Выделение целевого БП ведут в свободном виде или в виде соли. Испытания БП показывают, что они лучше оказывают подавляющее действие на ЦНС за счет ее защиты от максимальных приступов, инициируемых пентилентетразолом. Токсичность БП (LDjo ) составляет 600 мг/кг. 1 табл. а S СО : :о 1 :л ы
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУбЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕН"ГЪ(ЗСЕСЯ0"-
1 13 „" 1)}
CR СН вЂ” С Х R R C
1 1
СН CR — С вЂ” C(NR ) — СН
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по дел4м изобРетений и ОтнРытий (2 1) 3595056/23-04 (22) 05.05.83 (31) 8213109 (32) 06.05.82 (33) IT (46) 30.06.87. Бюл. У 24 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Люсио Мерлини, Александро Росси и Метильде Буонамици (IT) (53) 547.814.07 (088.8) (56) Al.Sayyab А.F. et al Schiff
Bases. Part II. Some 1сей пппез prepared by decarboxylation of ьс-amino-acid in the presence of ketones and
their reaction and that of aldimines
with phenyl iso-cyanate. — J. Chen.
Soc. (с), 1968, р. 411.
Патент США У 3467676, кл. 260-345.2, опублик. 1969..(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ДИГИДРОБЕНЗОПИРАНА ИЛИ ДИГИЦРОБЕНЗОТИОПИРАНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается кислородили серусодержащих гетероциклов, в
„SU„13213 5 А5 (59 4 С 07 Э 311/68, 335/06//
А 61 К 31/35, 31/38 частности производных дигидробенэопирана или дигидробензотиопирана (БП) общей формулы ю
-где X — кислород или сера; К„и R — одинаковые или разные Н, С,-С -алкил;
Р з — С,-С -алкил, замещенный ОН;
R — ОН Н R — С -С -алкил или их
5 1 6
Э фармацевтически приемпемых солей, которые способны оказывать влияние на
ЦНС. Цель — создание более активных веществ укаэанного класса. Получение
БП ведут из соответствующего дигидробензопиранона и аминопропанола. Выделение целевого БП ведут в свободном виде или в виде соли. Испытания БП показывают, что они лучше оказывают подавляющее действие на ЦНС за счет ее защиты от максимальных приступов, инициируемых пентилентетразолом. Токсичность БП (10 0 ) составляет
600 мг/кг. 1 табл.
1321375
Изобретение относится х способу получения новых соединений — производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей, которые об- 5 ладают способностью подавлять центральную нервную систему (ЦНС).
Целью изобретения является получение новых производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана,обладающих более высокой биологической активностью по сравнению с соединениями ана,логичной структчвы.
li р и м е р 1. Раствор, содержащий 5 r 2,2-диметил-5-гидрокси-7- 15
-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран-4-она и 4 r 1-амино-2-пропанола в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, Растворитель выпаривают в вакууме, остаток 30 обрабатывают водой и этилацетатом, водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют и несколько раз промывают водой, сушат над безводным Na -5 С, закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают с образованием 3,1 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- 30 -(2 -гидроксипропилимино)-4-Н-2,3-дигидробензопирана в виде желтого о твердого вещества, т.пл. 90-92 С. Дополнительное количество продукта 0,4 г получают в результате обработки ма- 35 точных жидкостей со стадии кристаллизации методом флаш-хроматографии на силикагеле Merck 60, используя в качестве элюента смесь гексан — этилацетат в соотношении 1:1. 40 Аналогичным образом получают следующие соединения в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси: 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- 45 1 7 -4-(2 -гидрокси-1 -метил-этилимин-4Но -2,3-дигидробензопиран, т.пл. 67-69 С; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(4 -гидроксибутилимино)-4Н-2,3Ф -дигидробензопиран, т.пл. 112-113 С; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(3 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 83-86 С; ) ) 2,2-диметил-5-гидрокси-7-(1,2 -диметилгептил)-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 91-93 С; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-бутил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3) 2 -дигидробензопиран, т.пл. 113-115 С (как 2 R); 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пептил Ф -4 — (2 -диметиламиноэтилимино) -4Н-2, 3о -дигидробензопиран, т.пл. 125-130 С (0,01 мм рт.ст.)„ 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентилЪ -4-(2 -оксопропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, желтое масло; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентилЪ -4-(2,3 -дигидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 127129 С; 2,2-диметил-5-меркапто-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран,т.пл. 136-138 С; 2-пентил-5-гидрокси-7-метил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2 3,— о -дигидробензопиран, т.пл. 112-114 С. II p u M e p 2. Согласно методике примера 1 и при использовании в качестве исходного соединения (2 R)— Ъ и (2 S)-энантиомеры 1-амино-2-пропанола получают следующие соединения: (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3дигидробензопиран, т.пл. 102104 С, (0L) = 25,74 (Et ОН,с 0,093) и (2 S)-2,2-диметил-5-гидрокси-71 -пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 102104 С, (о ) . = +26,24 (Et OH, с 0,09X). ! Пример 3. Раствор 3 r 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран-4-она и 3 r 2-аминоэтанола в 80 мп толуола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч в экстракторе Сокслета в присутствии муфты, содержащей молекулярные сита с размером 3А. Желтый раствор выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола с образованием 2,8 r 2„2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксиэтилимино)) -4Н-2,3-дигидробензопирана, т.пл. 108-110 C. Аналогичным образом получают следующие соединения в виде чистых энантиомеров и их рацемической смеси: 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -метоксиэтилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, масло, т.кип, 190 С (1 мм рт,ст.); 2, 2, 7-триметил-5-гидрокси-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидо робензопиран, т.пл. 157-158 С; 1321375 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -меркаптоэтилимино)-4Н-2,3дигидробензопиран., т.пл. 9 1"93 С. .Пример 4. Раствор 2,62 г ° (0,01 моль) 2,2-диметил-5-гидрокси- 5 -7-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран-4-она и 5 г циклогексиламина в 500 мл о сухого,бензола охлаждают до -5 С и по каплям добавляют раствор 0,006 моль Т С1) в 20 мл сухого бензола. После завершения добавления полученную смесь перемешивают в течение 24 ч, отфильтровывают, растворитель выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, хпороформный слой промывают водой, сушат над Na SA<, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан — этилацетат в соотношении 1: 1, с образованием 1,85 г 0 2, 2-диме тил-5-гидр окси-7-пе нтил-4-циклогексилимино-4Н-2,3-дигидроксибензопирана в виде низкоплавкого твердого вещества. Аналогичным образом получают следующие соединения в виде чистых энантиомеров и их рацемической смеси: 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-5-(1 -гидрокси-2 -бутилимино)-4Н-2,3-дигидроксибензопиран, т.пл.7980 С; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -метиламиноэтилимино)-4Н-2,3) дигидробензопиран, т.кип. 130 С/ О, 1 мм рт.ст.; 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-аллилимино-4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 69-70 С. Пример 5. 300 мг (2 R)-2,2диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидроксибензопирана суспендируют в 5 мл 0,5 И хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 0,5 ч. В результате фильтрации и промывания разбавленной НС1 получают 305 мг (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-.4Н-2,3-дигидробензопиран гидрохлорида, т.пл. 159-161 С. Аналогичным образом получают следующие соединения: 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(3 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран гидрохлорид, т.пл. 172-174 С, и 2,2-дио 55 метил-5-гидрокси-7-пентил-4-циклогексилимино-4Н-2 3-дигидробензопиУ о ,ран гидрохлорид, т.пл. 195-198 С. Пример 6. 2,7 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4Н-2, 3-дигидробензопиран-4-она и 2 г 2-аминоэтанола в 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Полученную смесь охлаждают, вь!паривают, обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор несколько раз промывают водой, сушат над Na S0< и выпаривают с образованием 1,5 r 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил. -4-(2 -гидроксиэтилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопирана в виде стеклообразного твердого соединения, т.пл. 121 — 122 С. Аналогичным образом получают как в виде чистых энантиомеров, так и в виде рацемической смеси 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопиран, т.пл. 131-132 С. Пример 7. Следуя методике, описанной в примере 6, и используя в качестве исходного соединения (2 R)1 ) и (2 -S) ýíàíòèoìåðû 1-амино-2-пропанола, получают следующие вещества: ) (2 R) — 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил -4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопиран, т.пл. 136138 С, (о )в = — 18,64 (с 1X, Et OH 99X); (2 S)-2,2-диметил-5-гидрокси) -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопиран, т.пл. 136-138 С,( Пример 8. К раствору 321 мг (0,001 моль) 2,2,7-триметил-5-гидрокси-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопирана в 1 мл пиридина добавляют 3 мл уксусного ангидрида и полученную смесь нагревают в течение 0 5 ч при кипении с обратным холодильником. Растворители выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и этилацетатом, органический слой промывают 57-ным водным раствором NaHC03, затем водой, сушат над Na SO, и выпаривают с образованием сырового продукта, который хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан — этилацетат в соотношении 7:3 с образованием 273 мг 2,2,7-триметил-5-гчдрокси-4-(2 -ацетоксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопирана в виде стеклообразногo твердого соединения. Пример 9. Раствор 2,2,7триметил-5-гидрокси-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопирана (269 мг, 0,00 1 моль) в безводном дихлорметане (6 мл) по каплям до- 5 бавляют к шламу хлорхромата пиридиния (258 мг, 0,0012 моль) в 5 мл дихлорметана. Через 3 ч при комнатной температуре добавляют этиловый эфир (10 мл), полученную смесь фильтруют, выпаривают. В реэулыате хроматографирования на колонке с силикагелем получают 130 мг 2,2,7-триметил-5-гидрокси-4-(2 -оксопропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопирана в виде стеклообразного твердого вещества, Аналогичным образом получают в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -оксопро- 20 ) пилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, желтое масло. Пример 10. Готовят таблетки весом по 150 мг каждая, содержащие 50 мг активного соединения, следующе. 25 ro состава (на 10000 таблеток), r: (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксиР . пропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран 500 Лактоза 710 Кукурузный крахмал 237,5 Порошкообразный тальк 37,5 35 Стеарат магния 15 (2 R) 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2 3-дигидробензопиран лактозу и У У 40 половинное количество кукурузного крахмала смешивают друг с другом, затем полученную смесь пропускают через сито с отверстиями 0,,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную в результате пасту используют для грануляции порошка. Гранулы сушат, просеивают через сито с отверстиями 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, смесь тщательно перемешивают и изготовляют таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм, Предлагаемые соединения обладают активностью в отношении ЦНС, особенно в качестве депрессантов, например в качестве седативных, противоконвуль сивных агентов, слабых транквилиза375 ЕДКО, МГ/кг Соединение Свыше 35 14,07 14, 30 FCE 21102 FCE 22067 FCE 23610 торов и снотворных препаратов. Активность соединений в отношении ЦНС оценивали в рамках экспериментальной оценки поведения по методике Ирвина. По результатам испытаний 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидро.— Э ксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран и (2 К)-2,2-диметил-5-гидрокси1 -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран оказались весьма эффективными депрессантами ЦНС, особенно в качестве седативных агентов и слабых транквилизаторов, а также при индуцировании гипноза, например, на мышах и крысах. Животные, на которых применяли орально препарат в дозировке 5-100 мг/кг живого веса, демонстрировали потери рефлекса к вос становлению равновесия без подавления мышечного тонуса, частоты дыхания, ректальной температуры и других рефлексов. 2,2-Диметил-5-гидрокси-7-пентил-4(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран и (2 R) 2,2-диметил> -5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран аналогичным образом применяли орально с целью оценки их влияния на цикл сон — бодрствование у крыс, и они увеличивали продолжительность медленноволнового сна, не оказывая при этом влияния на время парадоксального сна (REM сон). Противосудорожное действие предлагаемых соединений оценивали на мышах подавлением приступов, инициированных пентилентетразолом, который вводили внутрибрюшинно спустя 30 мин после введения через рот блокирующей дозировки предлагаемых соединений (130 мг/кг), Кроме того, испытаниям подвергли известное соединение, обладающее аналогичным строением, 2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран-4-он (FCE 21102). Ингибирующее действие на судороги, инициируемые пентилентетразолом, при испытании на мышах показано в таблице. 1321375 Продолжение таблицы ЕД „, мг/кг Соединение 15, 20 16,40 FCE 23628 FCE 23631 FCE 23819 5 20 П р и м е ч а н и е: FCE 22067 ) (2 Р)-2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4 (2 -оксипропилимино)-4Н-2 3-дигидроФ f5 бензопиран; FCE 23610 — 2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопиран; FCE 23628 — 2,2-диметил-5-меркапто-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)7 20 -4Н-2,3-дигидробенэопиран; FCE 23631 — (2 R)-2-метил-5-окси-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)-4Н1 -2,3-дигидробензопиран; FCE 23819 — (2 R)-2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4-(2 -оксипропилимиl но)-4Н-2,3-дигидробензопиран. Данные таблицы показывают, что предлагаемые соединения способны подавлять активность ЦНС посредством защиты ЦНС от максимальных приступов, инициируемых пентилентетразолом. Дозировки таких соединений знаЧительно ниже, чем те, которые требуются при использовании соединения FCE 21102. Антиконвульсивную активность 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил -4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3) дигидробенэопирана и (2 R)-2,2диметил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензопирана оценивали на мышах путем инги— бирования максимальных судорог, ини. циированных пентилентетразолом. Пентилентетразол применяли внутрибрюшинно через 30 мин после введения орально указанных соединений (130 мг/кг). Токсичность предлагаемых соединений очень мала, поэтому они могут быть использованы в терапии. На мышах и крысах, лишенных пищи в течение девяти часов, применяли орально единичные увеличивающиеся дозы указанных5 5 соединений, затем животных помещали в клетку и давали нормальную пищу. Ориентационную острую токсичность (LD q) оценивали на седьмой день после применения и, как правило, она имела значения выше 600 мг/кг. Предлагаемые соединения могут применяться, например, орально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспенэий, ректально в виде свечей, парентерально, например внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний. Дозировка зависит от воэвраста, веса, состояния пациента и способа применения, так, дозировка орального приема лекарства для взрослых людей составляет 5-10 мг 1-5 раэ ежедневно. Фармацевтические композиции, со-. держащие предлагаемые соединения, обычно готовят традиционными способами и применяют в фармацевтически Ю подходящей форме. Твердые оральные формы могут содержать совместно с активным соединением раэбавители, например лактоэу, декстроэу, сахарозу, целлюлозу, пшеничный или картофельный крахмал; смазочные вещества, например окись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли;связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлбзу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинил пирролидон; дисагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крахмал-гликолят; вспенивающиеся смеси, красители, вкусовые агенты, смачивающие агенты, такие. как лецитин, полисорбаты, лаурил сульфаты, и, как правило, нетоксические и фармакологические неактивные соединения, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, в результате смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой. Жидкие дисперсии для орального применения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержаться в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом. Сиропы, применяемые пациентами, срадающими диабетом, могут содержать в качестве носителей только такие продукты, которые не метаболизируют на глюкозу или дают в качестве продук9 1321375 тдв метаболизма лишь небольшое количество глюкозы, например сорбит. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, напримеР, природную камедь, агаР, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлоэу, карбоксиметилцеллюлоэу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически применимый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, а также при необходимости дидокаингидрохлорид. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут в качестве носителя содержать, например, стерильную воду, предпочтительно могут. 20 выпускаться в виде стерильных водных изотонических солевых растворов. Свечи могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически применимый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, эфир, полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты или лецитин. RL цо Н Р Rq Формула и з о б р е т ения где R имеет указанные значения з и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Составитель И.Дьяченко Техред Л.Сердюкова Редактор И.Рыбченко Корректор М.Шароши Заказ 2670/58 Тираж 371 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д. 4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,.4 Способ получения производных дигид робензопирана или дигидробенэотиопирана общей формулы где Х вЂ” кислород или сера; R и К вЂ” одинаковые или различные а водород или С (С алкил R — С -С -алкил замещенный 3 1 4 Э гидроксигруппой; R — гидрокси- или меркаптогруппа; R — С -1" -алкил 5 4 6 % или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы где Х, R, -R имеют укаэанные значения. подвергают взаимодействию с амином формулы
