Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина (ПР), в частности соединений общей формулы K-CH-C(COOCjKj)-CtCH)-NH-C(CH5l-C;COOR,l , где К - ,, изо-С Н-,; R -2 ,3 -метилендиоксиили 2-метоксиметоксигруппа, которые обладают гипотензивным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - получение новых ПР с лучшими свойствами. Синтез ПР ведут из соответствующего бензальдегида и этилацетата в среде бензола с последующей обработкой полученного продукта сложным эфиром 3- аминокротоновой кислоты в среде изопропанола. Испытания показывают, что ПР в сравнении с нитрендипином оказывают лучщее противогипертоническое действие при малой токсичности (LD, 700 и 1500 мг/кг). 2 табл. ё СО со IND (UD О) со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3873551/23-04 (22) 26.03.85 (31) 531033; 536537 (32) 27.03.84; 04.10.84 (33) ES (46) 07.08.87. Бюл. У 29 (71) Лабораториос Делагранш Авда де ла Индустриа С/Н (ES) (72) Мария Хосе Верде Казанова и Хоакин Альваро Галиано Рамос (ES) (53) 547.826.2.07(088.8) (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. — М., 1952, т.l, с.351-356. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается производных

1,4-дигидропиридина (ПР), в частности соединений общей формулы

„„SU„„1329619 А 3

151) 4 С 07 D 211/82 211/9Q 61 К 31/44

К СН С(С00С Н )-С(СН )-kH-CATCH,) =CqcooR,), гце К вЂ” К„С Н ; R„-СН,, изо-С Н7

R -2,3 -метилендиокси- или 2-метоксиметоксигруппа, которые обладают гипотензивным действием и могут быть использованы в медицине. Цель — получение новых ПР с лучшими свойствами.

Синтез ПР ведут из соответствующего бензальдегида и этилацетата в среде бензола с последующей обработкой полученного продукта сложным эфиром 3аминокротоновой кислоты в среде изопропанола. Испытания показывают, что

ПР в сравнении с нитрендипином оказывают лучшее противогипертоническое действие при малой токсичности (Ьо

700 и 1500 мг/кг). 2 табл.

1329619

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы (I)

К2

R10OC СООС2H

2 5 ЗС СН3

Н

R — метил иэопроп

2! 3 -метилендиокси, токсиметокси, обладающих гипотенэивными свойствами.

Указанные соединения могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример I. З-Метил-5-этил-1,4дигидро-2,6-диметил — 4-(2 -метоксиметоксифенил)пиридиндикарбоксилат.

2-Метоксиметокси-бенэальдегид.

Растворяют 36,6 г (0,3моль) салицилового альдегида и 7,3 r натрия в смеси 72 мл безводного толуола и 18 мл абсолютного этанола. Добавляют 100 мл толуола, чтобы легко растворить осадок натриевой соли, затем перемешивают смесь I ч. После охлажден%я смеси в смеси льда с солью медленно добавляют 24,7 г свежеотогнанного монохлорметилового .сложного эфира, интенсивно все перемешивая 24 ч при комнатной температуре,по ходу реакции образуется осадок хлористого натрия.

Последний фильтруют, затем фильтрат промывают несколько раз разбавленной содой, чтобы удалить остатки салицилового альдегида. После промывки водой фильтрат сушат на безводном сульфате магния и выпаривают растворитель в вакууме, получая маслянистый продукт, готорый используют без другой очистки в следующей стадии. Выход 23 г (46X) .

Этил-d. — ацетил-р-(2-метоксиметоксифенил)-акрилат.

В колбу, соединенную с разделителем Дина-Старка, содержащим бензол, вводят 23 г 2-метоксиметоксибенэальдегнда, 18 г этилацетоацетата и 10 мл безводного бензола. Нагревают до полного растворения, затем добавляют

0,55 мп пиперидина и 1,6 мл ледяной уксусной кислоты. Потом нагревают раствор при флегме 2 ч до тех пор, пока перестает выделяться вода. После охлаждения смесь разбавляют диэтиловым простым эфиром и промывают 100 мл

57.-ной соляной кислоты, 100 мл бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют в вакууме, получая маслянистое соединение, которое очищают перегонкой при

2 мм рт.ст.

Фракцию, переходящую при 135-I45 Ñ, используют в следующей стадии. Выход 21 г (557).

3-Метил-5-этил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2 -метоксиметоксифенил)- иридиндикарбоксилат.

Растворяют 21 г этил-Ы-ацетил-/3(2-метоксиметоксифенил) акрилата в

50 мл изопропанола, добавляют 8,6 г метиламинопротоната и перемешивают смесь 48 ч при комнатной температуре.

Растворитель выпаривают в вакууме, получая маслянистое соединение, которое кристаллизуют в дииэопропиловом простом эфире. Затем продукт перекристаллиэовывают иэ этилацетатациклогексана (10/90). Выход 17 г (603), т.пл. !29,6 С.

Пример 2. 3-Метил-5-этил-1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3 -метилендиоксифенил)-пиридиндикарбоксилат.

2,3-Метилендиоксибензальдегид.

Растворяют 69 r (0,5 моль) 2,3-диоксибенэальдегида в 825 мл диметилформамида, затем добавляют 144,9 г фтористого калия. Охлаждают- смесь в.)

35 ледяной бане, затем медленно добавляют 96 r дибромметана, интенсивно все перемешивая. Нагревают смесь при

110-120 С 2 ч. После охлаждения раствор фильтруют на стеклянном фильтре и.осадок промывают 300 мл хлороформа.

Растворители удаляют в вакууме, полу40

45 чая маслянистый продукт, который подвергают перегонке при пониженном дав50 фенил)-акрилат.

Метод 1. В колбу, соединенную с разделителем Дина-Старка, вводят 36 г

2,3-метилендиоксибензальдегида и

31,2 г этилацетоацетата в 17 мл бензола. Нагревают смесь до 60-70 С, зао

55 ленни (5 мм рт.ст.). Получают 54,5 r (73X) вязкого масла (т.кип. 109 С, 5 мм рт.ст.), которое медленно затвердевает.

Этил- 1-ацетил-p, †(2,3-метилендиокси1329619

40 тем добавляют 0,96 мл пиперидина и

3,84 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор нагревают при флегме 2 ч до тех пор, пока перестает выделяться вода. Растворитель удаляют в вакууме, получают маслянистое соединение, которое затвердевает, и перекристаллизовывают из этанола. Выход

55 г (85X), т.кип.97-100 С. 10

Метод 2. Растворяют 5 r 2,3-метилендиоксибензальдегида, 4,5 r этилацетоацетата, 0,13 мл пиперидина и

0,39 мл ледяной уксусной кислоты в

50 мл абсолютного этанола. Смесь íà- 15 гревают при флегме 2 ч, затем выпаривают растворитель почти досуха. Добавляют 50 мл этанола, затем снова нагревают при флегме 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный 20 маслянистый продукт, который затвердевает после отстаивания при 4 С, перекристаллиэовывают иэ этанола. Выход 7,3 г (83X), т.пл. 97-100 С.

З-Метил-5-этил-1,4-дигидро-2,6-ди- 25 метил-4-(2,3 -метилендиоксифенил)пиридиндикарбоксилат.

Растворяют 56 г этил-1-ацетил-/ (2,3-метилендиоксифенил)-акрилата в

50 мп горячего изопропанола, затем 30 добавляют 24 г метиламинокротоната.

Смесь перемешивают 48 ч при 40 С, затем удаляют растворитель в вакууме.

Полученное твердое вещество промывают простым диизопропиловым эфиром, затем перекристаллизовывают два раза из этанола. Выход 55 г (72X), т.пл.

166,5 C.

Найдено, X: С 62,45; H 6,23;

N 3,56.

С„Н„М06

Вычислено,X: С 62,29; Н 6,01;

N 3,82.

Пример 3. 3-Изопропил-5-этилl,4-дигидро-2,6-диметил — 4-(2,3 -ме- 45 тилендиоксифенил )-пиридиндикарбоксилат.

Этил-Ы-ацетил-р-(2,3-метилендиоксифенил)-акрилат получают по методу примера 2. 50

3-Изопропил-5-этил-1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3 -метилендиоксифенил)-пиридиндикарбоксилат.

Растворяют 5 г этил- (-ацетил-д(2,3-метилендиоксифенил)-акрилата в

50 мл горячего изопропанола, затем добавляют 2,66 г изопропиламинокротоната. Смесь нагревают 48 ч, затем выпаривают растворитель в вакууме, получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из н-гексана.

Вы од 4, 5 r (627), v. n . 165 С.

Найдено,X С 65,14; Н 6,39;

N 3,69.

С „, Н 1ЧО

Вычислено,X: С 65,11; Н 6,45;

N 3,61.

Токсичность (ЛД,) полученных соединений 700 мг/кг (мыши) для соединения по примеру 2 и 1500 мг/кг (крысы) для соединения по примеру 3.

Опыты в пробирке". Тормозящие эффекты индуктированных сокращений, вызванные хлористым калием, в аорте крысы.

Обезглавливают крыс Вистера весом

220-250 r, затем извлекают их аорты и помещают в ванну объемом 20 мл при

34 С, содержащую раствор Кребса состава, моль/л: NaC1 137; КС1 2,7;

MgC1>, 6Н О 1,04; СаС1,2Н О 0,8;

Na. HP0, Н О 0,42; NaHC1> 11,9; глюкозы 5; обогащенный О (95X) + СО (5X) .

После периода стабилизаций в течение 45 мин, при натяжении 2 г максимальные сокращения артерии вызывают добавлением хлористого калия в ванну до получения конечной концентрации

80 ммоль/л.

После стабилизации сокращений пред. лагаемые соединения или нитрендипин (используемый как соединение-эталон) добавляют при кумулятивных дозах с интервалами по меньшей мере 10 мин, чтобы обеспечить стабилизацию расслабления. Резервные растворы приблизительно с 1 мг/мл получают растворением предлагаемых соединений в этаноле. Исходя из этих растворов, получают разбавления от 10 М по 10 добавлением физиологического раствора хлористого натрия.

Тормозящие концентрации 50 определяют регрессивным анализом.

Систолическое кровяное давление измеряют на хвосте у крыс, у которых вызвана гипертония (RSH) при помощи накачиваемой нарукавной повязки и токсиметра Le5000 (Letica Instruments

Барселона-Испания). Измерение осуществляют перед приемом исследуемого соединения, а также через 30 мин, 1 ч, 2 ч, 6 ч и 24 ч. Во время измерений животных держат в предварительно нагретых пластмассовых цилиндрах. Крыс, у которых давление крови ниже

160 мм рт.ст., удаляют из опыта. Каж13296)9 цы.

Соединение по при- С1 10

-8 меру

0,31

100С СООС2Я5 н с сн, 0,21

Нитрендипин

0,71

Табл.1 показывает активность in

vitro в пробирке (концентрация Cl« ) gp соединений по изобретению на сокращениях, наведенных в аорте крысы хлористым калием (80 мМ).

Активность соединений на живом организме относительно давления крови 25 крыс RSH показывает табл.2 (доза

8 мг/кг, количество животных пя

С о

Н ть) . где R2 имеет указанные значения подвергают взаимодействию с этилацетатом с последующей обработкой полу30 ченного соединения сложным эфиром 3кровя- аминокротоновой кислоты общей формулы

Таблица 2

Соедине- Максимальное снижение ние по ного давления примеру

CIH3

НгМ вЂ” С= СН-СООТГ мм рт.ст

33 где R„ имеет указанные значения.

Приоритет по приз накам.

27.03.84 при R1 — метил, R — 2 —

У метоксиметил, 2,3 -метилендиокси;

04.10.84 при R „ — изопропил, R —

2,3 -метилендиокси. !

32,4

Нитрендипин

26,3

Составитель И.Бочарова

Редактор И.Горная Техред М.Ходанич Корректор В.Бутяга

Заказ 3499/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 дое соединение испытывают на пяти животных. Предлагаемые соединения, а также нитрендипин (используемый как соединение-эталон) назначают для орального применения в форме суспенэий в 57.-ном гуммиарабике.

Таблица 1

Панные табл. 2 подтвержд;1ют, что соединеnHH I ()GJI;ill, lvlT ярко выраженн и активностью расслаблять гладкие Mbllv

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных 1,4дигидропиридина общей формулы где R„ - метил,иэопропил, R — 2,3 -метилендиокси, 2 -метоксиметокси, отличающийся тем, что производное банзальдегида общей формулы