Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3- карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

 

СОКИ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

0Ю (11) сЮ4 С 07 D. 451 02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ .Ф

1

« 1 ч

spt- -. (72) Фолькер Теетц, Рольф Гайгер, Хансйорг Урбах, Райнхард Беккер и Бернвард Шелькенс (DE) (53) 547.759.07(088,8) nr-С(О) СНЯр ЯН-eИ(СООЦI-СН СМУТ

СООН где К вЂ” низший алкил, — (СН )4 НН, C4H4

CHz C H 4 n H; R — радикал — алкю, бензил; Y — Н или ОН; 2 — Н или Y+ 2кислород; Х вЂ” фенил, или их кислотноаддитивных солей, которые обладают способностью снижать кровяное давление. Цель изобретения — создание новых замещенных кислот с фармакологическими свойствами. Получение этих кислот ведут из кислоты

ZYXC-СН -СН(СООК )NH-CHR,-NH-C(0)OH, где значения для Z Х, Y R v R (21) 3513217/23-04 (22) 03.11.82 (31) P 3143946.2 (32) 05. 11.81 (33) DE (46) 30.07.87. Бюл. У 28 (71) Хехст АГ (DE) (56) Выложенная заявка = =ГР 2703828, кл. С 07 D 207/16, 1977.

Европейский патент И- 0012401, кл. С 07 С 103/52, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС,ЭНДО-2-АЗАБИЦИКЛО-(3,3,0)-ОКТАН-З-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-AggHTHBHbK

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-

3-карбоновых кислот, в частности сое1 динений общей формулы указаны вьппе (за исключением R - H) и соответствующего эфира цис,эндо-2аэабицикло(3,3;0j "октан-3-карбоновай кислоты в среде органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующим гидрированием полученного продукта и обработкой либо кислотой, либо основанием.

Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Новые кислоты снижают кровяное давление лучше известных аналогов.

1327787

Изобретение относится к получению новых производных цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновых кислот общей формулы б

l

Х вЂ” С вЂ” СН2-СН-МН-СН-СО-И

3 1 1

МФ2 81 НООС 1о где R — низший алкил, -(СН- ) 1Н вЂ” (Hg ОН или СН О;низший

2 алкил

R - H, С„ - алкил или бензил 15

Y — Н или ОН;

Z — Н или Y u Z — вместе образуют кислород;

Х вЂ” фенил, или их кислотно-аддитивных солей, об- 20 ладающих длительным интенсивным снижающим кровяное давление действием.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих 25 ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.,!-|N-(1-S-карбоэтокси — 3-фенил-пропил) — S-аланил-) — 3О цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан3-S-карбоновая кислота а) Бензиловый эфир 2-(N-(1-S-карбэтокси †-фенил-пропил)-S-аланил)-цис, эндо-2-азабицикло †(3 3 О)-октан-3-S9 У 35 карбоновой кислоты.

14 r хлорангидрида бензилового эфира цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты " 6,7 г

НОВ 13,8 r N-(1-S-карбэтоксип- 3-фенил-4О пропил)-S-аланина и 10,2 г дициклогексилкарбодиимида в 200 мл диметилформамида вводят в реакцию. Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре отсасывают выпавшую дициклогек- 45 силмочевйЪу, испаряют, вносят в 1 л этилацетата и встряхивают Зх500 мл

5Х-ного раствора NaHC0 . Органическую фазу испаряют и хроматографируют смесью этилацетат — петролейный эфир в соотношении 2:1 через колонку с 1 кг силикагеля. Изомер, элюируемый вначале, представляет собой S,S,S-соединение. В дальнейшем элюат после испарения дает S,S R-соединение.

Получают соответственно 8,0 г продукта в виде масла.

Данные ПИР: S,S S-соединение (характеристические сигналы) 1,20 (g,ЗН), 1,27 (t, 2Н), 4, l7 (g, ЗН), 5,13 (S, 2Н), 7,18 (S, 5H), 7,32 (S, 5Н)СОСН

Рассчитано, 7.: С 71,1; Н 7,56;

N 5,53.

СС30 За NN2 007

Найдено, 7: С 70,8; Н 7,8; N 5,7. б) 2-(И-(1-S-карбэтокси-3-фенилпропил)-S-аланил) -цис,энда-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-S-карбоновая кислота.

8,0 г L,Ь,L-бензиловаго эфира растворяют в 100 мл этанола и при добавлении 0,5 r 107-ного палладин на активированном угле, при нормальном давленич отщепляют бензильную группу гидрогеолизом. Эту реакцию можно проводить также при давлении, одновременно уменьшая время реакции. После поглощения рассчитанного количества водорода смесь отфильтровывают от катализатора и испаряют в вакууме. Амфотерный ион кристаллизуют почти с количественным выходом из эфира: т.пл. 110-112 С (разлагается).

Хлорангидрид (разлагается ниже а

120 С) можно получить при добавлении эквимолярного количества соляной кислоты или в результате добавления водного раствора соли цинка к концентрированному метанольному раствору целевого соединения особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьппе 160 С).

Рассчитано, 7.: С 66,3; Н 7,7;

N .6,73. л Н ИдО

Найдено, 7.: С 66, l; Н 7,8; N 6,6.

Полученные IINP- и масс-спектры согласуются с указанной структурой (В)

D = +15,6 б (c=l, метанол).

Пример 2. а) Трет-бутиловый эфир-(1-S-карбобензилокси-3-оксо-3-фенил-пропил)-Sаланина.

12,0 г ацетофенона, 17 г бензилового эфира гилоксиловой кислоты и

31,7 г аланин-трет-бутиловыч эфир толуолсульфоната нагревают в 200 мл о этилацетата до 45-50 С в течение 2448 ч. Реакцию контролируют = помощью тонкослойной хроматографии н прерывают ее при достижении оптимального момента взаимодействия, После этого реакционную смесь испаряют в вакууме, добавлением раствора бикарбоната натрия подщелчивают и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу испаряют по возможности полностью и кристалли40

Рассчитано, 7.: С 70,04; Н 7,35;

N 5,10.

С

Найдено, Ж: С 69,6; Н 7,4; N 5,3.

r) 2-N-(1-S-карбобензилокси-3-оксоЗ-фенил-пропил)-S-аланил-2-цис,эндоазабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновая кислота.

20 г трет-бутилового эфира, полУ- 5О ченного как примере 2в, растворяют в 100 мл трифторуксусной кислоты, отстаивают и в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь испаряют в вакууме, переносят оставшуюся смолу в этилацетат и нейтрализуют водным раствором бикарбоната..Из фазы этилацетата получают 14 r целевого соединения.

3 13277 зуют S,S-изомер из смеси циклогексан— петролейный эфир R,S-соединение остается в растворе. Для получения затравки рекомендуется хроматография .5 сырой смеси на силикагеле в системе циклогексан — этилацетат 2: 1, к которой добавляют О, 17 триэтиламина.

S S-соединение элюируют, как диастереомеры и осаждают в большом количестве. Получают 9 г.

Рассчитано, 7: С 70,0; Н 6,9;

N 3,5.

С 4Н29N03

Найдено, 7: С 70,1; Н 7,1; N 3,4. б) N-(1-S-карбобензилокси-3-оксоЗ-фенил-пропил)-S-аланинтрифторацетат.

8 r продукта конденсации Манниха, как в 2а растворяют в 25 мл безводной трифторуксусной кислоты и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре, Затем испаряют в вакууме, смешивают с диизопропиловым эфиром и осаждают петролейным эфиром. Получают 7,2 r аморфного вещества. 25

Рассчитано, Ж: С 56 3; Н 4,7;.

N 3,0.

С„Н„ 10 Р, Найдено, Е: С 56,0; Н 4,8; N 3,1.

Молекулярный вес 469. в) Трет-бутиловый эфир 2-(И-(1-Sкарбобензилокси-3-оксо-3-фенил)-Sаланил) -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты.

35,5 r N-замещенного аланина,как

35 в 2б растворяют в 21, 1 r трет-бутилового эфира азабициклооктанкарбоновой кислоты по примеру 1а. Получают после хроматографии через силикагель

20,3 r целевого соединения.

87

Рассчитано, 7: С 68,27; H 6,55;

Х 5,69.

С„Н„ 1,0, Найдено, 7: С 68,1; Н 6,4; N 5,7. д) 2-(N-(1-$-карбокси-3-R,S-гидрокси-3-фенил-пропил)-S-аланил -цис,эндо2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновая кислота.

1 г 2-(N-(1-$-карбобензилокси-3оксо-3-фенил-пропил)-S-аланил) -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты растворяют в 50 мл этанола, смешивают с 150 г палладия на BaSO и при нормальном давлении гидрйруют. После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, испаряют и хроматографируют через силикагель растворителем

СНС13(СНЗОН)СНЗСООН в соотношении 50:

:20:5. Выход 0,6 г. е) 2- N-(1-S-карбобензилокси-3-R, S-гидрокси-3-фенил-пропил)-S-аланилцис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан3-карбоновая кислота, 1 г 2-(И-(1-S-карбобензилокси-3оксо-3-фенил-пропил)-S-аланил) -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты растворяют в 50 мл смеси ацетонитрила и воды и восстанавливают 150 мг ИаВН . Через 12 ч смесь испаряют досуха, добавлением разбавленной соляной кислоты нейтрализуют реакционный раствор и экстрагируют целевое соединение этилацетатом, Для удаления борной кислоты и других примесей хроматографируют через силикагель растворителем: СНС1 -СН ОН3 9

-СН3 СООН в отношении 50: 10: 5.

Рассчитано, 7: С 67,99; Н 6,93;

N 5,66.

С в Н34И206

Найдено, 7.: С 67,7; Н 6,6; N 5,3.

Пример 3. Общий метод:этерификация для получения соединения общей формулы с R — Н.

10 r соответствующего этилового или бензилового эфира общей формулы растворяют в 200 мл диметоксиэтана, Добавляют одну каплю разбавленного индикаторного раствора, например бромтимолблау, и при интенсивном перемешивании в течение 5 мин добавляют эквивалентное количество 47.-ного

КОН (водный раствор), по окончании реакции рН 9-10. Затем добавлением соляной кислоты устанавливают рН 4, испаряют в вакууме досуха, переносят в 250 мл этилацетата и фильтруют,При

5 132 испарении этилацетата осаждаются дикар, боновые кислоты в виде твердых, кристаллических или аморфных соединений.

Выход составляет 80-95%. а) 2-(N-(i-S-карбокси-3-фенил-пропил)-S-аланил)-цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-S-карбоновая кислота.

1 г N-(1-S-карбокси-3-фенил-пропил)-S-аланил-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-S-карбоновой кислоты, как .в примере 1б омыляют в течение 1 ч,как описано в примере 3, и обрабатывают.

Выход 0,85 г Мол.вес (m/е) 388.

П р и м е.р 4, Бензиловый эфир

N-(1-S- êàðáýòîêñè-3-оксо-3-фенил-пропил)-$-карбоновой кислоты.

67,5 г этилового эфира 3-фенил-3оксо-1-пропен-1-карбоновой кислоты (этиловый эфир бензоилакриловой кислоты) растворяют в 225 мл этанола и к этому раствору добавляют 1 мл триэтиламина. К этой смеси при крмнатной температуре быстро по каплям добавляют раствор 70 г S-аланинбензилового эфира в 90 мл этанола. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем раствор .охлаждают, Выкристаллизовывается S S-изомер.

Выход 94,3 г, Т.пл. 83-74 С, oP .+ 1 7,8 (С= 1, СНЗ ОН) в

Пример 5. N-(1-$-карбэтоксиЗ-оксо-3-фенил-пропил)-S-аланин.

0,5 r соединения, как в примере 4, растворяют в 40 мл этанола и добавляют 0,1 г налладия на активированном угле (10X-ный), и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют, Выход: 300 мг Т.пл. 210-220 С.

Н-ПМР (диметилсульфоксид-dz):

1,0 1,4 (t, 6Н), 3 2 5 О (m, 8Н), 7,2-8,2 (т, 5Н).

H p и м е р 6. Бензиловый эфир

2 -N-(1-$-карбэтокси-3-окси-3-фенилпропил)-S-aaavvaj-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-$ êàðáoíîâoé кислоты.

Соединение из хлорангидрида бензилового эфира цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-S-карбоновой кислоты и N-(1-$-карбэтокси-3-оксо-3-фенилпропил)-S-аланина, как в примере 5, получают аналогично примеру 1а.

Пример 7. 2- (И-(1-S-карбэток си-3-оксо-3-фенил-пропил)-S-аланил)— цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан3-S-карбоновой кислоты.

1 г бензилового эфира, как в примере 6, растворяют в 30 мл этанола, .и гидрируют со 100 r палладия на ак7787 6

40 го эфира, полученного по примеру 8а, растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты„ к нему добавляют 0,6 г палладия на активированном угле (10X-ный) . и 0,6 г концентрированной сеоной,15 кислоты. Смесь гидрируют в течение

6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого

50 гидрокарбоната натрия. Раствор перемешивают и остаток растворяется в воде. Водную фазу экатрагируют этилацетатом и метиленхлоридом.

35 тивированном угле (107.-ный) при комнатной температуре и нормальном дав-. лении. После поглощения моль-эквива-. лента водорода гидрированием прекращают. Отсасывают катализатор и раствор испаряют. Выход 600 мг масла.

Н-ПИР (диметилсульфоксид-d ):

1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (m, 10H), 7,2-8 1 (m, 5H).

Пример 8. Дихлорангидрид 2N-(1-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-$лизил) -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-S-карбоновой кислоты.

a) Ng-(1-S-карбэтокси-3-оксо-3фенил-пропил)-И -бензил-оксикарбонилS-лизинбензиловый эфир.

10 г этилового эфира 3-фенил-3оксо-1-пропен-1-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл этанола. К этому раствору добавляют 1.9,1 г N<-бензилоксикарбонил-S-лизинбензилового эфира и 0,2 г триэтил-амина. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего испаряют в вакууме, Маслянистый остаток растворяют в смеси изопропанола и диизопролилового эфира. Кристаллизуют 13 г

N -(1-$-карбэтокси-3-оксо-3-фенилпропил)-N --бензилоксикарбонил-S-лиЕ зинбензилового эфира.

3,5 (С=1, СН ОН).

Н-ПИР (СПС1 ) 1,0-1,4 (tr,ЗН), 1,0-2,0 (m, 9Н), 2,0-2,6 (широкая S, 1Н), 2,9-3,9 (тп, 6Н), 3,9-4,4 (квадр.

2Н), 4,6-4,9 (широкая S, 1Н), 5,0-5,2 (сдвоенная, $, 4Н), 7,1-8, 1 (ш, 15H). б) N<-(1-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-И -бензилоксикарбонил-S-лизин.

4,0 r производного лизинбензиловоОрганическую фазу отделяют и водную фазу испаряют в вакууме досуха.

Остаток перемешивают с метанолом.После испарения метанола бстается маслянистый остаток, который при обработке

1327787 диизопропиловым эфиром становится твердым.

Выход N<-(1-$-карбэтокси-3-фенилпропил)-S-лизина 2,0 r.

Н-IIMP (D О): 1, 0-1,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (m, 9Н), 2,5-4,4 (m, 9Н), 3,9-4,4 (q, 2Н), 4,5-.5,0 (ш, 1Н), 7,1 "7,6 (m, 5H). Мол.вес. 336.

3,4 r N -(1-$-карбэтокси-3-фенилпропил)-S-лизина растворяют в 30 мл метиленхлорида и охлаждают до О С.

К этому раствору при охлаждении льдо добавляют 2,1 г триэтиламина и непосредственно после этого по каплям до бавляют 1,9 г бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч при О С и доводят до комнатной температуры.

Раствор хлористого метилена встряхивают последовательно с водой, раство ром карбоната натрия и водой. После высушивания испаряют и маслянистый остаток хроматографируют через силикагель смесью метиленхлорид — метанол. Получают 2,0 r N<-(1-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-N -бензил8 оксикарбонил-S-лизина.

Н-ПИР (РпО): 1,0-1,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (ш, 5Н), 2,5-4,4 (ш, 9Н), 3,9-4,4 (g, 2Н), 4,5-5,0 .(ш, 1Н), 5, l (S, 2Н), 7,1-7,5 (m, l,ОН). в) Бензиловый эфир 2-tN -(1-Sкарбэтокси-3-фенил-пропил)-N -бенE зилокси-карбонил-S-лизил)-цис,эндо2-азабицикло-(3 3,0)-октан-З-S êàðбоновой кислоты. в1) 560 мг хлорангидрида бензилового эфира 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 940 мг N -(1-S-карбэтокси3-фенил-пропил)"Н -бензилоксикарбонил-S-лизина, полученного по примеру

8б. После обработки получают 1 5 r с масла, которое представляет собой смесь двух диастереомерных соединений.

Смесь диастереомеров разделяют с помощью хроматографирования через силикагель смесью циклогексан — этилацетат (2:1) в качестве элюирующей жидкости. Вначале элюируемый изомер представляет собой названное соединение. Получают 0,6 г масла. Н-IINP (CDCl ): 1,0-2,6 (ш, 20Н), 2,6-4,5 (m, 8Н), 4,6-5,0 (ш, 2Н), -после замены Н (D): 5,1-5 3 (сдвоенная S, 4Н), ?,1-7,6 (ш, 15H), D 2 в2) Следующий элюат дает 0,4 r бензилового эфира 2-(И, -(1-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-N -бензилоксиE .5, карбонил-S-лизил цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Е-карбоновой кислоты.

Н-ПИР (CDC13 ): после замены Н (Dc D O) 1,0-2,6 (ш, 2ОН), 2,6-4,4 (ш, 8Н), 4,5-5,0 (ш, 2Н), 5,1-5,3 (сдвоенное S, 4Н), 7, 1-7,5 (ш, 15H). г) Дихлорангидрид 2-lN<-(1-$-карбГ м этокси-3-фенилпропил)-$-лизил) -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-$карбоновой кислоты.

500 мг бензилового эфира 2-tN-(iDL

S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-N --бенЫ зилоксикарбонил-S-лизил) -цис, эндо-2азабицикло-(3,3,0)-октан-З-S-карбоновой кислоты из примера 8 в 1 растворяют в 20 мл этанола и при добавлении

О, 1 r 10X-ного палладия на активированном угле при нормальном давлении дебензилируют при деструктивном гид25 ролизе. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают,этанольный раствор смешивают с этанольным раствором хлористого водорода до рН 1, после чего этанол испаряют

30 в вакууме. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром, при этом продукт твердеет. Получают 200 мг.

Н-ПИР бетаина, после замены Н (DcD О, С Cl ): i 0-2,5 (ш,,20Н), 2,6-4,4 (ш, 8Н), 4,4-5,1 (ш, 2H), 7,2 ($, 5H).

Пример 9. Дихлорангидрид 2(„N<- (1-S-к ар бэ такси-3-фе нил-пропил)—

S-лизил) -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3, 4О О)-октан-3-R-карбоновой кислоты.

0,3 мг соответствующего бензилового эфира из примера Ов2 подвергают взаимодействию аналогично примеру 8г и перерабатывают ° Получают 110 мг карбоновой кислоты в виде дихлоран45 гидрида. !

Н-ПИР бетаина (CDCl,), после замены Н (DcD O): 1,0-2,6 (m,20Í), 2,64,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 (m, 2Н), 7,2 (S, 5Н) . (Пример 10. Хлорангидрид 2И -(1-S-карбокси-3-фенил-пропил)лизил1 -цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)октан-3-S-карбоновой кислоты.

0,5 r дихлорангидрида N -(1-$-карб0L этокси-3-фенил-пропил) -S-лиэил-цис. эндо-2-азабицикло- (3; 3,0) -октан-3-$карбоновой кислоты, как в примере 8г, суспендируют в 20 мл диметоксиэта10

1327787

9 на. Добавляют водный 47-ный раствор

К0Н и устанавливают рН 9-10, Перемешивают в течение получаса. После этого подкисляют соляной кислотой до рН 4, испаряют в вакууме досуха, ос5 таток переносят в этилацетат и фильтруют, Раствор этилацетата испаряют, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, при этом он становится твердым. Выход 0,35 г, " Н-ПМР (Вп О): 1,2-2,5 (m, 17Н), 2,5-4,5 (m, 6Н), 4,5-5,0 (m, 2Н), 7,2 (S, 5Н), Пример 11. Хлорангидрид 2(N — (1-S-карбокси-3-фенил-пропил) -Sлизил) "цис, эндо-2-азабицикло- (3, 3, 0)октан-2-R-карбоновой кислоты.

500 мг дихлорангидрида N<-(1-Sкарбэтокси-3-фенил-пропил)-S-лизилцис,эндо-2-азабицикло-(3 3 О)-октан3-R — карбоновой кислоты, как в примере 9, омыляют аналогично примеру 10 и обрабатывают. Выход 0,32 г.

Н-ПМР (13> О): 1, 2-2,5 (тп, 17Н), 25

2,5-4,5 (m, 6Н), 4,5-5,0 (тп, 2Н), 7,2 (S, 5Н) .

Пример 12. 2 — (N — (1-S-карбэтокси-3-фенилпропил)-О-этил-S-тирозил) -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- ЗО октан-3-S-карбоновая кислота.

a) N-(1-R,S-карбэтокси-3-фенилпропил)-О-этил-S-тирозинбензиловый эфир.

Аналогично примеру 4 24 r эти35 лового эфира бензил-акриловой кислоты подвергают взаимодействию с

30 г О-этил-S-тирозинбензилового эфира в 100 мл этанола в присутствии

0,5 мл триэтиламина и получают после концентрирования раствора и дигерирования остатка этиловым эфиром— петролейным эфиром (1;1) и высушивания в вакууме 42 r R,S,S-соединения, б) N-(R,S-карбэтокси-З-фенилпропил)-Π— этил-S-тирозин.

40 г указанного соединения в 300 мл уксусной кислоты гидрируют 4 г Pd/С (103) при 100 бар (100 10 Н/м ) и при комнатной температуре. Выход пос50 ле хроматографирования на силикагеля растворителем э тилацетат — циклогексан (1:3) и высушивания остатка после выпаривания получают 25 г по данным хроматографии в тонком слое примерно

55 идентичного указанному в заголовке соединению. Т.пл. 205.-213 С, Вычислено, : С 69,15; Н 7,31;

N 3,50.

Сгз Нле ИО,. (399,5) .

Найдено, 7: С 69 5; Н 7,4; N 3,3.

a) 2-(N-(1-S-карбэтокси-3-фенилпропил)-О-этил-S-тирозил)-цис-эндо2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-S-карбоновая кислота, 5 г бензилового эфира цис,эндо2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-S êарбоновой кислоты, полученного из гидрохлорида бензилового эфира цис,эндо-2азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты примера 1а в результате встряхивания щелочного раствора с диэтиловым эфиром, подвергают реакции с 2,7 r гидроксибензотриазола, 8 г

N-(1-R-S-карбэтокси-3-фенилпропил)О-этил-S-тирозина и 4,4 дициклогексилкарбодиимида в 90 мл диметилформамида. Через 3 ч перемешивания при. комнатной температуре выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают, испаряют, остаток растворяют в 400 мл этилацетата и встряхивают 3 раза с 5Х-ным раствором NaHCO, взятым порциями по

200 мл. Органические фазы испаряют. и хроматографируют через колонку с силикагелем (0,5 кг) смесью этилацетат — петролейный эфир в соотношении

2:1. Первый элюированный изомер представляет собой S S S-соединение, более поздний элюат после испарения дает соединение S,S R-соединение. Та-. ким образом, получают 2,9 r маслообразного бензилового эфира в качестве промежуточного продукта.

1Н масс-спектры согласуются с предлагаемой структурой соединения.

Бензиловый эфир каталитически гидрируют в 50 мл этанола при нормальном давлении на Ртт(С). После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается твердый остаток, который извлекают смесью диэтиловый эфир — петролейный эфир и высушивают.

Выход 2,2 г.

1Н-IIMP (CDCI4): 1,2-3,0 (m, 1,5Н), 127 (t, ЗН), 14 (t, ЗЙ), 304 3 (m, 4Н), 3,8-4,2 (m, 4Н), 6 5-7,1 (2c1, 4Н), 7, 3 (S, 5H) .

Пример 13. 2-(М-(1-$-карбэтокси-3-фенилпропил)-О-метил-Sтирозил)-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3, О)-октан-3-S-карбоновой кислоты.

По примеру 12, применяя бензиловый эфир О-метил-S-тирозина, получают указанное в заголовке соединение

327787

12

-СН,-СН,-СН(СООС, Н,)-NH-СН(СН,)-СО))— пролин 709.

Таким образом, предлагаемые соединения более активны, чем известные соединения.

Х Y Z

СЬН 5

R„R ЕРьо

СНЗ Сдн 8 3

СН Н 2,7

С Н Н Н

Интрадуоденальное введение наркотизированным крысам (мг/кг):

Х Y, Z

К R

СН Спн

СН H

СН Сн

СН С Н, 50

С Н Н Н

С Н Н Н

Сб Н вЂ” О с,н — о

600

350

280 б Э

СН вЂ” О СН

С Н7 250

С H 380

С Нп 55

Н 780

С,Н Н

ОН

CH

CH

СН

P-Cl-С Н Н

P-Cl-С Н—

Ь ф

При оральном введении взрослым крысам при дозировке 1 мг/кг, например, в случае оединения общей формулы с Х вЂ” фенил, Y e Z соответственно Н, R — СН и R — этил проявилось более чем 90Х-ное торможение прессор-реакции, вызванной ангиотензином 1, введенным внутривенно, продлившейся более 6 ч.

Индуцированное повьппение кровяного давления у наркотизированных крыс может тормозиться в зависимости от дозы Angiotensin-1 ингибиторами конвертинг-энзима, После интрадуоденального введения определено ED 0 (мкг/кг id):

N-(HS-СН(СН1)-СО-)-пролин — торговый продукт каптоприл 439; N- ((Cбн ) ВНИИПИ Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное

Произв-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Эффективность соединений общей формулы 1 — подтверждают следующие фармакологические данные.

Внутривенное введение наркотизированным крысам, 507-ное торможение прессор-реакции, вызванной 310 нг ангиотенэина 1 через 30 мин после введения при дозе ED (мг/кг):

Х 7 Z R, К Е н о О сн н 720

Формула изобретения

Способ получения производных цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3карбоновых кислот общей формулы

1

Х- С-СН2-CH-5Н-СН- Co-N

I х cozBz R< ЯООс где R — низший алкил, -(Снп)4 NH — СН2 Нили СЯ О- и ий

20 алк ил

К вЂ” Н, С„ <-алкил или бензил;

Y — Н или ОН;

Z — Н или Y u Z — - вместе образуют

25 кислород;

Х вЂ” фенил, или их кислотно-аддитивных солей,о тл и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы

X— - С-СН -СН вЂ” NH — СН-С ООН

1 II 1

СО®2 Б1 где Х, Y, Z, R u R имеют указанные (35 значения, за исключением К вЂ” Н, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н Н

HN HN Б

wo,с 2 Я

Н где W — группа, этерифицирующая кар45 боксигруппу, в среде органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующим гидрированием полученного соединения. или обработкой кислотой или основа50 вием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.