Способ получения 3-(5-арил-2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, а частности ЗЧ5-фенил (или 5-топш1)-2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил1-,2,3,-тетр8 .--«.-ь.-Г1щро-2-хикокса .поиоя (ФХ) которое обладают прот1топоспр,лиурльны { дрйствием и могут быть испольопаш, п медицине. Цель - со:эда11ие пе- inecTH указанного классл, обеспо лтяго- nrtfx лучшую актипность. Это достигается синтезом ФХ копденсацне; 2-метоксикарбонилмет1ШР.н-5-фенил (или 5-птолил)-2,3-дигидрофурян-3-она с фенилендиамином п среде бензола при кипении. Выход (где 5-фекил) 58%, т.пл.228-229 С-, выход ФХ (где 5-птолил) , т,пл. 234-233 С, Испытания показыпают, что ФХ обладает луч шим, чем амидопирин протиповоспалительным действием при меньшей токсичности . 1 табл. с; S Ю ю о

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИ)ч

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (46) ЗО.04.91. Вел. 9 16 (2!) 3969587/О4 (22) 29.10.85 (71) Пермский государственный фар" мацевтический институт (72) Ю.С .Андрейчиков, Е.Н.Козьминых, В.О,Козьминых и В.Н.Замкова (53) 547.863.1.Î7 (088 8) (56) Романенко В.Д., Кульчицкая Н.Е.

Вурмистров С.И. - ЖОрХ, 1972, т.8.

sbm.3, с.659-66О. (54) СПОСОВВ ПОЛУЧЕНИЯ 3"(5-АРИЛ-2,3ДИГИДРОФУРАН-Э-ОН-2-ИЛ) -1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2-ХИНОКСАЛОНОЬ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности

3-f5-вменил (ипи 5-толил)-2,3-дигидрофуран-З-он-2-ил.1-1,2,3,4-тетра(51)5 С 0(D 405/J4/, А 61 К 31/34, 31, 495, (С 0; В 485/1. i4, 24 t: i4, 337:58) гидро-2-хиноксало! ов (ФХ), которые облацаит противовоспалитель ным дейстбыть исполь ова вi медицине. Цель — создание новых веществ указанного класса, обеспс пвающих лучп ую активность, Это достигает" ся синтезом ФХ конденсацией 2-метоксикарбонилметплен-5-фенил (или 5-птолил)-2,3-pwrHJipopypaH-3-она с фенилендиамином в среде бензола при кипении. Выход ФХ (где 5-фекла} 587, т.пл.228-229 С; выход ФХ (где 5-итолил) 517., т.пл. 234-235 С. Испытания показнпа10т что ФХ обладает луч» зим, чем амидопирин противовоспалительным действием при меньшей токсичности. 1 табл.

Из об ре т ение от носит с я к новому способу получения новых 3-(5-арил2,3 дигидрофуран-3-он-2-ил) -1,2,3, 4-тетрагицро-2-хиноксалонов формулы

1.

Q/ н

10.где R — Н или СН которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов с противовоспалительным действием.

))елью изобртения является новый способ получения новых 3-(5-арил2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил) -1„2,3, 4-тетрагидро-2-хийоксалонов, обладающих противовоспалительной активностью»

Цель достигается конденсацией

2-метоксикарбонилметилен-5-арил2,3-дигидрофуран-З-она (II) с фенилендиамином в среде бензола при температуре его кипения по схеме

25 л Н@»»

crrcooc щ) П р и и е р l. 3-(5-фенил-2,3-дигидрофуран-З-он-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалон (Ia). .К раствору 2,3 r (0,01 г-моль)

2-метоксикарбоиипметилен-5-фенил2,3-дигидрофуран-З-она (II) в

200 мл бензола добавляют при переме- 40 щиваиии 1,08 r (0,01 r-моль) о-фенипендиамича,,нагревают до кипения и кипятят при 30 С в течение 1,5 ч. а

Яензол удаляют и рстаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают

l,,80 г (58X,.;кристаллического соединения Ia с т.пл. ?28-229 С (с разло.жением).

Найдено,Xr :С 70,42; Н 4,70;

N 9,24.

С <3 Н14) )2-03

Выч исйено,X: С 70,58, Н 4,6), Я 9,16.

ИК-спектр (в пасте ваз.масла), см : 3310 (ХН амид), 3210-3170 (НН амин), 1689-1682 (C=O). Спектр

IMP (сня r н ДМСО- dz), g м.д. (П1С): 4 53 д (IН СН) э 4э99 д (1Нв

СН): Х иц 6,0 Гц, 4,78 с ()H НН), 6,45 с (1Н,СН), 7,26 м (9Н, С4Н и

СьН 1), 1»,47 (ушир.с. 1Н,NH) . Массспектр, m/z а(интенсивность в X no

1 отношении к максимальному пику):

306 (0,1) М ); 160 (64,7), !59(45,6), 146 (50,0), 11 9 (5, 5), 118 (50,9), 103 (15Ф1) у 102 (10090).

Наличие в масс-спектре интенсивных пиков ионов 2"хиноксалона (m/z 146) и бенэимидазола(щ/в IS), а также пиков ионов, образующихся при их фрагментации, свндетельсвует

s пользу предложенной структуры соединений lа,б и согласуется с литературными данными по масс-фрагментации З-метилен-2-хиноксалонов.

Пример 2.3-(5-п-Топил-2,3дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2,3,4-тет. рагидро-2-хиноксалон ()6).

К раствору 2,44 г (0,01 г-моль)

2-метоксикарбонилметилен-5-и-толил-

2,3-дигидрофуран-3-она (Пб) в

200 мл бенэола добавляют при перемешивании 1,08 г (0,01 г-моль) о-фенидендиамииа нагревают до кипения и кипятят при 81 С в течение 2 ч. Бен0 эол испаряют и остаток перекристаллиэовывают иэ ацетона, Получают 1 65 г (5IX) кристаллического соединения с

t б с т.пл.234-235 С (с разложением).

Найдено,%: C 71,37; Н 5,12;

Ч 8,68, С 19 Н(Ы Оэ °

В) ииелейо,%: С 71, 24; Н 5,03;

N 8,75.

ЙК-спектр (в пасте ваэ.масла), см: 3316 (NH амид, 3210-3170 (NH амин, 1690-1685 (СО). Спектр

ПМР (снят B ДМСО- dg), Р у м д» (Г1С)::4,47 д (I H,.CÉ), 5,03 д (I H,СНi

I цайт 8ýо Гц) э 4 >80 с ()Нее) э

6,38 с ()H,СН), 7,00 м (8Н,2С Н ), l0,60 (ушир.с., IH, NH).

Выбор данного температурного режима (соответственно растворителя для проведения реакции), а также времени (1,5-2 ч) осуществления про цесСа обусловлен снижеиием выхода соединений lа,б за счет или неполногя протекания реакции (в случае уменьве. ния времени и температуры), или появ- . ления смолообраэных побочных про.",уктов реакции (при увеличении температуры и времени).

Полученные соединения )a,á представляют собой светложелтые кристал« лические вещества, трудно растворимые в спирте, хлороформе, беиэоле, 1324261

ЛД в.:; мг!кг

Доза

+ 50

I торможение зксудации,X к контролю средний прирост объема лапы крыс,7 к исходному

15,6

540 0,09

540 0,28

28,0

50! б

42,1

60,8

150! контрольная (2X крахмальная слизь|

105,0

60,0

42,0

249 0,4

100

Амидопирин

О снсоосй ацетоне, растворимые в диметил сульфоксиде и нерастворимые в воде и эфире.. Синтезированное соединение 1 б проявляет противовоспалительное действие при внутрнбрюшинном введении белым крысам в виде взвеси в 2Х-ной крахмальной слизи в дозах 50 и

150 мг/кг на модели острого воспалительного отека, вызванного раствором каррагенина. Соединение !б в дозе

150 мг/кг, что составляет 0,28 ЛД,„

Соединение Доза,мг/кг

Формула изобретения

Способ получения 3-(5"арил-2,3дигндрофуран-3-он-2-ил}-1,2,3,4-тетрагндро-2-хиноксалонов общей формулй I О! острая токсичность), проявляет выраженную противоноспвлительную активЭ ность, тормозя экссудацию на 42,IX по сравнению с контролем, в то время как амидопирин, широко применяемый в медицине препарат, активен в дозе

100 мг/кг, что составляет 0,4 ЛД

Значит соединение 16 проявляет Нротивовоспалительную активность в меньmeA эквитоксической дозе, чем амидопирин, а также является менее токсичным. Данные по противовоспалительной активности приведены в таблице.

Противовоспалительная активность

1 где Я " Н или СНз, о т л и ч а юшийся тем, что 2-метоксикароо нилметилен-5-арил-2,3-дигндрофуран40 3-оны формулы II где R — указанные значения, подвергают взаимодействию с о-фени лендиамином в среде бензола прн

80-81 С в течение 1,5-2 ч.